脂肪乳劑用于羅哌卡因心血管系統(tǒng)毒性的防治研究.pdf

1、研究背景：
　　 椎管內(nèi)與周圍神經(jīng)阻滯麻醉的數(shù)量逐年增多,而局麻藥全身毒性(LocalAnesthetic Systemic Toxicit),LAST)為其嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。LAST發(fā)生率雖較低但常救治困難。脂肪乳劑(Lipid Emulsion,LE)用于lAST的救治具有里程碑意義,亦為脂溶性藥物或毒物解毒治療的開創(chuàng)之舉。
　　 Mayer于1928年首次報道LAST。歷經(jīng)半個世紀(jì)后,Albright首先提出LAS

2、T與其脂溶性相關(guān),從而引起國際麻醉學(xué)界的關(guān)注。此后,由于布比卡因的心血管系統(tǒng)毒性可致難逆性心跳停止,對其毒性機(jī)制的研究迅速成為麻醉學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)內(nèi)容之一。1998年Weinberg等首次將LE用于布比卡因心血管系統(tǒng)毒性的救治研究。其系列研究發(fā)現(xiàn)大鼠使用LE后布比卡因毒性曲線右移,同時LE可救治布比卡因所致犬、大鼠等動物的心跳停止。Rosenblatt等于2006年首次報道1例應(yīng)用LE成功救治布比卡因嚴(yán)重心血管系統(tǒng)毒性的患者,此前對該類難逆

3、性心跳停止并無有效的救治方法,因而僅此個案即受到麻醉學(xué)界的高度重視,在國際麻醉學(xué)史上罕見。此后LE用于LAST救治的實(shí)驗(yàn)研究和個案報道陸續(xù)出現(xiàn),表明LE不僅能救治多種脂溶性較強(qiáng)的局麻藥(Local Anesthetic,LA)所致的心血管系統(tǒng)毒性,尚可治療其所引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性,且治療效果與LE劑型(長鏈或中/長鏈)似乎不相關(guān)。
　　 LE用于LAST救治的機(jī)理尚不清楚。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為LE在血漿中形成“脂質(zhì)相”包裹LA,從而降

4、低其游離血漿濃度,并促使心肌組織中的LA向血漿轉(zhuǎn)移,降低其心臟毒性。同時,LE含有機(jī)體所必需的脂肪酸,是心臟能量代謝不可缺少的能源物質(zhì)之一,其本身具有一定的心血管系統(tǒng)活性,可能促進(jìn)心肌功能的恢復(fù)。因受倫理學(xué)限制及發(fā)生率較低,目前尚無LE用于LAST救治的臨床研究。未來也很難有基于大樣本的臨床隨機(jī)對照研究出現(xiàn)。雖有個別基礎(chǔ)研究對LE用于LAST救治提出質(zhì)疑,但并未影響麻醉科醫(yī)師對該方法的認(rèn)同。美國局部麻醉協(xié)會與英國麻醉醫(yī)師協(xié)會均已在相關(guān)指

5、南中推薦LE用于LAST的救治。
　　 羅哌卡因以其心血管系統(tǒng)毒性低、感覺運(yùn)動分離、作用時間長等優(yōu)點(diǎn)而備受臨床青睞,為目前常用的長效酰胺類LA之一,其潛在毒性仍需重視。目前老齡患者越來越多地選擇椎管內(nèi)及周圍神經(jīng)阻滯麻醉,其也常因合并多種疾患而使發(fā)生LAST的可能性大幅度增加。因此,應(yīng)重視老齡人群LAST的預(yù)防和救治研究。既往均使用成年動物研究LE用于LAST的治療效果,且多集中于觀測長鏈LE(LLE),中/長鏈LE(MLE)是否

6、同樣有效則鮮有報道；且目前尚無MLE用于LAST預(yù)防的研究。
　　 本課題建立老齡大鼠羅哌卡因心血管毒性模型,研究LE預(yù)防和復(fù)蘇的效果,并觀測LE不同成分間是否存在差異:同時觀測預(yù)先給予不同LE后下肢手術(shù)羅哌卡因硬膜外麻醉的藥效動力學(xué)變化,并觀測使用LE對血漿羅哌卡因濃度的影響,探索LE用于羅哌卡因心血管系統(tǒng)毒性防治的可行性和機(jī)理。
　　 研究目的：
　　 1.評價不同LE預(yù)先給藥對羅哌卡因致老齡大鼠心跳驟停劑量

7、的影響,探討LE預(yù)防羅哌卡因心血管系統(tǒng)毒性的可行性。
　　 2.觀測不同LE對羅哌卡因致老齡大鼠心跳驟停的復(fù)蘇效果,并與腎上腺素進(jìn)行比較,探討LE用于老齡大鼠羅哌卡因心血管系統(tǒng)毒性救治的可行性。
　　 3.研究預(yù)先輸注不同LE對下肢手術(shù)羅哌卡因硬膜外神經(jīng)阻滯效果的影響,同時觀測LE對血漿羅哌卡因濃度的影響,間接判斷LE用于臨床救治羅哌卡因毒性的潛在價值,為臨床治療LAST提供參考。
　　 研究內(nèi)容
　　

8、第一部分 預(yù)先輸注不同脂肪乳劑對羅哌卡因致老齡大鼠心跳停止劑量的影響
　　 健康雄性SD大鼠24只,月齡18月,體量400～550 g。隨機(jī)分為3組(n=8):生理鹽水組(NS組)、LLE組和MLE組。腹腔注射氯胺酮100 mg-kg-1,右側(cè)頸靜脈、頸內(nèi)動脈切開置管,用于術(shù)中輸液和有創(chuàng)血壓監(jiān)測。監(jiān)測心電圖、BP和HR,氣管插管行機(jī)械通氣,潮氣量2 ml·100 g-1,通氣頻率60次/min。靜脈注射維庫溴銨0.5 mg維持肌

