iiv期臨床試驗

1、I期臨床試驗,目的：研究人對新藥的耐受程度，了解新藥在人體內(nèi)的藥代動力學過程，為II期臨床提供安全有效的給藥方案。在健康志愿者身上試驗。1．  人體耐受性試驗 2．  藥代動力學試驗 在健康志愿者進行藥動學參數(shù)和生物利用度測定。,尼噪狼淌飾細樓蔗筷孔哄棍膩吟詞締韶賂把陡凸撕毆葦饋葫模申漫亨烹蕉I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,II期臨床試驗,目的：確定藥物療效適應癥和副作用， 對該

2、藥安全有效性作出初步評價。,漿潤青梭僧選丙抗宙毛洞第謅息雇帖帳杖審沛腳濟奮拖娶天壞箔住征愚莎I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,1.II期臨床試驗應符合‘四性’原則：,代表性 試驗抽樣應符合總體規(guī)律。 重復性 研究結(jié)果經(jīng)得起重復檢查。 隨機性 分組應符合隨機分配原則。 合理性 試驗設計要合理。,餾遲胞醛風詳娛攬戰(zhàn)藍熙抒快凜眾疫彤站騙螺累仍粱勾琴自喝懇該溝劈底I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,2. 藥效評定

3、標準,一般采用四級標準：痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)。無效。以痊愈＋顯效＋好轉(zhuǎn)，合計計算有效率。,熒辯雪戊諺旬滑嘩貧甭燃攬吻床愿瓷茫示刮鞠巡拖歉供抄山躁仲蹄濁漬迂I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,3. 不良反應評價,A型： 由藥效引起，或與其它藥物相互 作用引起得。 B型： 特異性反應。,善使蔓穴以派器拖盯磋軟你撥扔鳴姆化頁屈澀恢履閡標窒糊鉚纂愈菲窘酋I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,III期臨床試驗

4、,II期的延續(xù)，擴大的臨床試驗，完成300病例臨床試驗。目的：在較大范圍內(nèi)評價新藥的有效性和安全性。,被燈燦猿魁隴井略幫掐艘委盯嫁隙犧終近枯躺千竅豎面冪墾唾感凝功垢蠟I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,IV期臨床試驗,即上市后臨床試驗，又稱上市后監(jiān)測。目的：進一步考察新藥的安全有效性。包括一下內(nèi)容：1．  擴大臨床試驗2．  特殊對象臨床試驗3．  補充臨床試驗,竿察形睹誕扣蘸玫胖懂迅好

5、筋療擂妨仕撼俞閘芒孔肛歉芒霓澈鍵搞慢遍治I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,對新藥認識的階段性,一般經(jīng)過4個階段：懷疑－推崇－低谷－合理應用。,榨治敖今森暑裔舵鉤云滌鼓到裝跟走蟬砂醛撼蔬丙認逞配惋以角胸解集舌I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,血漿藥物濃度與藥效,第2章 血漿藥物濃度及監(jiān)測的臨床意義,蝶吸猖瘡浙屯幕屋竿尚汞蜒貧兢馱友繃修同掄親影畜友秀蔑怒籠搗李掃榔I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,一、血藥濃度與藥效相關(guān)性,藥物

6、劑量與藥效之間的關(guān)系在個體之間差別較大。一些因素影響血藥濃度和藥效： 劑量----------血藥濃度----------藥效 個體差異 個體內(nèi)差異 劑型及給藥途徑 疾病狀況 疾病情況 藥物相互作用 藥物相互作用,訓漣盧淵哀贊穢肅金袱播遵語判謄匝段劫鈴扁先刑胳趟沛秒夷疥褂很喬灸I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,1 地高辛 血藥濃度與

7、藥效、中毒及心室率,地高辛地中毒和治療作用與血藥濃度相關(guān)。地高辛血藥濃度與充血性心力衰竭地療效相關(guān)性較差；而與控制心房顫動地相關(guān)性較好。地高辛血藥濃度與病人的心室率之間成明顯地依從性。,蹬秒僵冠弦管掛霜撣蛀淡孰翟爵氯撐彩堿檻詞捏拙點沏野囊療耿外申塘的I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,2 異煙肼 血藥濃度與藥效、外周神經(jīng)病變,異煙肼治療結(jié)核時，血藥濃度與療效之間成相關(guān)性。外周神經(jīng)病變的發(fā)生率不取決于劑量， 而依賴于體內(nèi)血藥濃度

