簡(jiǎn)介：分類號(hào)學(xué)號(hào)學(xué)號(hào)D200878124D200878124學(xué)校代碼學(xué)校代碼1048710487密級(jí)密級(jí)博士學(xué)位論文中國人群易栓癥的分子遺傳學(xué)研究學(xué)位申請(qǐng)人學(xué)位申請(qǐng)人唐亮學(xué)科專業(yè)學(xué)科專業(yè)血液內(nèi)科血液內(nèi)科指導(dǎo)教師指導(dǎo)教師胡豫答辯日期答辯日期201305201305

簡(jiǎn)介：南方醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文成人骨髓源性神經(jīng)干細(xì)胞致瘤性的分子遺傳學(xué)研究姓名朱汝森申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別博士專業(yè)神經(jīng)外科學(xué)指導(dǎo)教師徐如祥20080421中文摘要結(jié)構(gòu)正常，體外無凝集反應(yīng)，接種裸鼠6個(gè)月無腫瘤形成，為評(píng)價(jià)其致瘤性提供了初步的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。我們認(rèn)為，對(duì)于成人骨髓源性神經(jīng)干細(xì)胞的致瘤可能性不能僅依據(jù)體外實(shí)驗(yàn)或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)而完全排除，因?yàn)槌扇斯撬柙葱陨窠?jīng)干細(xì)胞在人體內(nèi)的生長(zhǎng)條件和在培養(yǎng)皿中或動(dòng)物體內(nèi)存在很大的區(qū)別。在移植之后，成人骨髓源性神經(jīng)干細(xì)胞在人體內(nèi)可能存在一段難以估計(jì)的較長(zhǎng)時(shí)期，在這段時(shí)期其可能發(fā)生很多變化，因而對(duì)于成人骨髓源性神經(jīng)干細(xì)胞在人體內(nèi)是否會(huì)發(fā)生惡性轉(zhuǎn)變目前仍然還不能確定。對(duì)移植前的成人骨髓源性神經(jīng)干細(xì)胞的致瘤性進(jìn)行研究，能為評(píng)估其在移植后于人體內(nèi)長(zhǎng)期存在的過程中發(fā)生惡性轉(zhuǎn)變的風(fēng)險(xiǎn)提供有意義的參考依據(jù)。因?yàn)橹铝鲂钥蓺w因于遺傳異常，在本研究中我們對(duì)成人骨髓源性神經(jīng)干細(xì)胞中數(shù)百個(gè)腫瘤相關(guān)基因進(jìn)行分析，目的是為了明確該細(xì)胞中是否存在某些基因特征可以有助于對(duì)其致瘤性的評(píng)價(jià)。第一章成人骨髓源性神經(jīng)干細(xì)胞的獲得與鑒定目的建立一種快速有效的由成人骨髓基質(zhì)細(xì)胞在體外誘導(dǎo)培養(yǎng)獲得成人骨髓源性神經(jīng)干細(xì)胞方法，并從細(xì)胞形態(tài)、標(biāo)志性蛋白的表達(dá)及體外誘導(dǎo)分化成為神經(jīng)系細(xì)胞的能力等方面對(duì)成人骨髓源性神經(jīng)干細(xì)胞進(jìn)行檢測(cè)。材料與方法抽取正常成人志愿者全骨髓，應(yīng)用密度梯度離心法分離成人骨髓基質(zhì)細(xì)胞，體外培養(yǎng)純化及擴(kuò)增成人骨髓基質(zhì)細(xì)胞，以神經(jīng)干細(xì)胞培養(yǎng)基體外誘導(dǎo)培養(yǎng)成人骨髓基質(zhì)細(xì)胞成為成人骨髓源性神經(jīng)干細(xì)胞，以誘導(dǎo)培養(yǎng)基于體外誘導(dǎo)培養(yǎng)成人骨髓源性神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)系細(xì)胞分化。相差顯微鏡下觀察成人骨髓基質(zhì)細(xì)胞及成人骨萌源性神經(jīng)干細(xì)胞的形態(tài)學(xué)特征；免疫組化法檢測(cè)成人骨髓源性神經(jīng)干細(xì)胞中神經(jīng)干細(xì)胞標(biāo)志性蛋白NESTIN的表達(dá)，以及由成人骨髓源性神經(jīng)干細(xì)胞誘導(dǎo)分化后得到的神經(jīng)系細(xì)胞中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志性蛋白GFAP、少突膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志性蛋白NG2及神經(jīng)元標(biāo)志性蛋白MAP2AB的表達(dá)。Ⅱ

簡(jiǎn)介：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文FEN1基因的遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)調(diào)控及其與多種腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系姓名楊明申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別博士專業(yè)腫瘤學(xué)（基礎(chǔ)）指導(dǎo)教師林東昕20080401北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院博士學(xué)位論文／楊明摘要摘要背景和目的FENIFLAPENDONUCLEASE1通過參與多種DNA代謝途徑在維護(hù)基因組穩(wěn)定性和防止細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化過程中發(fā)揮重要作用FENI基因的遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)改變可能影響其表達(dá)水平，從而與宿主的腫瘤易感性和腫瘤進(jìn)展相關(guān)。