重癥肌無力診治ppt課件

1、重 癥 肌 無 力,1,1672英國物理學家Thomas Willis描述這樣一群人具有”肌疲勞現(xiàn)象”。,1895正式命名為Myasthenia Gravis 。(嚴重的肌無力) 1901年，德國神經病學家Hermann Oppenheim 首次提出MG與胸腺異常相關。,1934年Mary Walker提出使用膽堿酯酶抑制劑溴吡斯的明治療MG。1937年Blalock 首次提出切除胸腺治療MG。,1960年Simpson and

2、 Nastuck提出MG為自身免疫性疾病。,概 述,2,概 述,臨床特征,部分&全身骨骼肌易疲勞, 呈波動性 肌無力特點: 活動后加重, 休息后減輕, 晨輕暮重,3,流行病學資料,發(fā)病率為20-40/10萬，我國患此病的人數約為70萬。MG可發(fā)生于任何年齡。 25％病人于21歲前起病。發(fā)病高峰，女為20～30歲，男為50～70歲。在40歲以下患者中，女性發(fā)病率高，男女比例為7：3，50歲以上患者中，男

3、性比例增高，男女比例約為3：230%重癥型，累及呼吸肌,概 述,4,概 述,神經-肌肉接頭處 (Neuromuscular junction) — 定位 發(fā)生傳遞障礙的 (transmission disfunction) 獲得性 (acquired) 自身免疫病 (Autoimmune disease) —定性,神經肌肉接頭,,5,MG重癥肌

4、無力是一種神經-肌肉接頭處突觸后膜乙酰膽堿受體減少而出現(xiàn)傳遞障礙的自身免疫性疾病。,,概 述,6,MG是T細胞依賴的、抗乙酰膽堿受體、抗體介導的、細胞免疫依賴性、補體參與的的一種自身免疫性疾病。,,概 述,7,一、MG 是橫紋肌突觸后膜nAchR參與的自體免疫性疾病 抗乙酰膽堿受體抗體(nAchR-Ab)的作用下,乙酰膽堿受體的數量減少,敏感性下降。50-60年代: 胸腺素增高抑制乙酰膽堿合成。60年代以來: 提出

5、自體免疫學說。 73年建立電鰻魚實驗:將純化的電鰻魚的煙堿型乙酰膽堿受體(nAchR)免疫動物建立重癥肌無力模型,并以此測出重癥肌無力病人血清中抗乙酰膽堿受體抗體。,MG 病因研究,8,,MG 病因研究,9,二、重癥肌無力是T細胞依賴的自體免疫疾病 重癥肌無力患者周圍血中存在高度優(yōu)勢的nAchR特異性T淋巴細胞。 研究發(fā)現(xiàn)AchR抗體的產生由于胸腺組織中自身反應性T細胞的異?；罨驮鲋?，進一步激活B淋巴細胞，產生抗體。

6、 80%重癥肌無力病人伴有胸腺異常。 33%-75%胸腺瘤病例有重癥肌無力現(xiàn)象,MG 病因研究,10,,MG 病因研究,11,三、遺傳基因在自體免疫發(fā)生過程起重要作用,MG患者親屬的發(fā)病危險度為2% ～4%, 顯著高于普通人群的患病率。提示遺傳因素在MG的發(fā)病過程中起重要作用。,A 目前認為人類白細胞共同抗原HLA -Ⅰ類及HLA -Ⅱ類基因位點對易感性起主要作用 1 9 7 2 年Pirskanen 等

7、最初發(fā)現(xiàn)HLA -Ⅰ類等位基因( B 8 和A1 ) 與MG有關。目前的研究表明HLA -A1 B 8 DR 3 是MG的主要遺傳表型, 遺傳因素的影響在伴發(fā)胸腺瘤的患者中更為明顯。 有研究報道過, 中國MG的發(fā)病可能有關的Ⅱ類等位基因有HLA -DRB 1* 0 9 0 1 / 1 3 0 1 / 0 4 0 1 這三個基因。,B 編碼乙酰膽堿受體α亞單位的CHRNA1 基因與MG 編碼AChRα亞單位的是CHRNA1

8、基因, 它影響MG遺傳易感性,MG 病因研究,12,三、遺傳基因在自體免疫發(fā)生過程起重要作用,C 編碼膽堿酯酶的基因與MG Dori 等提出通過抑制AChE基因表達的mRNA 治療神經肌肉疾病, Monarsen 的藥物，一種AchE 靶位的抗過敏原, 可以選擇性破壞AChE-mRNA。發(fā)現(xiàn)給大鼠口服Monarsen , 提高了肌肉活動電壓、速度和時間。,D 編碼骨骼肌特異性的酪氨酸激酶（MuSK) 與MG Ch