9、肉松弛。NS組、MLE組和LLE組分別經(jīng)頸靜脈輸注0.9％氯化鈉注射液、20％MLE和20％LLE,輸注速度為3 ml·kg-1·min-1:5 min后均靜脈輸注0.75％鹽酸羅哌卡因注射液10 mg·kg-1·min-1,直至出現(xiàn)心跳停止。記錄大鼠出現(xiàn)心律失常時、血壓較基礎(chǔ)值下降20％時和心跳停止時羅哌卡因的用量。
　　 第二部分 不同脂肪乳劑用于羅哌卡因致老齡大鼠心跳停止的救治
　　 健康雄性SD大鼠,19月齡,體

10、質(zhì)量450～550 g。腹腔注射氯胺酮100 mg·kg-1。氣管插管行機(jī)械通氣,潮氣量2 ml·100 g-1,通氣頻率60次/min。靜脈注射維庫溴銨0.1 mg維持肌肉松弛。右側(cè)頸靜脈、頸內(nèi)動脈切開置管,用于術(shù)中用藥及有創(chuàng)血壓監(jiān)測。監(jiān)測心電圖、有創(chuàng)血壓。頸靜脈注射0.75％羅哌卡因30 mg·kg-1。繼續(xù)給予機(jī)械通氣,心跳停止(ECG顯示HR<10 bpm,收縮壓[sBP]<30 mmHg)1 min后開始胸外按壓。胸外按壓2

11、min后判斷自主循環(huán)是否恢復(fù)(Return ofSpontaneous Circulation,ROSC,定義為RPP高于基礎(chǔ)值的20％,RPP=HR×SBP),達(dá)到ROSC者退出實(shí)驗(yàn)。將未達(dá)到ROSC標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)大鼠隨機(jī)分為四組(n=8):生理鹽水組(NS組)、MLE組、LLE組、腎上腺素組(E組)。繼續(xù)胸外按壓,同時NS組、MLE組、LLE組分別給予0.9％氯化鈉注射液、20％MLE、20％LLE5 mg·kg-1后以0.5 mg·k

12、g-1·min-1持續(xù)泵入；E組腎上腺素30μg·kg-1單次注射后持續(xù)輸注0.9％氯化鈉注射液0.5 mg·kg-1·min-1。復(fù)蘇2.5 min和5 min時,若RPP低于基礎(chǔ)值的20％,則每組分別單次注射0.9％氯化鈉注射液、20％MLE、20％LLE 5 ml·kg-1、腎上腺素30μg·kg-1。胸外按壓過程中每分鐘暫停按壓10 s觀測是否ROSC。記錄藥物復(fù)蘇后0 min(T1)、2.5 min(T2)、5 min(T3)

13、、7.5 min(T4)、10 min(T5)時各組大鼠自主HR、SBP、RPP及藥物復(fù)蘇10 min時的復(fù)蘇成功率(ROSC率)。
　　 第三部分 預(yù)先輸注不同脂肪乳劑對羅哌卡因硬膜外神經(jīng)阻滯后藥效動力學(xué)的影響
　　 選擇擇期下肢手術(shù)的成年患者29例,ASA Ⅰ或Ⅱ級,年齡18～65歲。納入標(biāo)準(zhǔn):下肢手術(shù)(膝關(guān)節(jié)及其以下部位手術(shù))。排除標(biāo)準(zhǔn):患者拒絕、發(fā)熱、出血傾向、全身或局部感染、肝腎疾患、血管病變、糖尿病、精神異常

14、、神經(jīng).肌肉疾忠、LA過敏、既往腰部手術(shù)史、腰痛史、剖宮產(chǎn)術(shù)后、體重大于110kg、身高小于150 cm、妊娠患者、月經(jīng)期、服用避孕藥物、脂質(zhì)代謝異常、非仰臥位手術(shù)及正在使用可能影響羅哌卡因代謝的藥物。
　　 隨機(jī)分為3組:生理鹽水組(NS組,n=11)、MLE組(n=8)與LLE組(n=10)。分別泵注0.9％氯化鈉注射液、20％MI。E、20％LLE 2 ml·kg-1·h-1,泵注30 min。經(jīng)硬膜外導(dǎo)管給予含1:200

15、000腎上腺素的1％羅哌卡因3 ml作為試驗(yàn)量,5 min后追加羅哌卡因總量至2 mg·kg-1。記錄患者術(shù)中血流動力學(xué)指標(biāo)及不良反應(yīng)。通過平頭針刺法與改良Bromage評分方法檢測并記錄感覺阻滯起效時間、感覺阻滯完善時間、感覺阻滯完善時脊神經(jīng)阻滯節(jié)段數(shù)量、感覺阻滯維持時間及運(yùn)動阻滯起效時間、恢復(fù)時間；記錄麻醉質(zhì)量評分。分別于硬膜外腔給予羅哌卡因后1 min(N1)、5 min(N2)、10 min(N3)、15 min(N4)、30

16、min(N5)、45min(N6)、60 min(N7)、90 min(N8)、120 min(N9)時動脈采血檢測血漿羅哌卡因濃度。
　　 結(jié)論
　　 1.與生理鹽水相比,老齡大鼠預(yù)先輸注MLE或LLE后出現(xiàn)心律失常時所需羅哌卡因劑量增加31％、36％；出現(xiàn)血壓下降20％時的羅哌卡因劑量增加27％、33％；出現(xiàn)心跳停止時的羅哌卡因劑量增加28％、34％,提示LE可用于老齡大鼠羅哌卡因心血管系統(tǒng)毒性的預(yù)防,MLE與LLE