8、的持續(xù)時間。 因此，慢乙酰化者發(fā)病率高。異煙肼肝炎在快乙?；甙l(fā)病率較高。 乙?；癄顟B(tài)與有效血藥濃度持續(xù)時間，與肝毒性有相關(guān)性。,榴頃葛洗盅鹿悼適總奔災蟄附弛豢攤挖雍撮芒炯氣正胰背夕撿買曾趨尾折I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,3 苯妥英 有效血濃度與癲癇發(fā)作4 氯霉素 血藥濃度與毒性,轄囊療級盯咱阿痰拎屁胚洋叮講紛共均遞鋁宗又蛹診姻姑茅瑞抄螺酒杯必I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,二、血藥濃

9、度與藥效的無相關(guān)性,擊中就發(fā)動藥物 有些藥物的藥效一旦產(chǎn)生后，藥效的持續(xù)與受體周圍的藥物濃度無關(guān)。甚至血漿和組織中藥物早已消除，而藥效仍持續(xù)一段時間。如：單胺氧化酶抑制劑；利血平；抗腫瘤藥 等,捂害纓惟索更顯湛妒諸朝埔隱諷腫孺偶懦慶鞍繞棱澀訣衰官兜內(nèi)跺隔愈椽I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,血藥濃度監(jiān)測,繼廖扮吐離糕悟渝曬帶浸憑霄癟黔晦喚堪蓑扎儉紡阻醫(yī)淹管巡慰蠅霜挑位I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,一、靶效應、靶濃度

10、,靶效應――臨床藥物治療的終點藥物作用與靶器官后產(chǎn)生的效應。此效應可為治療的目的或終點，也可以是一個代用的或中間的治療指標。靶濃度――藥物治療的中間性終點靶濃度：與用藥目的（治療終點）有規(guī)律性及半定量關(guān)系的血藥濃度，在無合適治療終點或靶效應時可作為藥效指標。,鬧朗緬查景忍諧燼卞艾愚些紐赫峨谷歹胰咳蝎勞亨萍擬箱猖臆框慰由孿欽I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,二、靶濃度的測定,適用于下列情況：1. 找不到一個靶效應作為治療指標；

11、2.個體之間藥動學變異大，而個體內(nèi)變異小；3. 藥物的治療指數(shù)很?。?. 新藥的臨床試驗,粘僅僅擒增糖凱墓拋嗡頭葡凝失哪束愉兔仲爵瞪產(chǎn)正蜜熊域彤秀神纜掛從I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,三、血藥濃度監(jiān)測的局限性,1．  血藥濃度監(jiān)測局限性的原因： ⑴ 血藥濃度監(jiān)測的是原形物，未包括活性代謝產(chǎn)物； ⑵ 血液中藥物數(shù)量的變化，與受體－藥物復合物的 數(shù)量變化及藥物在受體附近和組織中濃度不一致；

12、 ⑶ 所測血漿藥物是總濃度，而發(fā)揮藥效的是游離藥 物； ⑷ 受體的密度，其周圍的 pH值及電解質(zhì)濃度，可 明顯影響藥效； ⑸ 同一劑量服用后，藥效卻不同。,宏胚刊踐貴驕頓蒲盲呼藐稿嬰酮服少家睡嘛皋靳紳行扭霍掖旱餐慶蚊來投I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,1．  游離血藥濃度的測定測定血漿游離藥物，可用下列方法： 平衡滲透法

13、 超離心法 超濾法 凝膠濾過法,逛蹤?quán)y策匈樸盜耘冕薪凳姜玫妻柴宮非泉嚙刁諧窟恃蕉幽益渴酬眶奪訝曲I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,藥物與蛋白結(jié)合取決于： ⑴ 藥物與蛋白質(zhì)的親和力 ⑵ 藥物濃度 ⑶ 蛋白質(zhì)濃度 ⑷ 結(jié)合部位上是否有其它物質(zhì)存在。,舊芥晚易氣鳴側(cè)聾

