外消旋苯丙氨酸及其衍生物的合成與手性拆分.pdf

1、本論文研究了DL-苯丙氨酸及其衍生物的合成及拆分方法。包括五方面的內(nèi)容：1.DL-苯丙氨酸及其衍生物p-Cl-DL-Phe，p-Br-DL-Phe的合成方法研究；2.DL-P-碘—苯丙氨酸的合成方法研究；3.DL-苯丙氨酸及其衍生物的酶法拆分研究；4.DL-苯丙氨酸及其衍生物的化學(xué)拆分研究；5.手性非天然氨基酸N-Fmoc-L-β-苯丙氨酸的合成。 1.DL-苯丙氨酸及其衍生物p-Cl-DL-Phe，p-Br-DL-Phe的合成

2、方法研究(1)通過對(duì)現(xiàn)有的DL-苯丙氨酸合成路線的分析研究，在綜合了幾種反應(yīng)路線的基礎(chǔ)上，選擇了Meerwein法合成外消旋DL-苯丙氨酸，以廉價(jià)易得的苯胺為起始原料，經(jīng)重氮化、丙烯腈加成、腈基水解、α-氯氨解等四步反應(yīng)合成DL-苯丙氨酸。 (2)在上述合成路線的基礎(chǔ)上，我們分別選用對(duì)氯苯胺和對(duì)溴苯胺為起始原料合成目標(biāo)化合物。反應(yīng)過程我們考察了反應(yīng)溶劑和反應(yīng)溫度對(duì)重氮化和加成反應(yīng)的影響，大大提高了加成反應(yīng)收率，達(dá)到85％以上。

3、 (3)我們通過改變反應(yīng)溶劑和改變反應(yīng)條件，優(yōu)化合成工藝，提高產(chǎn)率，降低成本，開發(fā)出一條適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝路線。 2.DL-P-碘—苯丙氨酸的合成方法研究 由于含碘化合物在高溫及堿性條件下不穩(wěn)定，在現(xiàn)有的文獻(xiàn)中沒有Meerwein法合成，我們考慮自己設(shè)計(jì)反應(yīng)路線進(jìn)行嘗試。最終我們改為以L-苯丙氨酸直接作為原料，經(jīng)過直接硝化、還原、氧化銅鰲合、重氮化、碘代五步反應(yīng)制備p-I-DL-Phe。我們對(duì)反應(yīng)過程中還原一步進(jìn)

4、行改進(jìn)，并將昂貴的Pd/C還原改進(jìn)為鐵分還原，但是效果不是很好，產(chǎn)率不高。 3.DL-苯丙氨酸及其衍生物的酶法拆分研究 采用乙酰化酶作為酶促拆分劑，對(duì)外消旋DL-苯丙氨酸及其衍生物p-Cl-DL-Phe，p-Br-DL-Phe進(jìn)行手性拆分，得到我們需要的L-型產(chǎn)物。我們考考察了酶促拆分的影響因素：1)溫度；2)pH值；3)溶劑；4)底物和酶的配比量；5)拆分時(shí)間 4.DL-苯丙氨酸及其衍生物的化學(xué)拆分研究

5、 我們通過嘗試，選擇有效的拆分劑D-(-)-(2S，3S)-酒石酸及其衍生物D-(2S，3S)-二對(duì)甲苯甲酰酒石酸進(jìn)行拆分。我們比較了1)拆分溶劑的選擇，2)拆分劑和原料的配比，3)反應(yīng)溫度，4)反應(yīng)時(shí)間等條件，得到L-型的產(chǎn)物，產(chǎn)率達(dá)到90％，ee％值為90％。 5.手性非天然氨基酸N-Fmoc-L-β-苯丙氨酸的合成 DL-苯丙氨酸在二氧六環(huán)和水作溶劑上Fmoc保護(hù)基團(tuán)，以重氮甲烷為重氮化試劑，成功地運(yùn)用A