對(duì)羥基苯甘氨酸的消旋及拆分研究.pdf

1、DL-對(duì)羥基苯甘氨酸(DL-p-Hydroxyphenylglycine，DL-p-HPG)是一種重要的醫(yī)藥中間體，拆分后得到的左旋對(duì)映體D-對(duì)羥基苯甘氨酸(D-p-Hydroxyphenylglycine，D-p-HPG)可用于合成廣譜抗生素阿莫西林(amoxicillin)、頭孢哌酮(cefoperazone)、頭孢羅奇(cefoprozil)等，這些藥物的搞菌能力已超過(guò)青霉素，用途廣泛。本文對(duì)L-p-HPG的消旋和DL-p-HPG

2、的拆分進(jìn)行了研究。 L-p-HPG在堿溶液中，隨pH增大，消旋度增大，同一pH下，溫度越高消旋速度越快，適宜消旋溫度為95℃。L-p-HPG在醛的催化下，可在羧酸溶劑中發(fā)生消旋。氨基酸的消旋反應(yīng)為一級(jí)反應(yīng)，消旋速率隨羧酸溶劑的不同而異，并且羧酸溶劑中有水存在，會(huì)降低消旋反應(yīng)速率。研究表明：當(dāng)水楊醛為催化劑、n(水楊醛)：n(L-p-HPG)=0.1、乙酸濃度大于95％、反應(yīng)溫度95℃時(shí)，消旋效果最好。消旋反應(yīng)隨反應(yīng)溫度的升高而加

3、快，L-p-HPG消旋反應(yīng)速率常數(shù)同溫度的關(guān)系可表示為：kR=92042e61740/RT 誘導(dǎo)結(jié)晶拆分以水為溶劑，利用D-p-HPG和L-p-HPG溶解度的差異，研究了結(jié)晶溫度、晶種加入點(diǎn)溫度、養(yǎng)晶時(shí)間和鹽與水的質(zhì)量比對(duì)結(jié)晶的影響，取得了最優(yōu)反應(yīng)條件：結(jié)晶溫度為25℃，鹽與水質(zhì)量比為1∶2.5，晶種加入點(diǎn)溫度30℃，養(yǎng)晶時(shí)間40min下的誘導(dǎo)結(jié)晶，拆分效率40.83％，產(chǎn)物光學(xué)純度95.8％。 不對(duì)稱轉(zhuǎn)換拆分以乙酸為溶

4、劑，消旋和拆分同時(shí)進(jìn)行，拆分效率大大增加。不對(duì)稱轉(zhuǎn)換適合反應(yīng)條件：反應(yīng)溫度95℃，反應(yīng)時(shí)間為6h，過(guò)濾溫度85℃，水在醋酸溶劑體積含量3％，用苯甲醛作催化劑，苯甲醛同DL-HPG的物質(zhì)的量比為0.2，產(chǎn)率31.15％，光學(xué)純度97.3％。連續(xù)不對(duì)稱拆分DL-HPG比間歇不對(duì)稱拆分DL-HPG產(chǎn)量增加很多，產(chǎn)率60.6％，光學(xué)純度97.2％。 酶促拆分法利用氨基酰化酶立體專一性的特點(diǎn)，它能選擇性水解N-乙酰-DL-HPG得到L-H