脊髓IL-23及其受體IL-23R參與大鼠神經(jīng)病理性痛的分子機(jī)制.pdf

1、脊髓膠質(zhì)細(xì)胞的激活是病理性疼痛產(chǎn)生和維持的重要因素。IL-23是細(xì)胞因子IL-12家族中的一員，由膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)和釋放并且參與膠質(zhì)細(xì)胞的激活。研究表明IL-23是多發(fā)性硬化癥(MS，Multiple Sclerosis)發(fā)病的一個(gè)關(guān)鍵分子。值得我們關(guān)注的是，大約80％的MS患者都有疼痛的癥狀。因此，我們推測(cè)脊髓IL-23可能通過激活膠質(zhì)細(xì)胞參與病理性疼痛。為了驗(yàn)證這一假設(shè)，我們?cè)趶?qiáng)直刺激坐骨神經(jīng)(TSS)誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性痛大鼠模型研究了I

2、L-23及其受體IL-23R的作用及可能機(jī)制。
　　結(jié)果顯示:(1)在大鼠脊髓背角，IL-23和IL-23R都表達(dá)于星形膠質(zhì)細(xì)胞，并且在TSS后二者的蛋白表達(dá)水平都顯著上調(diào);(2)預(yù)先阻斷IL-23/IL-23R信號(hào)可以明顯緩解TSS引起的觸誘發(fā)痛;(3)正常大鼠鞘內(nèi)給予外源的IL-23可以引起觸誘發(fā)痛。這些結(jié)果提示外周神經(jīng)損傷引起的脊髓背角星形膠質(zhì)細(xì)胞激活和IL-23的大量合成及釋放參與介導(dǎo)神經(jīng)病理性痛。
　　有研究表明，

3、介導(dǎo)脊髓膠質(zhì)細(xì)胞激活的重要分子CX3CL1及其受體CX3CR1可以調(diào)控IL-23的表達(dá)。因此，我們選擇CX3CL1/CX3CR1信號(hào)，研究其是否能夠在TSS誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性痛條件下調(diào)控IL-23/IL-23R。
　　結(jié)果顯示:(1)正常大鼠鞘內(nèi)給予外源的CX3CL1可以上調(diào)脊髓背角的IL-23和IL-23R的蛋白表達(dá)，預(yù)先阻斷CX3CL1/CX3CR1信號(hào)可以抑制TSS引起的IL-23和IL-23R在脊髓背角的上調(diào);(2) TSS

4、后脊髓背角CX3CL1和CX3CR1的蛋白表達(dá)水平也顯著上調(diào);(3)預(yù)先阻斷CX3CL1/CX3CR1信號(hào)可以明顯緩解TSS引起的觸誘發(fā)痛，正常大鼠鞘內(nèi)給予外源的CX3CL1也可以引起觸誘發(fā)痛;(4)不同的是，CX3CL1主要表達(dá)于神經(jīng)元和部分星形膠質(zhì)細(xì)胞，CX3CR1幾乎毫無(wú)例外地表達(dá)于小膠質(zhì)細(xì)胞。
　　盡管激活（或阻斷）CX3CL1/CX3CR1信號(hào)能激活（或抑制）IL-23和IL-23R的表達(dá)，但CX3 CL1/CX3 CR

5、1信號(hào)起始于小膠質(zhì)細(xì)胞，而IL-23和IL-23R都表達(dá)在星形膠質(zhì)細(xì)胞，提示CX3CL1/CX3CR1對(duì)IL-23/IL-23R的調(diào)控可能是間接地。我們前期的研究工作顯示，IL-18主要表達(dá)在小膠質(zhì)細(xì)胞，其受體IL-18R表達(dá)于星形膠質(zhì)細(xì)胞，IL-18/IL-18R信號(hào)可能介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用。為此，我們進(jìn)一步研究了IL-18/IL-18R信號(hào)對(duì)IL-23/IL-23R信號(hào)的調(diào)控。
　　結(jié)果顯示:(1)與先前

6、的研究結(jié)果相一致，脊髓背角IL-18表達(dá)于小膠質(zhì)細(xì)胞，IL-18R表達(dá)于星形膠質(zhì)細(xì)胞，并且在TSS后二者的蛋白表達(dá)水平都顯著上調(diào);(2)預(yù)先阻斷IL-18/IL-18R信號(hào)抑制了TSS引起的IL-23和IL-23R在脊髓背角的上調(diào)，正常大鼠鞘內(nèi)給予外源的IL-18可以上調(diào)脊髓背角的IL-23和IL-23R的蛋白表達(dá)水平;(3)預(yù)先阻斷IL-18/IL-18R信號(hào)也可以明顯緩解TSS引起的觸誘發(fā)痛，正常大鼠鞘內(nèi)給予外源的IL-18同樣可以