本研究篩查了漢族人群FENL基因功能性遺傳變異及其啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)的改變并探討其與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。方法以全基因策略分析FENI遺傳變異；用一系列生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)研究遺傳變異對(duì)基因功能的影響。以彗星實(shí)驗(yàn)COMETTEST測(cè)定攜帶不同基因型焦?fàn)t作業(yè)工人白細(xì)胞DNA損傷修復(fù)程度。以重亞硫酸鹽DNA測(cè)序法分析FENL啟動(dòng)子甲基化改變，實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)FENIMRNA表達(dá)量。以CDNA芯片和組織芯片技術(shù)檢測(cè)陋Ⅳ，在多種腫瘤標(biāo)本中的表達(dá)情況。以病例對(duì)照研究方法分析遺傳變異與腫瘤易感性的關(guān)系，相關(guān)程度以多因素LOGISTIC回歸計(jì)算的比值ETODDSRATIO，OR及其95％可信區(qū)限CONFIDENCEINTERVAL，C0表示。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)。結(jié)果DNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)FENL基因存在兩個(gè)高度連鎖的單核苷酸多態(tài)，LIP69G／A和4150G／T多態(tài)。位于啟動(dòng)子區(qū)的一69AG改變可能增加抑制性轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合從而降低FENL轉(zhuǎn)錄活性，而4150GT改變?cè)黾覨ENI表達(dá)。在焦?fàn)t作業(yè)工人中，攜帶FENL69G或4150G等位基因者DNA損傷程度顯著高于攜帶69A或4150T者。含1，013例肺癌和L，131例對(duì)照的病例對(duì)照分析顯示，69GG或4150GG基因型單獨(dú)或與吸煙有相乘的聯(lián)合作用增加肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。與相應(yīng)的正常組織相比，多種腫瘤中FENIMRNA的表達(dá)顯著上調(diào)。在伴有不典型增生的良性乳腺疾病和各種乳腺痛組織中皆有FENI表達(dá)，且其表達(dá)量隨腫瘤的進(jìn)展而逐漸升高。FENI啟動(dòng)子含兩個(gè)CPG島。其中CPG島2在腫瘤組織中的去甲基化可能是導(dǎo)致FENL在多種腫瘤組織中表達(dá)增高的主要原因。結(jié)論FENL在腫瘤發(fā)生和發(fā)展的不同階段通過相應(yīng)的遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)改變分別與個(gè)體的腫瘤易感性和腫瘤進(jìn)展相關(guān)。關(guān)鍵詞FENL；單核苷酸多態(tài)；DNA甲基化；腫瘤易感性；腫瘤進(jìn)展

簡(jiǎn)介：本文主要從以下幾個(gè)部分展開第一部分目的了解自身免疫性甲狀腺疾病AITD患者臨床特征及免疫功能；分析并比較臨床特征，家族史和免疫學(xué)指標(biāo)在GRAVES病GD組和橋本甲狀腺炎HT組患者中的異同；探討免疫功能異常在自身免疫性甲狀腺疾病發(fā)病機(jī)制中的作用。方法選取重慶地區(qū)漢族人群中符合入選條件的研究對(duì)象，共納入1005名研究對(duì)象，其中AITD患者有702例，男202例，女500例。根據(jù)內(nèi)科學(xué)五年制教材第6版診斷標(biāo)準(zhǔn)，將所有研究對(duì)象分為正常對(duì)照NC組，303例，GRAYES病GD組，584例和橋本甲狀腺炎HT組118例。對(duì)研究對(duì)象甲狀腺大小和眼征進(jìn)行評(píng)估，并對(duì)甲狀腺功能、TRAB、TGAB和TPOAB等免疫學(xué)指標(biāo)進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果1GD和HT均有一定的遺傳傾向，其中GD組患者AITD家族史出現(xiàn)的頻率更高234％VS144％，P＜005。2與HT組比較，GD組患者發(fā)病年齡較為年輕P＜005，其眼征和甲狀腺腫出現(xiàn)頻率更高分別為563％VS248％，P＜001；654％VS250％，P＜001。3TRAB、TGAB和TPOAB是評(píng)價(jià)甲狀腺自身免疫功能異常的客觀指標(biāo)，GD和HT均存在免疫學(xué)功能異常，與GD組相比較，HT組患者TGAB和TPOAB陽性率P＜005及抗體滴度均明顯增高P＜001。4與HT組相比較，GD組患者FT3、FT4、TT4均明顯增高P＜005，UTSH明顯降低P＜001。結(jié)論GD和HT均有一定的遺傳傾向，其中GD組患者AITD家族史出現(xiàn)的頻率更高。GD和HT均存在免疫學(xué)功能異常，HT組患者TGAB和TPOAB陽性率及抗體滴度均明顯增高。這提示遺傳易感和免疫功能異常均與AITD發(fā)病機(jī)制有關(guān)。第二部分目的研究蛋白酪氨酸磷酸酶非受體型PTPN22基因單核苷酸多態(tài)性SNP與AITDGD和HT的關(guān)聯(lián)。方法采用PCRRFLP方法，結(jié)合DNA直接測(cè)序技術(shù)，在無親緣關(guān)系的216例正常人、279例GD患者和73例HT組患者中，對(duì)SNP數(shù)據(jù)庫報(bào)道的PTPN22基因外顯子14SNP位點(diǎn)進(jìn)行病例對(duì)照研究，評(píng)估變異位點(diǎn)與AITD的關(guān)聯(lián)。結(jié)果1PTPN22基因1858位點(diǎn)A等位基因頻率在中國重慶地區(qū)漢族人群中極低，未檢出突變的純合子從基因型，A等位基因頻率與亞洲人群類似，與高加索人群差異較大。