9、evessier等報道過一例罕見的先天型MG。該病例研究分析是由于編譯突觸后膜的MuSK變異而引起的MG。,MG 病因研究,13,用AChR刺激MG病人周圍血淋巴細胞的淋巴母細胞轉化試驗，結果提示MG病人體內有針對AChR的特異性細胞免疫。MG病人周圍血淋巴細胞亞群有變化，用提純的特殊淋巴細胞亞群，可行MG的被動轉移。說明細胞免疫確參與MG的發(fā)病機理。 MG病人血中總補體量減少與MG病情惡化有關；MG病人與EAMG動物NM

10、J處突觸后膜上有補體沉積。這些提示補體與MG有關。若把AChRAb輸入補體耗盡了的實驗動物，則不能致EAMG的被動轉移。這提示補體也參與MG的發(fā)病機理。,四、細胞免疫、補體參與MG發(fā)病過程,MG 病因研究,14,近幾年關于MG病因研究無明顯突破，處于平臺期，基礎研究重點放在自身抗體、免疫耐受研究上。,有關MG體內AchRAb是如何產生的及其產生除胸腺外是否還存在其他部位？,AchRAb陰性患者，MG發(fā)生的病因如何？其他相關抗體參與MG的

11、病理生理過程如何?MuSK、 Ryanodine受體如何參與MG的發(fā)病過程？,四、病因研究尚待解決的問題,MG 病因研究,15,,,,正常,MG,發(fā)病機制,16,發(fā)病機制,17,1. 首發(fā)癥狀 眼外肌無力,上瞼下垂(ptosis)斜視&復視(diplopia)眼球運動受限瞳孔括約肌不受累,MG典型臨床特點: 肌無力呈斑片狀分布,臨床表現(xiàn),18,皺紋減少, 表情困難, 閉眼&示齒無力,連續(xù)咀嚼困難, 進食經常中

12、斷,轉頸、抬頭困難,2. 臨床特征,>90%的病例眼外肌麻痹,面肌受累,咀嚼肌受累,延髓肌受累,頸肌受累,飲水嗆, 吞咽困難, 聲音嘶啞&鼻音,,,,,臨床表現(xiàn),19,肢體無力, 上肢重于下肢, 近端重于遠端呼吸肌、膈肌受累, 出現(xiàn)咳嗽無力、呼吸困難偶有心肌受累，可突然死亡呼吸肌麻痹&繼發(fā)吸入性肺炎可導致死亡,嚴重時出現(xiàn),平滑肌&膀胱括約肌一般不受累,臨床表現(xiàn),20,奎寧, 奎尼丁, 普魯卡因酰胺,

13、青霉胺, 心得安, 苯妥英鈉, 鋰鹽, 四環(huán)素&氨基糖甙類抗生素可加重癥狀,感染\妊娠\月經前常, 精神創(chuàng)傷, 過度疲勞,避免使用的藥物,病情加重原因&誘因,臨床表現(xiàn),21,臨床表現(xiàn),受累肌易疲勞: 持續(xù)活動導致暫時性肌無力加重, 短期休息后好轉是MG特征性表現(xiàn),3. 臨床檢查,疲勞試驗: 持續(xù)向上凝視2min, 上瞼下垂可加重, 短暫休息后肌力改善,受累肌無力不符合任一神經\神經根&中樞神 經系

14、統(tǒng)病變分布,進展性病例受累肌可輕度肌萎縮, 感覺正常, 通常 無反射改變,,22,患者急驟發(fā)生延髓肌&呼吸肌嚴重無力, 以致不能維持換氣功能, 稱為危象. 是MG常見的致死原因,4. 危象(Crisis),肺部感染&手術(胸腺切除術)可誘發(fā)危象,情緒波動&系統(tǒng)性疾病可加重癥狀,臨床表現(xiàn),23,膽堿能危象 (Cholinergic crisis),肌無力危象 (Myasthenic crisis)

15、,反拗危象 (Irritabillitic crisis),4. 危象(Crisis),臨床表現(xiàn),24,Ⅰ型：單純眼肌型，始終眼外肌受累。激素等治療反應佳，預后佳。 Ⅱ型：輕、中度全身型，有四肢受累。早期治療反應好，預后好。 Ⅱa型：四肢受累較輕，無球部受累； Ⅱb：四肢受累較重，有球部受累。 Ⅲ型： 急性進展型，病程短于半年發(fā)展至延髓、肢帶、軀干及呼吸 肌的嚴重肌無力。治療反應

16、較差，預后較差。 Ⅳ型：晚發(fā)重度全身型，病程長于半年，常由Ⅰ 、Ⅱa、 Ⅱb型等經數年～數十年發(fā)展而來。治療反應差，預后差。 Ⅴ型：肌萎縮型 ，即在起病半年內即開始肌萎縮。 少年型 ：以單純眼肌型多見先天型 ：嬰兒期發(fā)病，有家族史，屬常染色體隱性遺傳，癥狀嚴重新生兒型 ：48小時出現(xiàn)癥狀，持續(xù)數日～數周，逐步改善至痊愈,,⑴ 成人型,⑵ 兒童型,,MG 臨床分型,25,可發(fā)現(xiàn)胸腺瘤 >40歲以上患者常見,

