hcv感染相關(guān)冷球蛋白血癥ppt課件

1、1,HCV感染相關(guān)冷球蛋白血癥 及其腎臟損害,腎病科,2,冷球蛋白是一種含有類風(fēng)濕因子（RF）的單克隆或多克隆的免疫球蛋白，由B淋巴細(xì)胞增殖所致，是在低溫時沉淀的免疫復(fù)合物。冷球蛋白血癥是由于冷球蛋白沉積于血管內(nèi)皮，導(dǎo)致皮膚、腎臟、周圍神經(jīng)等病變，產(chǎn)生皮膚血管炎、腎小球腎炎和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等主要累及中小動脈的系統(tǒng)性血管炎。,定義,3,冷球蛋白是在低溫（0~4℃）沉淀，復(fù)溫至37℃時再溶解的免疫球蛋白或免疫復(fù)合物，檢測時在37℃取20

2、ml血樣在4℃低溫放置7d，通過冷沉比容方法測定離心沉淀物量，通過免疫固定電泳分型。根據(jù)免疫化學(xué)成分冷球蛋白分為三型：Ⅰ型是單克隆冷球蛋白； Ⅱ型和Ⅲ型是混合性冷球蛋白； Ⅱ-Ⅲ型混合性冷球蛋白（免疫迎跡法） 血清中Ⅰ型和Ⅱ型冷球蛋白的含量高，常大于 5mg∕ml, Ⅲ型冷球蛋白的含量較低，常小于1 mg∕ml.,冷球蛋白的性質(zhì)及分類,4,類型 組成

3、 發(fā)病率 病因Ⅰ型 單克隆IgG、IgA,IgM 10%~15% 多發(fā)性骨髓瘤、華氏巨球蛋白血癥， 白血?。埽?、非何杰

4、 金淋巴瘤等淋巴增生性疾病Ⅱ型 單克隆IgM-RF 50%~60% 感染（主要是HCV感染）， （混合性） （或IgG,IgA） 自身免疫或淋巴增生性疾病 與多克隆Ig（主要是IgG）結(jié)合

5、 “原發(fā)性”少見 Ⅱ-Ⅲ型 寡克隆IgM-RF或多克隆 （混合性） 和單克隆混合的IgM  Ⅲ型 多克隆Ig與多克隆Ig-RF 30%~40% 感染（主要是HCV感染）（混合性） （主要是IgM）結(jié)合 自身免疫性疾病多見，“原

6、 發(fā)性”少見,冷球蛋白血癥的分類及病因,5,冷球蛋白血癥主要見于三類疾病：（1）腫瘤：如多發(fā)性骨髓瘤，華氏巨球蛋白血癥、慢性淋巴細(xì)胞白血病、非何杰金淋巴瘤，產(chǎn)生單克隆冷球蛋白：（2）自身免疫性疾病：如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干澡綜合征和其它自身免疫性疾?。海?）感染：包括病毒（如HBV、HCV 、EB病毒，柯薩奇B病毒和HIV）、細(xì)

7、菌（如鏈球菌、梅毒螺旋體、結(jié)核分枝桿菌）和寄生蟲（如克氏錐蟲、瘧原蟲）。,冷球蛋白血癥的病因及發(fā)生機制,6,一般MC與HCV感染密切相關(guān)。影響HCV感染者產(chǎn)生冷球蛋白血癥的因素地理位置（歐洲南部60%的HCV感染者存在冷球蛋白血癥），病程（冷球蛋白血癥是HCV感染的后期表現(xiàn)。其感染HCV的病程是不伴冷球蛋白血癥的2倍）、肝病嚴(yán)重程度（MC者進(jìn)展至肝硬化的風(fēng)險是不伴冷球蛋白血癥的4.87倍冷球蛋白的檢測方法,HCV感染與冷球蛋白

8、血癥,7,HCV相關(guān)的MC的形成經(jīng)歷三個重要的階段：（1）慢性HCV感染; (2)B淋巴細(xì)胞克隆增殖：（3）免疫復(fù)合物介導(dǎo)的血管炎， 慢性HCV感染通過多種病毒蛋白與B淋巴細(xì)胞表面抗體結(jié)合持續(xù)刺激，導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞的克隆增殖，產(chǎn)生IgM-RF是形成MC的關(guān)鍵。,HCV感染冷球蛋白血癥產(chǎn)生的機制,8,混合性冷球蛋白血癥的臨床特征?皮膚紫癜 98%乏力