2GD和HT組PTPN22基因1858位點(diǎn)A等位基因頻率分別與對(duì)照組相比，其差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義分別為14％VS12％，Χ20137，P＞005；00％VS11％，Χ22903，P＞005。經(jīng)非條件LOGISTIC回歸校正年齡和性別因素后，AG基因型在GD和HT組的頻率與對(duì)照組相比，其差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義RECESSIVE模式分別為0805，95％CI0256～2533，P＞005；0435，95％CI0184～1031，P＞005。提示PTPN22基因1858位點(diǎn)AG多態(tài)性與GD和均HT無關(guān)聯(lián)。結(jié)論P(yáng)TPN22基因1858A等位基因在中國重慶地區(qū)漢族人群頻率極低，與亞洲人群類似，與高加索人群差異較大。PTPN22基因1858位點(diǎn)多態(tài)性與GD和HT均無關(guān)聯(lián)，可能與AITD的遺傳易感無關(guān)。第三部分目的研究FCΓRⅡB基因外顯子4SNP位點(diǎn)與AITD的關(guān)聯(lián)；探討PTPN22、FCRL3和FCΓRⅡB基因多個(gè)SNPS位點(diǎn)之間的交互作用對(duì)AITD的影響。方法選擇重慶地區(qū)206例正常對(duì)照、572例GD患者和83例HT組患者，對(duì)FCΓRⅡB基因外顯子4SNP位點(diǎn)進(jìn)行病例對(duì)照研究。采用PCRRFLP方法結(jié)合DNA直接測(cè)序技術(shù)鑒定基因型。應(yīng)用多因素維度降低法MDR分析FCRL3、FCΓRⅡB和PTPN22基因多個(gè)SNPS位點(diǎn)之間的交互作用。結(jié)果1在重慶地區(qū)漢族人群中僅存在極少TT基因型和較少T等位基因。2GD組和HT組患者T等位基因的頻率分別與對(duì)照組相比，其差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P＞005。經(jīng)非條件LOGISTIC回歸校正年齡和性別因素后，分別采用共顯性ADDITIVE、顯性DOMINANT和隱性RECESSIVE模式分析，結(jié)果顯示該多態(tài)性位點(diǎn)基因型與GD和HT均無關(guān)聯(lián)ADDITIVE模式分別為0852，95％CI0595～1221，P＞005；0924，95％CI0501～0704，P＞005，提示該位點(diǎn)SNP可能與AITD的遺傳易感無關(guān)。3FCΓRⅡB基因在AITD的發(fā)生中與FCRL3和PTPN22基因均無交互作用。4FCRL3、FCΓRⅡB和PTPN22基因5個(gè)SNPS位點(diǎn)間的交互作用與GD均無關(guān)聯(lián)，而FCRL3基因啟動(dòng)子、外顯子2和4SNPS位點(diǎn)間在HT發(fā)病中存在交互作用。結(jié)論FCΓRⅡB外顯子4AT多態(tài)性與GD和HT均無關(guān)聯(lián)，可能與AITD遺傳易感無關(guān)。該基因在AITD的發(fā)生中與FCRL3和PTPN22基因均無交互作用。FCRL3、FCΓRⅡB和PTPN22基因在GD的發(fā)生無協(xié)同作用，而FCRL3基因3個(gè)SNPS位點(diǎn)間在HT發(fā)病中存在交互作用。

簡(jiǎn)介：目的對(duì)所收集的21羥化酶缺陷癥、17Α羥化酶缺陷癥及甲狀腺激素抵抗綜合征患者及其家系成員進(jìn)行基因篩查，并分析基因型與臨床表型之間的相關(guān)性，從分子遺傳學(xué)角度深入探討疾病的發(fā)病機(jī)制。方法收集21羥化酶缺陷癥（3例）、17Α羥化酶缺陷癥（2例）及甲狀腺激素抵抗綜合征（1例）三種較為少見的單基因遺傳性內(nèi)分泌疾病共4個(gè)家系27名成員的臨床資料、基礎(chǔ)激素測(cè)定和影像學(xué)檢查結(jié)果，抽提外周血基因組DNA，PCR分別擴(kuò)增CYP21A2編碼區(qū)全部序列、CYP17A1的8個(gè)外顯子、TRΒ基因110外顯子，PCR產(chǎn)物測(cè)序檢測(cè)突變位點(diǎn)，對(duì)于雜合突變，采用亞克隆方法進(jìn)一步明確。結(jié)果測(cè)序結(jié)果顯示121OHD家系1中先證者內(nèi)含子B上2333位點(diǎn)C→A，同時(shí)由于真假基因融合，導(dǎo)致CYP21A2基因編碼區(qū)第1外顯子1793T→CL39L，1813T→CL45L，1817T→CY47H，患者父母及弟弟第1外顯子相應(yīng)位點(diǎn)未見突變家系2中先證者及其妹妹CYP21A2基因編碼區(qū)第4外顯子第172位密碼子處存在純合突變ATC→AAC，導(dǎo)致ILE→ASN。患者父母第4外顯子上編碼第172位氨基酸的密碼子是ATC和AAC，為雜合突變。217ΑOHD家系中先證者及其“大姐”CYP17A1第6外顯子發(fā)生TAC→AA的錯(cuò)義突變和移碼突變，提前產(chǎn)生一終止密碼子418TGA，同時(shí)患者父母和同父異母的兩個(gè)弟弟經(jīng)亞克隆證實(shí)為雜合突變。3THRS家系中先證者及母親TRΒ基因第10外顯子1642C→A，使該位點(diǎn)所編碼的氨基酸由脯氨酸變?yōu)樘K氨酸P453T。結(jié)論1共檢測(cè)到7個(gè)突變基因類型，其中CYP21A2基因內(nèi)含子B上2333位點(diǎn)C→A以及第1外顯子L39L、L45L、Y47H4個(gè)突變類型國內(nèi)外目前尚未見報(bào)道，TRΒ基因P453T為國內(nèi)首例報(bào)道。2通過基因檢測(cè)從分子遺傳學(xué)方面證實(shí)了對(duì)患者的診斷，豐富了現(xiàn)有的基因突變數(shù)據(jù)庫，更為后續(xù)研究提供了寶貴的基因資源。