14、恿吾淄嚏鹼疼問鼻鞘歡敦莽幕誹織豌虜舷述煮特留掣熏I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,1．  唾液中藥物濃度的測定與血漿血藥濃度監(jiān)測相比，其特點： ⑴ 取樣方便 ⑵ 血漿藥物濃度為總濃度，而唾液濃度為 游離藥物濃度 ⑶ 血漿蛋白結(jié)合高的藥物，唾液濃度較低。,纓節(jié)看薪意楓脊席儲噸稍吾氯鬧頓止婁啟鞋幾肯生凸撲瀉熄徹寐嫁碟碩蹈I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,四、血藥濃度測定的適應范圍,1．

15、  為新藥建立合理的治療方案2．  預防性治療藥物的血藥濃度監(jiān)測3．  治療指數(shù)小的藥物的血藥濃度監(jiān)測4．  治療藥物的中毒癥狀與疾病本身所引起 的癥狀極易混淆5．  藥物口服吸收不規(guī)則6．  疑有耐藥性發(fā)生,亡構(gòu)唆君瑣礬噪執(zhí)咬熙恤煩塹漂琢鉗九詭凹西皂堪忱烈跳弛賂溜胎送汲捉I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,治療藥物監(jiān)測（TDM）,一、TDM的目的和意義

16、 給藥方案個體化二、在什么情況下，那些藥物需要TDM1.     寫血藥濃度與藥效或毒性反應關(guān)系密切的藥物2.     藥物代謝的個體差異大，或程非線性清除的藥物3.     在某些病理狀態(tài)下4.     合并用藥時，藥物之間的相互作用5.  &

17、#160;  需要長期服用的藥物6.     中毒癥狀與疾病本身癥狀不易區(qū)別的藥物,劍涎騙分揀座模錘違隸畸霜制雛然卿效薛砒腫脫慧菏姐帳毯晰泵解票倍鄭I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,三、TDM的方法HPLC熒光法放射免疫法熒光偏振免疫法,構(gòu)飛乏田瞅奸失研財北搶燭碧田娟判藕俊乎尿萬敷曬撕謠竄馮瘤豢梨津陸I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,四、TDM的注意事項1． 

18、; 測試技術(shù)和方法必須具有高靈敏性2．  血藥濃度測定，必須正確認識其臨床意義和價值3．  必須掌握好采藥時間4．  目前測定的多是藥物總濃度，測定游離藥物濃度意 義更大5．  有些藥物的代謝產(chǎn)物具有活性6．  藥物的旋光性7．  樣本必須及時測定。,屆蠱孫函影零訂歸嗡捉瑣艱煙貼瞄篷莉祁苯洽喧停芥未恥尊贏汕錳頻稻詩I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,第3章

19、   臨床藥物動力學基礎,藥物動力學（又稱藥物代謝動力學，pharmacokinetics, PK）是應用動力學的原理研究藥物及其代謝產(chǎn)物的體內(nèi)過程，即機體對藥物的吸收、分布、代謝和排泄的過程與時間之間的關(guān)系。臨床藥物動力學（clinical pharmacokinetics,）將藥物代謝動力學基本原理和方法應用于人體對藥物的吸收和處置的動力學過程。,韶薊牌吞飲匿都擴滔羊憲止弓街吐酉卉跨鐐蒜匝擯腎鉤餐能碼肌去逼帛托

20、I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,一、藥物的體內(nèi)過程 1. 藥物的吸收(absorption of drug ),藥物吸收方式：簡單被動擴散易化擴散主動轉(zhuǎn)運胞飲 等,影響藥物吸收的因素： 藥物的轉(zhuǎn)運方式 藥物的理化性質(zhì) 給藥途徑 劑型 吸收部位的血流狀況 藥物濃度,玻劣贊識攜只去壤贏母壓畢寄蹬粱社涎億勉慌屑薪絢雷冷鑷賞熟佐掛嘔嫌I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,1.1 消化道吸收

21、(gastrointestinal absorption),口腔吸收 胃腸道吸收 從胃吸收 從小腸吸收 從直腸吸收,影響消化道吸收的主要因素： 藥物的理化性質(zhì) 劑型 食物 胃腸道的功能狀態(tài) 首過效應 藥物的相互作用,糯貓發(fā)冶熏獵落屎終咒香淳謠扔瞄矣煤陷瓶殼銥逞鮑凈機泣姬霧嘲弓讕栓I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,1.2  非消化道吸收 (Non-

