雙重作用AChE抑制劑的設(shè)計(jì)、合成和生物活性及納洛酮合成工藝改進(jìn)研究.pdf

1、尋找具雙重作用的AChE抑制劑是目前老年癡呆治療藥物的研究熱點(diǎn)。
　　 剖析現(xiàn)有的氨基甲酸酯類藥物的結(jié)構(gòu),建立氨基甲酸酯類AChE抑制劑的藥效基團(tuán)模型。以四氫咔唑酮為母體結(jié)構(gòu),設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化、構(gòu)象固定的新型AChE抑制劑。再運(yùn)用拼合原理,進(jìn)一步引入MAO抑制劑的有效藥效基團(tuán)炔丙亞胺,使目標(biāo)化合物具有AChE抑制活性的同時(shí),發(fā)揮MAO抑制活性。初步藥理結(jié)果表明已找到一個(gè)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化、構(gòu)象固定的氨基甲酸酯類先導(dǎo)化合物(9-甲基-4-炔丙亞

2、胺基-1,2,3,9-四氫-4H-咔唑-6-二甲氨基甲酸酯(6)),它具有比同類對(duì)照藥品利斯的明更優(yōu)的AChE抑制活性,但因其MAO-B抑制活性很弱,僅可作為新型雙重作用AChE抑制劑的結(jié)構(gòu)先導(dǎo)物進(jìn)行后續(xù)的結(jié)構(gòu)改造研究。
　　 目標(biāo)化合物的合成路線設(shè)計(jì)是以對(duì)甲氧基苯肼和1,3-環(huán)己二酮為原料,經(jīng)縮合、Fischer吲哚環(huán)合及甲基化得到關(guān)鍵中間體6-甲氧基-9-甲基-1,2,3,9-四氫-4H-咔唑-4-酮(3)。探討了6-甲氧基

3、-1,2,3,9-四氫-4H-咔唑-4-酮(2)的還原胺化條件,從反應(yīng)機(jī)理上總結(jié)失敗因?yàn)?最后采取先將吲哚氮甲基化的方法,阻止共軛互變烯醇化,達(dá)到順利引入炔丙基的目的,使設(shè)計(jì)的合成路線具可行性。目標(biāo)化合物的合成涉及15個(gè)未知化合物,它們的結(jié)構(gòu)經(jīng)光譜確證。
　　 化學(xué)上討論了三個(gè)共軛肟(7、8、9)的制備和還原。咔唑母核發(fā)生共軛互變不利于肟的制備和還原。采用多種方法進(jìn)行肟的還原嘗試,最后通過(guò)對(duì)6-甲氧基-9-甲基-1,2,3,9-

4、四氫-4H-咔唑-4-肟(9)的還原研究,找到合適的兩步還原肟的方法。共軛肟在酸性及堿性條件下易發(fā)生水解,通過(guò)反應(yīng)現(xiàn)象的分析及中間體的確定初步推測(cè)了酸水解和堿水解的機(jī)理。
　　 改進(jìn)了納洛酮的合成工藝,尤其探討了去氧甲基的方法。我們采用廉價(jià)低毒的甲磺酸/DL-甲硫氨酸或氫溴酸代替昂貴的三溴化硼進(jìn)行去氧甲基和水解反應(yīng)研究。新工藝采用20％氫溴酸,不但試劑價(jià)格極低,還成功地運(yùn)用“一鍋炒”的方法將去氧甲基化和水解合并為一步反應(yīng),使“一