簡(jiǎn)介：蘇州大學(xué)碩士學(xué)位論文急性淋巴細(xì)胞白血病的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)研究姓名鄭積富申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別碩士專業(yè)血液病學(xué)指導(dǎo)教師仇惠英陳蘇寧20100401中文摘要急性淋巴細(xì)胞白血病的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)研究9108828739／L，四組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義尸005；在平均乳酸脫氫酶LDH水平方面，L3L1L2NOS1543810478101787068U／L，四組之間無顯著性差異尸005。1117例成人ALL中，1043例934％核型分析成功，其中635例有克隆性核型異常，總的核型異常率為61％。其中BALL的異常率最高，達(dá)657％，MPAL次之，為60％，TALL最低，僅為452％。在按常規(guī)染色體分析和／或BCRABL融合基因檢測(cè)的1090例患者中，伴T9；22Q34；Q112／BCRABL異常的患者共有256例235％，PHALL的發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，發(fā)病高峰在30～39歲這個(gè)年齡段。與PHALL相比，PHALL患者的起病年齡顯著更大尸O01，WBC計(jì)數(shù)顯著更高P001，但LDH水平顯著更低PO01。T9；22通常不是該類患者唯一的異常，68％的患者伴有其他異常，其中最常見的伴隨異常為增加了一個(gè)PH染色體，其余較常見的伴隨異常有7、ABN9P、HEH、8、X等。涉及1LQ23／MLL基因重排的異常共有54例5％，其中以T4；11Q21；Q23／MLLAF4異常為主，共有41例38％，與其他PHALL患者相比，T4；11Q21；Q23／MLLAF4組病例的平均WBC計(jì)數(shù)顯著更高尸00001，平均PLT計(jì)數(shù)顯著更低尸00001。除以上兩種常見的異常外，其他特異性的染色體異常均較少見，其中T1；19Q21；P133／TCF3PBXL有38例35％，T8；14Q24；Q32／CMYC重排有11例1％，涉及14QL1和14Q32重排的患者分別有16例15％和9例08％，DEL6Q有27例25％，DEL7P／一7有13例12％，8有31例28％，X有20例18％，ABN9P有68例62％，ABN1LQ有27例25％，DEL12P有9例08％，DEL13Q／一13有15例14％，DEL17P有9例O8％，復(fù)雜異常13例12％，HEH有20例18％，HOTR和TT各有9例08％。不能劃入以上核型異常組的異常均歸入其他異常組，共100例92％，該組病例男性患者所占比例80％顯著高于其他PHALL尸001，其他各項(xiàng)指標(biāo)如年齡、性別、WBC等雖與其他PHALL不盡相同，但卻沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2、T1；19／TCF3PBXL陽性成人急性淋巴細(xì)胞白血病的臨床和實(shí)驗(yàn)研究1117例初診ALL中共有38例35％T1；19Q21；P133／TCF3PBXL陽性病例，II

簡(jiǎn)介：背景心肌致密化不全（NONCOMPACTIONOFTHEVENTRICULARMYOCARDIUM，NVM）是一種遺傳性心肌病，與TAFAZZIN（TAZ），LIM域結(jié)合蛋白3（LIMDOMAINBINDING3，LDB3），ΑDYSTROBREVIN（DTNA），他克莫司結(jié)合蛋白1A（FK506BINDINGPROTEIN1A，F(xiàn)KBP1A），核纖層蛋白1B（LAMIN1B，LMNB1）及肌節(jié)蛋白基因（SARCOMEREPROTEINGENES）等基因異常相關(guān)。DTNA位于常染色體18Q12，其編碼的蛋白位于心肌和骨骼肌的肌膜上參與細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)，即可為心肌等細(xì)胞提供結(jié)構(gòu)支持，還參與細(xì)胞間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。NOTCH基因?qū)π呐K發(fā)育起重要作用。在心肌小梁發(fā)育早期發(fā)現(xiàn)存在NOTCH信號(hào)活動(dòng)。DTNA是否通過與發(fā)育相關(guān)的NOTCH信號(hào)通路對(duì)早期胚胎骨架形成產(chǎn)生影響其異常是否會(huì)導(dǎo)致NVM這類遺傳性心肌病的發(fā)生。目前這些機(jī)制仍然不明。目的篩查NVM患者DNA標(biāo)本，尋找相關(guān)致病基因及變異。構(gòu)建攜帶突變基因的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型，以發(fā)現(xiàn)突變基因的致病機(jī)制及相關(guān)信號(hào)通路，為將來尋求基因治療新靶點(diǎn)提供理論依據(jù)。方法對(duì)所收集的18例NVM患者DNA標(biāo)本，以DNA直接測(cè)序法篩查候選基因TAZ，LDB3，DTNA，F(xiàn)KBP1和LMN的全部外顯子、外顯子內(nèi)含子交界區(qū)，并與100個(gè)正常人基因序列比對(duì)，尋找基因突變；用DNPI點(diǎn)突變策略將正?；虻腃DNA定點(diǎn)突變，通過顯微注射方法將突變基因注入小鼠受精卵中，構(gòu)建成攜帶突變基因的轉(zhuǎn)基因小鼠；對(duì)轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行WESTERNBLOT蛋白印跡觀察、組織細(xì)胞學(xué)鑒定及心臟超聲及游泳運(yùn)動(dòng)負(fù)荷實(shí)驗(yàn)等功能檢測(cè)。