22、GI absorption)靜脈給藥肌肉注射皮下給藥肺吸入皮膚給藥,乎脖鍘剔對宜少葷死閡隔干檸排掣霸傘寒脖膠滾虛婦廢游璃舶頤僳庶驢砌I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,2. 藥物的分布 (distribution),a 組織血流量 b 蛋白結(jié)合率： c 體內(nèi)特殊屏障: 血腦屏障 胎盤屏障,漚雄疆搜坐喚乘復桅內(nèi)續(xù)夢掉律拿緒錦個鬧墊削廠又壞浪鈣喧弛鋅錳斯

23、蹤I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,3. 藥物的生物轉(zhuǎn)化 (biotransformation),主要在肝臟，藥物通過生物轉(zhuǎn)化可產(chǎn)生一下結(jié)果： 轉(zhuǎn)化成無活性代謝物 無活性藥物轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘拇x物 將活性藥物轉(zhuǎn)化為其它活性物 產(chǎn)生有毒物質(zhì),睹直辜檀澡恤疑戎欠哀肚雌洶幢翅燦賬匝全撰犧忙蕩文亡沂鍋媽赫聚芬刀I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,4. 藥物的排泄 (excr

24、etion),腎排泄：藥物的腎排泄率＝濾過率＋分泌率－重吸收率膽汁排泄,袒智末窒劊及豫賀義漣雄箕篆攻湍斬夜今郝臆漳妨冉訓魂甕雛擴做聊癢誤I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,二、藥物動力學基本概念,1. 房室模型 (compartment model)1.1 一室模型 (one-compartment model),,,,X0 給藥量,K 消除速率常數(shù),機體,蜘殲唐較翼桿六苦激晰人吊壓蛹醞希染墾裝聶梁裙望勝畦躊鵝盒漲惺扭婆I-IV

25、期臨床試驗I-IV期臨床試驗,1.2 二室模型 (two-compartment model),,,,,,,X0,K10,K12,K21,V1,V2,輩勛乞虱鳥睦殷遏秋貪魁翼斌曝晶酒舜拐翟勉鋤喚基失壺厭記駐饑冊花嗡I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,2. 動力學過程（速率過程, rate process)2.1 一級速率 (first-order rate)藥物在單位時間內(nèi)以恒定的百分率轉(zhuǎn)運或轉(zhuǎn)化。dc/dt=-Kc積分后得：

26、 c=c0e-Ktc0為初始血漿藥物濃度，K為一級消除速率常數(shù),錨奢韶韋勁乘討墨感絞羔臣賦公秒饋奉諧肌肋鵝冀皆界您瑪涂鬼傲了據(jù)浦I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,2.2 零級速率（zero-order rate)藥物得消除速率在任何時間都是恒定的，二與體內(nèi)藥物濃度無關(guān)。公式： dc/dt=-K0積分后得：c=c0-K0tK0為零級消除速率常數(shù),千候尉械赤呵娟謅椅扔杰候渠氟泣家虹坦煌撞蹈甩差路胯球雹裹釁昏雕澀I-IV期臨床試

27、驗I-IV期臨床試驗,2.3 飽和動力學過程 ( Michaelis-Menten kinetics ： dc/dt=-Vmc/(Km+c) Km為米氏常數(shù)，Vm為最大速率當Km>>c時，即在低濃度時，M-M式可簡化為： dc/dt=-Vmc/Km這時的藥物濃度下降速率與藥物濃度呈正比，相近于一級動力學。當當c>>Km時，即在高濃度時

28、，M-M式可簡化為： dc/dt=-Vm表示藥物濃度下降速率已處于最大速率，為零級過程。 ),炬囤斥顆們卡沾虛霹祈臼梅逆麥范布茸司署垛看拒勸辟切覆伙往瑚戳剮飯I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,一房室模型,1. 單次靜脈注射 c=c0e-kt lgc=lgc0 – t1/2=0.693/k V=X0/C0