9、 98%關(guān)節(jié)痛 91%周圍神經(jīng)病變 81%肝臟損害 73%雷諾現(xiàn)象 32%干燥綜合征

10、 51%腎臟損害 31%非何杰金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤 11%非侵蝕性關(guān)節(jié)炎 8%,9,肝細(xì)胞癌 3%Ⅱ/Ⅲ冷球蛋白血癥 2/1補體C3（mg/dl）（參考值60~130 mg/dl）

11、 93±30補體C4（mg/dl）（參考值20~55 mg/dl） 10±12抗核抗體 30%抗線粒體抗體 9%抗平滑肌抗體 18%HCV

12、-Ab或HCV-RNA 92%HBsAb 32%HBsAg 1%,10,臨床表現(xiàn)尿檢異常：腎病范圍的蛋白尿（約20%） 鏡下血尿肉眼血尿20%~30%的患者伴有不同程度的腎功能減退甚至表現(xiàn)為急進(jìn)性腎炎

13、綜合征約半數(shù)的患者會出現(xiàn)較嚴(yán)重的高血壓,冷球蛋白血癥性腎損害,11,病理改變Ⅰ型膜增生性病變最常見，光鏡：為腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)見冷球蛋白組成的“栓子”，常伴單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤，內(nèi)皮下見大量沉積物，可占據(jù)整個腎小球毛細(xì)血管袢，HE染色時為嗜伊紅性，PAS呈陽性，Masson三色染色為紅色，非嗜銀，剛果紅染色陰性［24］.約30%可伴中小動脈病變，包括壞死性血管炎，內(nèi)皮下沉積物等； 免疫熒光：腎小球毛細(xì)血管袢沉積物的成分與冷

14、球蛋白的組成相一致，通常是IgM、IgG,可伴補體C3、C4、C1q及纖維素，IgA較少沉積于腎小球毛細(xì)血管袢，且IgM常伴k輕鏈的沉積； 電鏡：觀察內(nèi)皮下可見大量電子致密物，有時凸向管腔，形成毛細(xì)血管袢腔內(nèi)栓子，常呈直徑約30nm的管狀結(jié)構(gòu)，或呈束狀曲線樣，橫切面則呈輪狀改變，毛細(xì)血管內(nèi)出現(xiàn)含有大吞噬性溶酶體的單核細(xì)胞。,冷球蛋白血癥性腎損害,12,針對HCV相關(guān)冷球蛋白血癥發(fā)生的不同階段分別給予干預(yù)措施。 尿蛋白水平

15、和腎功能減退程度,HCV相關(guān)冷球蛋白血癥性腎臟損害的治療,13,HCV感染 清除HCV病毒血癥 （pegy-IHF+Riba）B細(xì)胞克隆增殖 免疫抑制劑（CTX或RTX）產(chǎn)生不同

16、的自身抗體、RF 單克隆B細(xì)胞增殖B細(xì)胞淋巴瘤 化療 循環(huán)免疫復(fù)合物、混合性 冷球蛋白 

17、血漿置換冷球蛋白血癥血管炎 皮質(zhì)激素,混合性冷球蛋白血癥治療的靶點,14,1. 中量蛋白尿和（或）腎功能 GFR﹥50ml/min.1.73m2 抗病毒治療（pegy-IFN+Riba,療程12月） （1）pegy-IFN pegy-IFN-a-2a 180ug/周，皮下注射（肌酑清除率下 降時調(diào)整為135ug/w）

18、或pegy-IFN-a- 2b1.5ug/kg.周。皮下注射 （肌酐清除率下降時調(diào)整為1.0 ug/kg.周） （2）Riba10-15 mg/kg.d口服 （3）EPO皮下注射，根據(jù)血Hb水平調(diào)整劑量,15,2.中量蛋白尿和（或腎功能CFR﹤50 ml/min.1.73m2 ） 抗病毒治療 （pegy-IFN+Riba,療程12月） 不推薦

19、 使用Riba，或在密切監(jiān)測以下使用： (1)小劑量的Riba，200mg/d或200-400mg*3/周 （2）每周監(jiān)測血Hb水平 （3）大劑量EPO皮下注射，20000或40000IU/周,16,3.腎病范圍蛋白尿和（或）快速進(jìn)展性腎功能減退 第1階段：（1）血漿置換3/周，療程2-3周（2）MP沖擊（0.5~1.0

20、g/d,連續(xù)3d）+口服激素（0.5mg/Kg.d逐漸減量到0.1~0.2/mg,d,療程4~6月） （3）口服CTX（1~2 mg/kg.d,療程2~4月）或 RTX,iv,375mg/m2.周，療程4周 第2階段血管炎活動控制后，抗病毒治療（同上）,17,1.冷球蛋白如何沉積于腎臟？2.某些免疫球蛋白和免疫球蛋白復(fù)合物在低溫下沉淀的物理化學(xué)特性