同時(shí)，尋找與DTNA基因相關(guān)的信號(hào)通路。結(jié)果發(fā)現(xiàn)一例患者存在DTNA第4外顯子上的第146位堿基A→G的錯(cuò)義突變（ASN49SER，N49S）。經(jīng)過構(gòu)建ΑMYHCPSKRSVM87K（161）DTNAASN49SER表達(dá)載體，獲得可以將DTNAASN49SER突變基因遺傳給子代并在心肌表達(dá)的MDB2轉(zhuǎn)基因小鼠品系。MDB2小鼠心尖部的左心室壁疏松層可見多小梁結(jié)構(gòu)，致密層（外層）肌纖維排列稀松，心室壁游離面的疏松層與致密層比值比陰性小鼠及野生型小鼠高。4月齡的MDB2小鼠左室后壁厚度明顯大于MDB2小鼠及野生型小鼠，提示陽性鼠有心室肌壁增厚的改變，但與心室收縮及舒張功能相關(guān)的其他指標(biāo)無明顯變化。8月齡小鼠中的左心室室壁厚度比其他兩組明顯減小，提示左室壁變??；雖然舒張末期的左室直徑及容積和每搏輸出量與其他組相比差異不大，但由于收縮末期左室直徑及容積明顯增大，左室射血分?jǐn)?shù)及心肌縮短率明顯降低，提示8月齡MDB2小鼠心肌收縮功能減退。小鼠游泳運(yùn)動(dòng)負(fù)荷實(shí)驗(yàn)顯示，4月齡及8月齡小鼠，MDB2組，與MDB2組及野生型相比，運(yùn)動(dòng)耐受時(shí)間有減少趨勢(shì)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；12月齡小鼠，MDB2組，與與MDB2組及野生型相比，運(yùn)動(dòng)耐受時(shí)間明顯減少，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜001），MDB2組與WILDTYPE組間運(yùn)動(dòng)耐受時(shí)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。MDB2小鼠心肌中NOTCH1的表達(dá)量明顯高于同代同齡陰性及野生型小鼠。結(jié)論DTNAASN49SER突變基因是NVM的致病基因；MDB2小鼠心尖部的左心室壁疏松層可見多小梁結(jié)構(gòu)，致密層（外層）肌纖維排列稀松，心室壁游離面的疏松層與致密層比值比陰性小鼠及野生型小鼠高，有心肌致密化不全的疾病發(fā)展趨勢(shì)。NOTCH1依賴的信號(hào)通路可能參與了與致病基因DTNA相關(guān)的心肌致密化的發(fā)生發(fā)展過程。

簡(jiǎn)介：馬凡綜合征MARFANSYNDROMEMFS是最常見的遺傳性結(jié)締組織的病變之一主要累及骨骼、眼和心血管系統(tǒng)。馬凡綜合征是由定位于人類15號(hào)染色體15Q15Q213的原纖維蛋白THEFLBRLLLLN1GENEFBN1基因突變所致。目前共發(fā)現(xiàn)了1750種FBN1基因突變可以導(dǎo)致馬凡綜合征突變的位點(diǎn)隨機(jī)分布在整個(gè)FBN1基因中且沒有明顯的熱點(diǎn)突變。盡管主動(dòng)脈瘤夾層突然破裂是馬凡綜合征患者最主要的死因但關(guān)于累及心血管系統(tǒng)的馬凡綜合征患者的基因型表型關(guān)聯(lián)研究甚少。本研究通過收集符合心血管系統(tǒng)主要診斷標(biāo)準(zhǔn)的馬凡綜合征患者及家系檢測(cè)FBN1基因并進(jìn)行基因型和表型關(guān)系的研究將進(jìn)一步闡明馬凡綜合征的發(fā)病機(jī)制。方法2008年12月至2010年6月期間就診于阜外心血管病院門診和血管外科病房的21例馬凡綜合征患者為實(shí)驗(yàn)組納入此研究。以150例體檢證實(shí)無器質(zhì)性心臟病且無血緣關(guān)系的健康中國人為對(duì)照組。應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)和直接測(cè)序的方法檢測(cè)FBN1明確該基因突變位點(diǎn)并進(jìn)行基因型表型分析。以“FBN1MUTATION”“PHENOTYPE”和“MARFANSYNDROME”為關(guān)鍵詞系統(tǒng)搜索PUBMEDWWWNCBINLMNIHGOVPUBMED和EMBASE數(shù)據(jù)庫得到從1990年至2009年9月發(fā)表的文獻(xiàn)文獻(xiàn)的入選標(biāo)準(zhǔn)為有詳細(xì)的FBN1基因突變攜帶者的基因型和表型數(shù)據(jù)將其與本研究的基因型與表型數(shù)據(jù)合并共890例FBN1基因突變攜帶者進(jìn)行基因型表型分析。結(jié)果本研究共納入21例無血緣關(guān)系的患者其中12例為經(jīng)典的確診馬凡綜合征患者。臨床確診的馬凡患者FBN1基因突變檢出率為1012而另9例臨床疑似馬凡患者突變檢出率則很低29。檢出突變中10個(gè)為國際首次報(bào)道的新發(fā)突變C357CAC493CTC1374TAC4143DELGC6987CGC7238GAC7765AGC8200AGC8431GAC8547TG2個(gè)為已報(bào)道突變C4567CTC4615CT本研究結(jié)果顯示攜帶FBN1基因終止突變患者符合心血管系統(tǒng)主要診斷標(biāo)準(zhǔn)的比例明顯高于攜帶FBN1基因其它類型突變患者的比例783％VS681％；P0002；2432號(hào)外顯子基因突變患者心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生率明顯高于121號(hào)外顯子突變的患者770％VS681％；P004；攜帶4365號(hào)外顯子突變的患者與2432號(hào)外顯子基因突變患者相比血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生率差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義714％VS770％；P0133。結(jié)論本研究新發(fā)現(xiàn)十個(gè)世界首次報(bào)道FBN1基因突變4例臨床疑似患者通過基因檢測(cè)明確診斷；從基因突變類型來看FBN1基因終止突變多與主動(dòng)脈根部擴(kuò)張和或主動(dòng)脈夾層等心血管系統(tǒng)病變的發(fā)生相關(guān)；從基因突變位點(diǎn)在FBN1基因的分布來看2432號(hào)和4365號(hào)外顯子基因突變患者多有主動(dòng)脈瘤和或主動(dòng)脈夾層發(fā)生相關(guān)。