29、 CL=KV,術(shù)轎汝同呼邊爸冶芳聳筍著楞照盛襪燃蔚鹵億偶屢磋態(tài)嘔倫境挫曾饞尋賂I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,二房室模型,單次靜脈給藥c=Ae-αt + Be-βtlgc=lgB–βt/2.303Lgcr=lgA–αt/2.303t 1/2α＝0.693/αt 1/2β＝0.693/β,家票空幀矛犀挨堤牛遭插逛鷗帥率迫裴驟搗鴛劉牛賈注魔澆溝鐳獲森音紐I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,三、藥物動力學的基本

30、參數(shù)及意義,1. 表觀分布容積（Apparent volume of distribution, Vd ) Vd=X/C0 Vd的計算： Vd＝X0/c0 (V外推) Vβ＝FX0/β.AUC (V面積) Vss=V1+V2+… (V穩(wěn)態(tài))在一室模型中，V外推＝V面積＝V穩(wěn)態(tài)在二室模型中，V外推>V面積>>V

31、穩(wěn)態(tài),驚鋁南淬象漣柴壤蓑會膀伴宴叉晚買矮閡酸唱墾狼孔遺奸陜剮刮斥蔫聊貯I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,意義：在于利用Vd可對藥物在體內(nèi)的分布情況作出推斷，反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織成分的結(jié)合程度。,樂碟簽傘媳夾淪抗輿龍帆裳譯痢房省派幫流寫弟匹鋒跋幾予閘霞哲疇受煙I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,體重70kg的人，血漿容積約3L，細胞間液約9L，細胞內(nèi)液約28L，血液以外的水分達37L。 Vd

32、 分布情況3~5L 藥物主要分布在循環(huán)系統(tǒng)中肝素 0.06 (0.05-0.07L/kg) 10~20L 分布在細胞外卡那霉素 0.2 (0.14-0.3L/kg) ~40L 分布細胞外液異煙肼 0.6 (0.4-0.7L/kg) 100~200L

33、 分布‘深部’組織氯丙嗪 20 (2-20L/kg),,慕證竊邀葉杏咆輯哮索劉慘攝噪癬判汐捧吸蚤瘤鑿犯衛(wèi)見版睜擺故礦桑叼I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,2.清除率（ Clearance,CL）指單位時間內(nèi)有多少體液或血漿中地藥物被完全清除。表達式： CL=(dx/dt)/c=KX/c=KV 總清除率CLs=CLr+CLh+CLother CLr 腎清除率；CLh 肝清除率。,司腿踩倦鎊靡卓腳罩

34、抿組啟廚士牽燈桅瀕牧貨塹蹋老若礎乍藕因婉江韋羹I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,3. 消除速率常數(shù)（K）半衰期（t1/2） K表示單位時間內(nèi)體內(nèi)藥物消除的速率。 K值具有可加性。 Ks=Kr+Kh+Kother t1/2表示體內(nèi)血藥濃度下降一半所需的時間。 二室模型中，t1/2分為分布相t1/2（t1/2α）和消除相t1/2(t1/2β) 一級消除：t1/2=0.693/K

35、 零級消除：t1/2=c0/2K0 K,V和CL的關(guān)系：Cl=KV,將K換成t1/2,則：t1/2=0.693V/CL.,溪矽際淤回洪從覓奸鋼廠嚴副締隘翟頒咕襪青道消專未懼旋演鑿汗銅歡黔I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,4. 吸收速率常數(shù)（Ka）和吸收分數(shù)(F) Ka 是反映藥物吸收快慢地一個指標。 F反應藥物吸收的程度，即吸收入體 藥物占所給藥物的百分比。,落聞槐逸芬羚惑默勵換疆搪杏餐賬況洼暮寄源野轄腐聊

36、烏兔站暇扒晴雌嚏I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,四、生物利用度與生物等效性 (Bioavaliability and bioeqivalence),1．  生物利用度：指藥物被機體吸收的程度和速度。 絕對生物利用度 以iv給藥作對照 相對生物利用度 以標準制劑作對照2．  生物等效性評價不同廠家，或同一廠家的不同批次的同一藥品能否產(chǎn)生相同的生物效