17、1. 胸部X線 & CT平掃,輔助檢查,胸部CT(縱隔窗),,胸腺瘤,,26,約90%的全身型MG患者3Hz或5Hz重復電刺激 出現(xiàn)衰減反應(神經肌肉傳遞障礙) 眼肌型陽性率低, 故正常不能排除診斷,2. 電生理檢查,低頻波幅遞減(5HZ, 右面神經),,輔助檢查,27,3. AChR-Ab測定,85%~90%的全身型, 50%~60%單純 眼肌型MG患者AChR-Ab滴度

18、增高 但抗體水平可與臨床狀況不平行,輔助檢查,28,1. 診斷,根據病變主要侵犯骨骼肌癥狀的波動性晨輕暮重特點服用抗膽堿酯酶藥物有效等通?？纱_診,診斷,29,可疑病例可通過下述檢查確診,重復活動后受累肌肉肌無力明顯加重,AChR-Ab滴度測定,,,診斷,AChR-Ab增高敏感性88%, 特異性99%但正常不能排除診斷,疲勞試驗(Jolly試驗),診斷,30,疲勞試驗(Jolly試驗),重復活動后受累肌肉 肌無力明顯

19、加重,診斷,31,新斯的明1~2mg肌注, 20min 肌力改善約持續(xù)2h, 為(+),①新斯的明(neostigmine)試驗,注射前,注射后,阿托品0.4mg肌注可拮抗流涎增多、腹瀉&惡心等毒蕈堿樣反應,抗膽堿酯酶藥物試驗,診斷,32,騰喜龍10mg+注射用水稀釋至1ml, i.v注射 2mg, 如可耐受30s內i.v注射8mg 30s內肌力改善, 持續(xù)約5min為(+),抗膽堿酯酶藥物試驗,②騰喜龍(

20、tensilon)試驗,診斷,33,MG 輔助檢查,,A: 新斯的明實驗： (1)試驗用藥：肌肉注射甲基硫酸新斯的明1.0－1.5mg，兒童劑量酌減。為消除其M－膽堿系副作用，可同時注射阿托品0.5－1.0mg。 (2)記錄方法：按患者受累肌群作多項觀察。每項指標在用及用藥后每10分鐘測定一次，每10分鐘記錄一次該時與用藥前數據的差值。試驗結束后，每項求出注射后6次記錄值的均值。陽性率：眼肌型MG 80%，全

21、身型MG為95%。假陽性可見于腦干腫瘤。B：騰喜龍實驗： (1)實驗方法：騰喜龍（每安瓿含10mg），先靜脈注射2mg；若無不良反應，則于30秒內將剩余8mg注入。 (2)結果判斷：若為肌無力危象，則呼吸機無力于0.5－1分鐘內好轉，4－5分鐘后又復無力。若為膽堿能危象，則會有暫時性加重伴肌束震顫。若為反拗性危象，則無反應。,34,用低頻(≤5Hz)&高頻(10Hz以上)重復刺激 尺神經、腋神經&am

22、p;面神經 如動作電位波幅遞減10%以上為(+), MG(+)率 約80% 應停用抗膽堿酯酶藥24h后檢查, 否則可假陰性,神經重復電刺激檢查,診斷,35,(1) MG與Lambert-Eaton肌無力綜合征鑒別要點,鑒別診斷,Lambert-Eaton肌無力綜合征（Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome，LEMS）又稱肌無力綜合征，是一種累及神經-肌肉接頭突觸前膜的自身免疫性疾病。致病的自身

23、抗體直接抑制了神經末梢突觸前的壓力門控鈣通道（VGCC）從而導致了LEMS肌無力癥狀。半數LEMS患者與腫瘤相關，,36,明確的病史 新斯的明&騰喜龍也可改善癥狀,(2) 肉毒桿菌&有機磷中毒\蛇咬傷引起NMJ傳遞障礙,鑒別診斷,(3) 其他肌無力,肌萎縮側索硬化 進行性肌營養(yǎng)不良 延髓麻痹、甲亢&神經癥引起,37,膽堿酯酶抑制劑： 新斯的明、吡啶斯的明、酶抑寧等。以吡啶斯的明最常用，副作用較小。3