簡(jiǎn)介：碩士學(xué)位論文兒童急性髓系白血病細(xì)胞遺傳學(xué)表現(xiàn)與預(yù)后分析所院姓名指導(dǎo)教師導(dǎo)師小組學(xué)科專業(yè)研究方向完成日期血液學(xué)研究所阮敏竺曉凡陳玉梅秘營昌內(nèi)科學(xué)血液學(xué)201110學(xué)校代碼10023學(xué)號(hào)ZS2008048兒童急性髓系白血病細(xì)胞遺傳學(xué)表現(xiàn)與預(yù)后分析兒童急性髓系白血病細(xì)胞遺傳學(xué)表現(xiàn)與預(yù)后分析【摘要】目的急性髓系白血病AML占兒童急性白血病的15～25％。本文的目的是探討兒童AML細(xì)胞遺傳學(xué)表現(xiàn)與預(yù)后的關(guān)系。方法根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)表現(xiàn)將128例初診AML患兒分為4組伴T15；17改變患兒為APL組；伴T8；21／INVL6P13Q22改變患兒為A組；正常核型及無APL組、A組、C組改變患兒；C組為伴T922Q34Q11／一7／復(fù)雜核型等細(xì)胞遺傳學(xué)改變患兒。對(duì)各組患兒進(jìn)行預(yù)后分析。結(jié)果本組128例兒童AML的中位年齡為61～16歲，男性85例，女性43例。3年無事件生存率為522％55％、3年無病生存率為627％62％、3年總生存率為576％57％，非M3一AML患兒分別為475％58％、596％67％、436％73％。APL組、A組、B組及C組患兒的3年無事件生存率分別為722％11％、663％77％、385％91％、201％123％，3年無病生存率分別為742％113％、732％77％、548％118％、274％162％，3年總生存率分別為911％62％、582％104％、434％LO6％、175％110％。盼別為0000，0009，0000結(jié)論細(xì)胞遺傳學(xué)表現(xiàn)可作為兒童AML的獨(dú)立預(yù)后因素。【關(guān)鍵詞】?jī)和籽〖?xì)胞遺傳學(xué)預(yù)后

簡(jiǎn)介：分類號(hào)密級(jí)公開國際十進(jìn)分類號(hào)（UDC）第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)位論文乳腺癌細(xì)胞中MIR146A表達(dá)調(diào)控的表觀遺傳學(xué)機(jī)制（題名和副題名）謝橋生（作者姓名）指導(dǎo)教師姓名楊安鋼教授指導(dǎo)教師單位第四軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)部免疫學(xué)教研室申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別博士專業(yè)名稱免疫學(xué)論文提交日期201104答辯日期201105論文起止時(shí)間2005年9月至2011年4月學(xué)位授予單位第四軍醫(yī)大學(xué)乳腺癌細(xì)胞中乳腺癌細(xì)胞中MIR146A表達(dá)調(diào)控表達(dá)調(diào)控的表觀遺傳學(xué)機(jī)制的表觀遺傳學(xué)機(jī)制研究生謝橋生學(xué)科專業(yè)免疫學(xué)所在單位第四軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)部免疫學(xué)教研室導(dǎo)師楊安鋼教授輔導(dǎo)教師賈林濤副教授資助基金項(xiàng)目國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目81030045國家973計(jì)劃課題項(xiàng)目2010CB529905關(guān)鍵詞MIR146A，組蛋白H3K56乙?；?，乳腺癌細(xì)胞，表觀遺傳學(xué)修飾中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)二O一一年四月

簡(jiǎn)介：心房顫動(dòng)ATRIALFIBRILLATIONAF是以心房快速不規(guī)則的電活動(dòng)為主要特征的一類臨床常見心律失常疾病發(fā)病率約為總?cè)巳旱?4％1％并且隨年齡的增長(zhǎng)發(fā)病率增加。AF會(huì)增加缺血性腦卒中和心力衰竭的患病風(fēng)險(xiǎn)降低病人的生活質(zhì)量增加了致死率和致殘率加重了社會(huì)經(jīng)濟(jì)的負(fù)擔(dān)。AF是一種受遺傳與環(huán)境因素共同作用的復(fù)雜疾病除少數(shù)家族性AF屬于單基因遺傳外大部分AF的發(fā)生有著復(fù)雜的遺傳模式。研究與AF發(fā)生和維持有關(guān)的基因?qū)斫馄浒l(fā)病機(jī)制有重要的作用。目前研究AF的主要遺傳學(xué)方法包括家系連鎖分析、候選基因研究和全基因組關(guān)聯(lián)分析GENOMEWIDEASSOCIATIONSTUDYGWAS。通過這些方法已發(fā)現(xiàn)了一些與AF相關(guān)的基因和遺傳位點(diǎn)其中已發(fā)現(xiàn)的大部分致病基因與離子通道有關(guān)主要涉及鉀離子、鈣離子和鈉離子通道。心臟鈉離子通道主要是由構(gòu)成孔道的Α亞單位和輔助的Β亞單位構(gòu)成選擇性允許鈉離子跨膜通過對(duì)心肌細(xì)胞動(dòng)作電位形成起到重要作用。近幾年在編碼鈉離子通道的相關(guān)基因SCN5A、SCN1B、SCN2B、SCN3B中發(fā)現(xiàn)了與AF相關(guān)的突變因此我們推測(cè)SCN4B也可能參與了與AF的發(fā)生并在中國漢族人群AF患者中進(jìn)行了相關(guān)分子遺傳學(xué)研究。