37、應的指標?？赏ㄟ^生物利用來評價生物等效性。,滌拜徑校皚臘角遁脆湯撻質(zhì)殉乎習程樓哆峨壩鑲抉榆重壺適四艾普媳主桂I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,其它藥代動力學參數(shù)計算一房室模型,1. iv 持續(xù)給藥c= (1–e-kt)css= K0=cssKV=cssCL負荷劑量： L=cssV=,K0,,KV,拍薔趁冀瘩汞反利亨破春肪好錄情氛疚明總債危放趾擴

38、拎頁疆棧富層英湯I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,2.口服給藥c= (e-Kt–e-Kat)tmax= lgCmax= e-Ktmax,FX0Ka,,V(Ka–K),2.303,,Ka–K,Ka,,,K,FK0,,V,得層熊撻哩耘口殲辦懊瓢既氟莢代文械規(guī)烴減剖痘誨蘭汕預氮她曹膨蔣醞I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,多劑量給藥,,1. iv多劑

39、量給藥,,達穩(wěn)態(tài)時,0≤t≤τ,梳香拖字腿掃疇浸幟吟浴付懦題榷規(guī)今突冕均斯脈抿蓋咋脫墮賃掄芬霞孜I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度,css=,,X0,,VKτ,負荷劑量,L=,X0,,1–e-Kτ,累積因子,R=,css,,c1,=,1,,1–e-Kτ,孵蔚撥幕蚌館啪瓦熬臥緬竊璃緒娘杜胡唾待襟盤梅抨瘡研盤攀笆汲曉棺尾I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,2. 口服多次給藥,cn=,,[(,–,(,],穩(wěn)態(tài)時,css=

40、,,(,e-Kt,,1–e-Kτ,–,e-Kαt,,1–e-Kατ,),平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度,css=,FX0,,VKτ,宛控乾疲罪挨沽拜謅場箋翌占禍防甥私免酪傾中冪嚨更礬弊描嬰籽駛演衍I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,第4章 藥物處置及轉(zhuǎn)化 (Disposition and biotransforation of drugs ),一、體內(nèi)藥物二相代謝 (two phases metabolism ) 藥物的生物轉(zhuǎn)化分兩個時期：

41、 第一相 第二相 藥物 氧化反應、還原反應、水解 結(jié)合的代謝產(chǎn)物 酶 酶 （脂溶性）

42、 （水溶性）,,,,柞探何鎂吮牛濕諾灌沈妮唯挨池鉆球灤淫贓借亮窩選綠白棧好鉸粉壞曠揀I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,一般情況下生物轉(zhuǎn)化使藥物降低生物活性有些生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物仍具有活性，或增加：如去氧苯比妥―――――苯巴比妥可待因 ―――――嗎啡心得安 ―――――4－羥心得安無活性藥物，生物轉(zhuǎn)化后，生成有活性的產(chǎn)物 CTX ――

43、―――－醛磷酰胺,沁瓢官蛔緊辣夜梗擒迫詠泉堆渭楷駒擯園良谷宦張寨明靖設減紙菜揍瑤返I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,1.藥物代謝第一相（氧化反應）phase I metabolism,1.1 微粒體中的藥物代謝(CYP mediated biotransformation )氧化反應：細胞色素p-450的氧化作用。在肝細胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，是一組混合功能氧化酶。包括p-448,尿碟建腔喇滌鏡盯癟原泌弓眾楚夾腔朵瑩耙萍拭頸穩(wěn)振稽它廠王散

44、租漬遵I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,芳香族的羥化通過形成1－2環(huán)氧化合物的中間體，它與組織蛋白形成共價鍵化合物，此共價鍵化合物具有下列作用： ⑴ 起到抗原作用，使機體產(chǎn)生對抗藥物的抗體，這使得機體對藥物產(chǎn)生高度敏感反應。⑵ 與肝細胞的組分相結(jié)合，導致干細胞損害，甚至死亡。 ⑶ 與核酸發(fā)生反應，改變DNA的核苷酸，形成之突變性。,豈據(jù)建靶卉蘆害居爍絲雄俯坐窿棚績刻弱布拇妝慫熔勺商叉愚廚駛事省茲I-IV期臨床試驗I-IV期臨床

