鹽酸米諾環(huán)素合成工藝的研究.pdf

1、米諾環(huán)素既是第二代四環(huán)素類抗生素，又是第三代四環(huán)素類抗生素-替加環(huán)素的重要中間體。米諾環(huán)素為高效、速效、長效的半合成四環(huán)素，臨床應(yīng)用表現(xiàn)優(yōu)異，具有較好的市場以及應(yīng)用前景。目前國內(nèi)關(guān)于米諾環(huán)素的合成研究較少，開發(fā)其高效率低污染的合成工藝十分必要。
　　在總結(jié)文獻(xiàn)，借鑒國內(nèi)外工藝的優(yōu)點(diǎn)的基礎(chǔ)上，提出了一條從去甲基金霉素出發(fā)，通過脫氯、脫羥、氯化保護(hù)、偶氮化、甲基化、吸附純化、結(jié)晶、重結(jié)晶等八步反應(yīng)制備鹽酸米諾環(huán)素的路線。并對實(shí)驗(yàn)結(jié)果分

2、析，得到反應(yīng)的最終收率為31.5％。
　　鹽酸去甲基金霉素首先在堿性條件下，以5％鈀碳為催化劑，55℃反應(yīng)溫度，8 kg/cm2反應(yīng)壓力下進(jìn)行脫氯加氫反應(yīng)制得6-去甲基四環(huán)素;6-去甲基四環(huán)素再在酸性條件下，以5％銠碳為催化劑，40℃-50℃反應(yīng)溫度，8 kg/cm2反應(yīng)壓力下進(jìn)行脫羥反應(yīng)制得6-去甲基-6-脫氧四環(huán)素。通過阿倫尼烏斯方程進(jìn)行擬合，得到脫羥反應(yīng)的表觀活化能為41 kJ/mol。
　　6-去甲基-6-脫氧四環(huán)素

3、在20℃-25℃反應(yīng)溫度下，與N-氯代丁二酰亞胺進(jìn)行氯代反應(yīng)制得11a-氯代-6-去甲基-6-脫氧四環(huán)素;11a-氯代-6-去甲基-6-脫氧四環(huán)素與重氮鹽在pH為7.0-8.0，0-5℃反應(yīng)溫度下進(jìn)行偶氮化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后調(diào)節(jié)pH至2.0-2.5，溫度5℃-15℃下制得7-對苯磺酸偶氮基-11a-氯代-6-去甲基-6-脫氧四環(huán)素晶體。
　　7-對苯磺酸偶氮基-11a-氯代-6-去甲基-6-脫氧四環(huán)素在酸性條件下，以5％鈀碳為催化劑

4、，20℃-25℃反應(yīng)溫度，7-9 kg/cm2反應(yīng)壓力下催化加氫制得7-氨基-6-去甲基-6-脫氧四環(huán)素;7-氨基-6-去甲基-6-脫氧四環(huán)素溶液中滴加甲醛進(jìn)行甲基化反應(yīng)制得米諾環(huán)素。甲基化反應(yīng)液通過H-60大孔徑吸附樹脂進(jìn)行吸附純化，得到鹽酸米諾環(huán)素溶液。
　　鹽酸米諾環(huán)素先濃縮，然后在pH為3.8-4.2以及0-10℃反應(yīng)溫度溫度條件下進(jìn)行二次結(jié)晶制得鹽酸米諾環(huán)素晶體。晶體在≤40℃溫度下進(jìn)行真空干燥，得到鹽酸米諾環(huán)素晶體產(chǎn)物