本研究首先應(yīng)用高分辨率熔解曲線HIGHRESOLUTIONMELTANALYSISHRM與測(cè)序相結(jié)合的方法對(duì)480例中國漢族AF患者SCN4B的五個(gè)外顯子進(jìn)行突變篩查。結(jié)果顯示在一例患者SCN4B第五外顯子處發(fā)現(xiàn)一個(gè)同義突變C798T在4例患者第一外顯子處發(fā)現(xiàn)AG雜合的一個(gè)新的罕見單核苷酸多態(tài)位點(diǎn)SINGLENUCLEOTIDEPOLYMPHISMSNPRS149868494MAF本研究的結(jié)果顯示位于SCN4B的編碼區(qū)的一個(gè)罕見SNPRS149868494與中國漢族人群AF顯著關(guān)聯(lián)提示SCN4B可能是參與中國漢族人群AF發(fā)生的易感基因這為深入了解AF的發(fā)生機(jī)制提供了新的思路。

簡(jiǎn)介：點(diǎn)擊查看更多系統(tǒng)性紅斑狼瘡的遺傳流行病學(xué)研究與FcγRⅡA131位點(diǎn)的關(guān)系.pdf精彩內(nèi)容。

簡(jiǎn)介：第二軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文遺傳性脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)的臨床與分子生物學(xué)研究姓名韓燕申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別博士專業(yè)神經(jīng)病學(xué)指導(dǎo)教師鄭惠民丁素菊20030401≯二筍垂Z移爐礱鏟蘊(yùn)巷遺傳性脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)的臨床與分子生物學(xué)研究中文摘要常染色體顯性遺傳性小腦共濟(jì)失調(diào)ADCA，是一大組遺傳昴質(zhì)性的神經(jīng)變性痰瘸，其特征是進(jìn)行性小腦、腦干和脊髓變性。HARDING分別襁1982年和1993年攝爨根據(jù)L豳床表現(xiàn)將ADCA分為三戮ADCAL型，主要襲現(xiàn)為進(jìn)亍性小藏瞧羅若濟(jì)失調(diào)，蠢驤終蠢蕤鼴癱痹、橇秘縫贅繚、錐囂寨／錐體羚系癥獲察癡呆；ADCAH型，又名SCAT型，表現(xiàn)為視網(wǎng)膜色素變性和小腦餓拭濟(jì)失調(diào)，可伴有眼肌麻痹和錐體束，錐體外系表現(xiàn)；ADCAIII型通常指純粹的小腦綜合征。1993年以來，隨著分予遺傳學(xué)的發(fā)展，躺CA相關(guān)致病基因陸續(xù)被克隆，兩穗寢念名為速簧牲脊髓參藏共濟(jì)失調(diào)SCAS，毽撬SCAI。8、SCAIO15秘齒狀投緞核一蒼白球最躺下部核萎縮。隨后2001年首次報(bào)道SCAL6和SCAL7，2002年又首次報(bào)道了SCAL9。現(xiàn)已證實(shí)突變赫?qǐng)A編碼區(qū)的CAG／CTG三核苷酸重復(fù)序列擴(kuò)展突變?yōu)樵擃愄挡〉闹虏≡?，其熬性表現(xiàn)有1CAGN重復(fù)序列代瓣傳遞不穩(wěn)定性，褥遺傳早璦現(xiàn)象；2CAGN重復(fù)數(shù)與發(fā)病年齡呈受援關(guān)，與疾癱嚴(yán)重程凄黧聶相關(guān)；3父系遺緒效應(yīng)。不同地域、不同人種的SCAS發(fā)病類型也不同，其差異與種族和遺傳背景不同有關(guān)，但較一致的認(rèn)為SCA3／MACHADOJOSEPH病MJD是最常見的類型。ADCAII型又名SCA7型及橄欖核橋腦，』、腦萎縮半視網(wǎng)膜變性，是一種罕見的迸震羧襻經(jīng)一漿摹毒疾痰，與冀宅SCAS不弱點(diǎn)麓穆毒撬闕驥色素變羧，感蠹表袋為稅敏度下降和異常的色覺辨剮力。中國SCAS患者中，SCA3／MJD為主要類型，均無葡萄牙血緣關(guān)系，為非黼萄牙MJD型，SCAL少見，SCA7罕見，近3年來國內(nèi)才陸續(xù)報(bào)道了數(shù)個(gè)SCA7家系。出于餐型之闖臨床表璇棵重疊，竣僅欞攢贛寐表現(xiàn)對(duì)SCAS掰終熬勢(shì)型表受努整并不確留，淹羞SCAS穩(wěn)美致病基爨陵續(xù)克隆，墓困突變捻測(cè)為韭乏類疾病建立了個(gè)確切診斷的分類方法基因分型，采用基因突變分析使得基因跨斷、癥狀|JI『滲斷成為現(xiàn)實(shí)。我們調(diào)套了表現(xiàn)為視力下降、辨色力異常翹菸濟(jì)失調(diào)蛉1個(gè)曬床診斷為

簡(jiǎn)介：授于單位代碼10459學(xué)號(hào)或申請(qǐng)?zhí)?3341408密級(jí)公開鄭州大學(xué)碩士學(xué)位論文論文題目胚胎植入前遺傳學(xué)診斷的基礎(chǔ)及臨床應(yīng)用研究河南省首例PGD妊娠成功作者姓名學(xué)科門類專業(yè)名稱導(dǎo)師姓名、職稱李剛醫(yī)學(xué)婦產(chǎn)科一生殖醫(yī)學(xué)孫瑩璞教授二零零六年五月鄭州大學(xué)2006屆碩』研究生畢業(yè)論文胚胎植入前遺傳學(xué)診斷的基礎(chǔ)投臨瞇應(yīng)用研究法；甲醇／冰醋酸法；T、VEEN20／HCL甲醇／冰醋酸法。另外，PGD中關(guān)于FLSH方法探針和固定的卵裂球細(xì)胞核的變性方法有兩種分開變性法和共變性法。四種固定方法和兩種變性方法在各個(gè)生殖中心分別有使用，但其系統(tǒng)比較國內(nèi)外尚未見報(bào)道。本研究分為兩部分。第一部分比較常用的四種單個(gè)卵裂球的固定方法和兩種探針變性方法，旨在找到合適卵裂球固定方法及適合本中心的FISH方法，并探討該方法進(jìn)行PGD的可行性。第二部分胚胎植入前遺傳學(xué)診斷的臨床應(yīng)用。材料和方法研究對(duì)象第一部分用于固定卵裂球細(xì)胞均來自不宜移植的人類210細(xì)胞階段的胚胎，所有胚胎均經(jīng)過病人知情同意后用于實(shí)驗(yàn)。