24、0-60mg/次，3-5次/日，溴化新斯的明15-90mg/次，3-5次/日。對心率過慢，心律不齊，機械性腸梗阻以及哮喘患者均忌用或慎用。 副反應包括：常見的有腹瀉、惡心、嘔吐、胃痙攣、汗及唾液增多等。較少見的有尿頻、縮瞳、肌張力增高等。接受大劑量治療的重癥肌無力病人，常出現(xiàn)精神異常。,抗膽堿酯酶藥,治療,38,1. 抗膽堿酯酶藥,溴吡斯的明(pyridostigmine bromide)60mg, 4次/d (

25、根據癥狀確定個體化劑量) 吞咽困難可餐前30min服藥 晨起無力可起床前服長效溴吡斯的明80mg,少數患者可用新斯的明1~2mg, 肌肉注射,可改善癥狀, 不能影響病程,,治療,39,腹痛, 腹瀉, 惡心, 嘔吐, 流涎, 支氣管 分泌物增多, 流淚, 瞳孔縮小&出汗等,毒蕈堿樣副作用,預先用阿托品0.4mg可減輕腸管蠕動過強&唾液過多,,,抗膽堿酯酶藥副作用,治療,40,抗膽堿酯酶藥反應較差, 已行胸腺切除患

26、者適用,用藥早期肌無力可能加劇, 應住院治療, 劑量& 療程個體化,Cushing綜合征, 高血壓, 糖尿病, 胃潰瘍,白內障, 骨質疏松, 戒斷綜合征等,副作用,,病因治療,2. 皮質類固醇,,治療,41,①大劑量潑尼松(開始60~80 mg/d) p.o, 癥狀好轉逐漸減至維持量(隔 日5~15mg/d),隔日用藥可減輕副作用, 1個月癥狀改善, 數月療效達高峰,②甲基潑尼松龍沖擊療法: 1g/d,

27、 連用3~5d, 1~3個療程,用于反復發(fā)生危象&大劑量潑尼松不緩解,,,2. 皮質類固醇,治療,42,①硫唑嘌呤(azathioprine)2~3mg/(kg.d), 自1mg/(kg.d)開始,嚴重或進展型病例胸腺切除術后用抗膽堿 酯酶藥改善不明顯可試用小劑量皮質類固醇療效不持續(xù)患者,骨髓抑制, 易感染應定期檢查血象&肝、腎功能, 白細胞<3?109/L停用,3.免疫抑制劑,病因治療,,治療,43,②

28、驍悉(嗎替麥考酚酯 mycophenolate mofetil)1g, p.o, 2次/d, 通常遲至數月起效,選擇性抑制T & B淋巴細胞增生,3.免疫抑制劑,副作用輕微(腹瀉, 惡心, 腹痛, 發(fā)熱, 白細胞減少&水腫等),,治療,44,療效持續(xù)數日&數月, 安全, 費用昂貴,暫時改善病情急驟惡化&肌無力危象患者癥狀,胸腺切除術前處理, 避免&改善術后呼吸危象,4. 血漿置換,病因

29、治療,,治療,45,劑量0.4g/(kg.d), i.v 滴注, 連用3~5d用于各種類型危象, 較血漿置換簡單易行副作用: 頭痛, 感冒樣癥狀, 1~2d可緩解,5. 免疫球蛋白,病因治療,,治療,46,<60歲MG患者 全身型MG(包括老年患者) 眼肌型合并胸腺瘤 眼肌型伴復視 約80%無胸腺瘤患者術后癥狀可緩解,6. 胸腺切除,病因治療,,癥狀嚴重患者一般不宜胸腺切除,可改善&緩解癥狀, 療效常在數月或數

30、年后顯現(xiàn),治療,47,抗膽堿酯酶藥量不足引起肺感染或大手術(包括胸腺切除術)后?？砂l(fā)生呼吸肌無力、構音障礙或吞咽困難患者易吸入 口腔分泌物導致危象,肌無力危象,最常見（約1%MG患者出現(xiàn)）騰喜龍試驗可證實,維持呼吸功能, 預防感染, 至患者從危象中恢復,,7. 危象的處理,治 療,48,出現(xiàn)肌束震顫或毒蕈堿樣反應 可伴蒼白, 多汗, 惡心, 嘔吐, 流涎, 腹絞痛 或瞳孔縮小,膽堿能危象,立即停用抗膽堿酯酶藥待

31、藥物排出后重新調整劑量或改用其他療法,,7. 危象的處理,抗膽堿酯酶藥過量所致騰喜龍無效或加重,治 療,49,騰喜龍試驗無反應,反拗危象,停用抗膽堿酯酶藥, 輸液維持或改用其他療法,,7. 危象的處理,抗膽堿酯酶藥不敏感所致,治 療,指由于對抗膽堿酯酶藥物不敏感而出現(xiàn)的嚴重的呼吸困難，,50,氣管切開無菌操作護理霧化吸入, 及時吸痰保持呼吸道通暢,呼吸肌麻痹,立即氣管切開人工呼吸器輔助呼吸,防止并發(fā)癥(肺不張, 肺感染等是搶救成