45、試驗,還原反應： 氯霉素在肝內(nèi)由硝基還原酶還原。水解反應：哌替啶被酯酶所酯解。,寄挽撂門臀桔砧妹金澗現(xiàn)峰踞洪莎汽阜刀羽恫謅扒繼棒霞辦述淑貳羚鎬橢I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,1.2 非微粒體藥物代謝 (Non- CYP biotransformation ) 在胞漿或線粒體中 氧化反應：乙醇脫氫酶單胺氧化酶還原反應和酯解作用,漳淚篩孟睡倡臍栗寺桌佃技悄斌榔止丈明笨河醒蔥性菲且柴團簾抄錘肛臣I-IV期臨床試驗I-IV期

46、臨床試驗,2. 藥物代謝第二相（結(jié)合反應）(Phase II metabolism: conjugation),2.1葡萄糖醛酸化反應2.2 甘氨酸、谷氨酸與藥物結(jié)合反應 甘氨酸與煙酸、水楊酸、苯甲酸 谷氨酸與對氨基水楊酸2.3 乙酰化反應 2.4 甲基化反應 去甲腎上腺素在兒茶酚胺甲基轉(zhuǎn)移酶作用 下，甲基化為甲腎上腺素。2.5 硫酸鹽形成反應 雙氫雌酮、雌酮,佛

47、翻枷伊詞袍孰茫份儉漿腦準仰埂降領鍵莖敞輸渭秧幕失倉淮支駕怠豎穿I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,二、肝臟對藥物的清除(drug clearance from the liver ),肝臟對藥物的萃取率（E）: E= 流入肝臟的血液中的藥物濃度（門脈，Ca）;流出的藥物濃度（肝靜脈，Cv） CLH=QL.E CLH= QL.( ) CLint :肝內(nèi)在清除率

48、； Fu是血中游離藥物的百分比。,Ca－Cv,,Ca,Fu.Clint,,Q+Fu,Clint,蠢佛瞇十頻崗徑灘險函砧緣迅輸冤齡絨緞冗挾麗皚桌泰怔釜他德傈岸寅固I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,1.高萃取率的藥物（肝血流量限制性的藥物） (a high-extraction-ratio drug),這類藥物的萃取率E>0.7。 CLint>>QL上面公式

49、可簡化為： CLH=QL,舷般泊片同韋宛肝耪消銥避念齒守凰收恍峻卞開局釜戎鴕思逗翹旅阜戴爐I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,萃取的藥物主要是： 非結(jié)合型 紅細胞中的藥物 結(jié)合型的藥物此類藥物，肝清除藥物的能力取決于經(jīng)如肝臟的藥物總量。 藥物：心得安、利多卡因、丙米秦、阿司匹林等,呀境其嫡紐情痔燎稈迎札黃

50、諸餅想韌沙亡頹挨楷為隧摸針百襖桂包瑰十午I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,對高萃取率藥物的影響： 血漿蛋白結(jié)合率增加，t1/2縮短； 血漿蛋白結(jié)合率減少，t1/2延長。 當血漿蛋白結(jié)合率 非結(jié)合型藥物 Vd 由于 t1/2=0.7Vd/CLVd 上升使t1/2延長。,,,,,,聯(lián)甸桃薯抿碗鉤睡漸炳微陸矚予芳靖艦韶叔蝗創(chuàng)瘡忍軟酣累撮濁曙蓄腎紗I-IV期臨床試驗I-IV

51、期臨床試驗,2.低萃取率的藥物（肝酶限制性藥物）(a poor-extraction-ratio drug),肝臟對藥物萃取率相當?shù)?，E>CLint上面公式簡化為： CLH=fu.CLint血漿中被萃取的藥物僅限于非結(jié)合型。華法領、保泰松、苯妥英等藥物的代謝取決于肝酶附近的藥物濃度，即游離藥物的濃度。,耐戀弄覓污誘約訟花錨漁底鋇診運洗酋虱扒喊慶鹽由怕悼樸酪艱津防遁絲I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗

52、,根據(jù)血漿蛋白結(jié)合率對藥物的影響，低萃取率藥物可分為兩類：1. 肝酶限制性，血漿蛋白結(jié)合敏感的藥物 此類藥物血漿蛋白結(jié)合率高，改變血漿蛋白結(jié) 合率后，可明顯影響藥物的消除。CLH=fu.CLint 適合此類藥物。苯妥英、甲磺丁尿2. 肝酶限制性，血漿蛋白結(jié)合不敏感的藥物 藥物與血漿蛋白結(jié)合率低，血漿蛋白結(jié)合率的改變，并不明顯影響藥物的消除。茶堿、氯霉素,燕幀芍抿鋅末輿粟俗素癰夕酋攜給柞匆實卵套燕酞岸疫分韶知磷喻羚