第二部分2005年7月至2006年4月，7對(duì)夫婦在本中心進(jìn)行ICSI和胚胎植入前遺傳學(xué)診斷，共進(jìn)行了9個(gè)PGD周期。其中13九4號(hào)染色體羅氏移位3個(gè)周期，血友病，眭別鑒定4個(gè)周期，2L一三體篩查2個(gè)周期。研究方法第一部分1采用OCTAXLASERSHOT胚胎透明帶激光打孔，用吸拉法活檢卵裂球。2使用4種不同的固定方法KCL法；T、VEEN20MCL法；甲醇／冰醋酸法；11WECN20／HCL甲醇／冰醋酸法固定。固定后進(jìn)行FISH，比較各組的固定率及出信號(hào)率。3在此基礎(chǔ)上，應(yīng)用T、VEEN20／HCL甲醇，冰醋酸法固定的卵裂球進(jìn)行分開變性和共變性雜交，比較其出信號(hào)率。第二部分熒光原位雜交技術(shù)進(jìn)行胚胎植入前遺傳學(xué)診斷的臨床應(yīng)用。所有周期均經(jīng)控制性超排卵、取卵、ICSI技術(shù)受精，受精后用QUINN’S1026培養(yǎng)液培養(yǎng)。受精后第三天觀察胚胎發(fā)育情況，合適胚胎采用激光打孔法進(jìn)行活檢。可活檢胚胎的標(biāo)準(zhǔn)為正常受精并發(fā)育到6_8細(xì)胞以上，碎片20％取12個(gè)卵裂球?；顧z出的卵裂球移入礦物油覆蓋培養(yǎng)液QUILLLL’S1023微滴的培養(yǎng)皿300L培養(yǎng)皿準(zhǔn)備行，I’WEEN一20／HCL甲醇，冰醋酸法固定。固定后選擇相應(yīng)探針雜交。相應(yīng)的活檢II

簡(jiǎn)介：一U_隴捌醫(yī)I}厶11L殛土T位論塹一比較基因組雜交在食管癌細(xì)胞遺傳學(xué)研究中的應(yīng)用碩士研究生劉顥導(dǎo)師呂寧王明榮中I圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院中困協(xié)和醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院病理科分子腫瘤學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室北京100021中文摘要{食管癌足人類常見的惡性腫瘤之一，位居我圍十人癌疝，E亡的第PU俯。食管癌流行病學(xué)調(diào)查顯示，遺傳岡索在食管癌發(fā)生中起卷蘿要的作_F_}J。TLY．2基【列組雜交技術(shù)從整體卜分析遺傳物質(zhì)改變，與傳統(tǒng)細(xì)J】』遺傳技術(shù)柏比，能力‘使地探洲I}J全基岡組任何一處DNA的異常擴(kuò)增和缺失?！?，本研究通過披驁固組雜交技術(shù)分析17例壘筻垣．組織和兩例食管砘I細(xì)胞系，獲得食管癌的細(xì)胞遺傳學(xué)資料，旨在鑒定陔病非隨機(jī)的染色體DXA擴(kuò)增與缺失。力濁提取待測(cè)的腫瘤標(biāo)本及對(duì)照標(biāo)本的基凼組DNA，制作分別帶自小同標(biāo)記物的探針，同時(shí)與正常人中期染色體雜交。雜交結(jié)果通過不矧的熒光抗體進(jìn)行信號(hào)放大，用熒光顯微鏡檢測(cè)。雜交信號(hào)被轉(zhuǎn)換為數(shù)字格式經(jīng)專用軟件分析，獲得沿染色體縱軸的兩種熒光雜交信號(hào)的比值，從而揭示待測(cè)標(biāo)本基因組DNA拷貝數(shù)的變化。良驗(yàn)結(jié)果顯示所有病例均存在染色體特定位點(diǎn)的擴(kuò)增或缺失。其中DNA拷貝數(shù)明顯擴(kuò)增的位點(diǎn)出現(xiàn)在3Q12／19，5P8／19和8Q8／19。其它出現(xiàn)較多的擴(kuò)增位點(diǎn)包括9Q4／19，13Q3／19，16Q6／19和19P4／19。DNA缺失位點(diǎn)有14Q2／19和18Q2／19。，一結(jié)論食管癌存在非隨機(jī)的DNA拷貝數(shù)擴(kuò)增和DNA拷貝數(shù)減少的染色體位點(diǎn)，提示這些位點(diǎn)可能含有食管癌相關(guān)的候選原癌基因和抑癌基兇。FC國世J盈』醫(yī)型厶。芏』丑J芏位．瞼童文獻(xiàn)綜述頻譜染色體組型SKY及其在腫瘤細(xì)胞遺傳學(xué)中的應(yīng)用中圍醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院劉顥千明榮IJ7J熒光原位雜交較染色體組型分析而苦具有更高的靈敏‘PJI，特異’N和分辨缸。F¨由于具有光譜上不重霍性的熒光染料數(shù)曰彳丁限，從M不能刪州J{J小|【|_1顏色分辨所有的人類染色體。SCHROCK等在1996Q介紹了多色頻潛染乜體糾L，弘療法，做到了，在次雜交當(dāng)中用不同顏色分辨所有的人類或其它種屬的染也體。該力‘法結(jié)合廠傅立IJ|．頻譜，電荷偶合設(shè)備成像，和光學(xué)5A微療法，MII,J¨帶樣木杓可見光和近紅外范圍內(nèi)所有點(diǎn)的發(fā)射頻譜，從1山ITJ以允許使}1J多個(gè)頻譜承費(fèi)的探針。頻譜染色體組型SKY的原理過去傳統(tǒng)的單色熒光顯微方法，為了區(qū)分熒光染料，是通過個(gè)熒光染利特異的光學(xué)濾鏡來測(cè)量其熒光強(qiáng)度；多色頻譜染色體組掣方法則允許發(fā)射光譜的所有信息都得到利用。其原理是標(biāo)己了1I同的熒光染料的染色體涂染探針的發(fā)射光譜通過定制的三重帶通濾鏡測(cè)量，經(jīng)過一個(gè)二F涉儀使染色體涂染探針的發(fā)射出的光產(chǎn)生光程差，這些熒光基團(tuán)的發(fā)劓光譜在經(jīng)過干涉儀后產(chǎn)生了細(xì)微的區(qū)別，并足以使電荷偶合設(shè)備像機(jī)捕獲其特異光譜成像。從發(fā)射光譜變成可視的圖象是通過給特別的光譜范圍分配藍(lán)，綠，紅三種顏色，是為顯示色。顯示色獲得的色差類似于傳統(tǒng)單色熒光顯微方法獲得的色差，所以頻譜重疊的熒光染料其顯示色也相近。與之相對(duì)應(yīng)，染色體要獲得區(qū)分，3