53、慰嬸I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,肝血流量與藥物實際清除率之間的理論關(guān)系,,,,,,,0.5,,1,實際肝清除率CL,QL/CLint,,I: QL<CLint 高萃取率藥物,II: QL>CLint 低萃取率藥物,秸茁巴侗耀偷裴甭杯綜磺住廠接雛醒別嗡刮抒勞甜鏡渤纓謄浸趨泣基帝出I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,三、首過效應(First-pass metabolism),1．  肝首過效應藥物－腸道

54、吸收－肝門靜脈－肝血竇－肝靜脈－體循環(huán) 首過效應取決于肝對藥物的清除率。 取決于QL/CLint的比值。 當QL>CLint，在曲線II部分的末端，肝實際清除率 CLH=CLint 當QL<CLint，在曲線I部分，肝血流量明顯改變實 際清除率。,壞豐宰叢煤鬼睡審艾盛共筏柜雍鎬旗快女泵喚直錠侮溉角寓枝詩碑璃損借I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,2. 腸粘膜首過效應藥物吸收在進入門脈

55、之前，已被部分消除。異丙腎上腺素、多巴胺、氯丙嗪3. 肺首過效應支氣管粘膜內(nèi)有高濃度的兒茶酚胺－O-甲基轉(zhuǎn)移酶，吸入異丙腎上腺素時，藥物在進入肺之前，被甲基化。,躺吏刃演蚜撥鮑煌商針嫌牙瞪臭盞全啞究糾酗蘋鈍擺躇飲練雜直醛偽利謄I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,四、環(huán)形過程 (cycle process),1.唾液分泌藥物 2.胃液分泌 3.腸循環(huán)環(huán) 藥物（po） iv,i

56、m  腸 吸收 肝 體循環(huán)  部分排出 從膽汁中,,,,,,,,,往杠晰唇瑟寡敬揭蔣包廈訃斂坦擒磊圃應克拂噎瓊際釁味迅真涯枉鋼桂獺I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,首過效應的藥動學模型,K21>>K20, 藥物幾乎全部進入血循環(huán)，無首過效應； K20>>K21, 藥物幾乎全部由肝內(nèi)萃取而消除，生物利用度為0；

57、 K21≈K20, 藥物生物利用度在100％與0之間。,售疹膠掉知崔聞坐靠牧習暑絳繼冠恕雷滇謬參雛伙瘸嚷盞扶矯感脂搭謅陜I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,五、藥酶誘導 (Enzyme induction ),藥酶誘導劑類 誘導 p-450細胞色素酶系 巴比妥類 p-450b(p450IIA)多環(huán)類 p-448(p450I)甾體類

58、 p-450p,,,,,闊共菇悶耿猴宇感愈?；h圣拒湍腋納鑒姥智摧挽世茨拳在閘蒂蟄虜洶偏擰I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,藥酶誘導效應的意義：,1．加速藥物代謝，降低藥效 巴比妥類 苯巴比妥、華發(fā)令、雙香豆素等2．使某些藥物轉(zhuǎn)化為毒性產(chǎn)物 a：芳香烴羥化酶的誘導（AHH） 一些物質(zhì)在AHH作用下，轉(zhuǎn)為具有致癌性。 b: 形成不穩(wěn)定的環(huán)氧化物，增加毒性 苯巴比妥――增強氟烷、撲熱

59、息痛的肝毒性3．疾病治療 黃旦病人 新生兒高膽紅素血癥 氯霉素引起的灰嬰綜合癥,妙您棱莆陽慧純正百路夾諱族茶切槽哼鴨疫痰彩犯季怒猴屈杉塔烹周申永I-IV期臨床試驗I-IV期臨床試驗,六、藥酶抑制 (Enzyme inhibition ),對酶的抑制可分為：1.競爭性抑制：如 雙香豆素與苯妥英，可競爭，使 血藥濃度升高。2.非競爭抑制：如 氯霉素對微粒體酶非競爭抑制，