山東省第二類醫(yī)療器械臨床試驗檢查現(xiàn)場核查

1、山東省第二類醫(yī)療器械臨床試驗檢查現(xiàn)場核查,山東省食品藥品監(jiān)督管理局審評認證中心 張云娟 2016.12,1,前言臨床試驗檢查介紹山東省臨床試驗檢查現(xiàn)場核查臨床試驗檢查情況介紹及重點內(nèi)容講解,目錄,2,臨床試驗在研發(fā)中的地位臨床試驗現(xiàn)狀分析,前言,3,,臨床評價是器械研發(fā)的主要確認方式之一臨床試驗是器械臨床評價數(shù)據(jù)信息獲取的主要方式之一臨床實驗的真實性、

2、合規(guī)性、完整性和科學(xué)性非常重要,臨場試驗在研發(fā)中的地位,4,臨床試驗現(xiàn)狀分析,5,臨床試驗檢查依據(jù)臨床試驗檢查目的臨床試驗檢查重點,臨床試驗檢查介紹,6,醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例國務(wù)院令2014年第650號執(zhí)行日期：2014年6月1日醫(yī)療器械研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用活動及其監(jiān)督管理醫(yī)療器械注冊管理辦法總局令2014年第4號執(zhí)行日期：2014年10月1日醫(yī)療器械注冊活動及其監(jiān)督管理,臨床試驗檢查依據(jù),7,體外診斷試劑注冊管理

3、辦法總局令2014年第5號執(zhí)行日期：2014年10月1日體外診斷試劑注冊活動及其監(jiān)督管理醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范總局令第5號執(zhí)行日期：2004年4月1日廢止日期：2016年6月1日規(guī)范醫(yī)療器械臨床試驗管理行為,臨床試驗檢查依據(jù),8,體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布日期：2014年9月11日對體外診斷試劑的臨床性能進行的系統(tǒng)性研究的技術(shù)指導(dǎo)體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布日期：2004年4月28日對

4、體外診斷試劑的臨床性能進行的系統(tǒng)性研究的技術(shù)指導(dǎo),臨床試驗檢查依據(jù),9,臨床檢查有關(guān)通知山東省食品藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于開展第二類醫(yī)療器械臨床試驗真實性核查通知》（魯食藥監(jiān)械[2016]61號）國家總局《關(guān)于開展醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督抽查工作的通告》（2016年第98號）中公布的《醫(yī)療器械臨床試驗現(xiàn)場檢查要點（2016年）》《山東省食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于開展醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督抽查工作的通告》,臨床試驗檢查依據(jù),10,總的目的最大

5、程度的保護受試者和相關(guān)人員的權(quán)益分析原因，提出措施，促進相關(guān)各方守法、執(zhí)法力度提升來達到臨床試驗的規(guī)范實施,臨床試驗檢查目的,11,具體目的打擊試驗數(shù)據(jù)造假等違法行為、查處試驗過程不規(guī)范等行為推進相關(guān)法律法規(guī)的實施打擊、震懾試驗過程中以及試驗資料注冊申報過程中的弄虛作假行為促進臨床試驗真實性、合規(guī)性、完整性和科學(xué)性進一步得到實現(xiàn)提高器械臨床試驗水平，保證上市產(chǎn)品安全有效促進試驗相關(guān)各方責(zé)任意識、自律意識、誠信意識和科學(xué)精

6、神的提升逐步培育出一批科學(xué)、規(guī)范、高效的醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)。,臨床試驗檢查目的,12,真實性 資料的一致性、數(shù)據(jù)的可追溯性，樣品的真實性、 病例的真實性合規(guī)性 遵守國家法律法規(guī)、政策制度情況完整性 正確性、有效性和一致性 要評價對試驗結(jié)果的影響,臨床試驗檢查重點,13,臨床試

7、驗檢查現(xiàn)場核查要求臨床試驗檢查現(xiàn)場核查安排臨床試驗檢查現(xiàn)場核查內(nèi)容,山東省臨床試驗檢查現(xiàn)場核查,14,申辦者抽查通告公布一個月內(nèi)，申請人認為不符合要求的，可以提 出撤回申請抽查通告公布一個月后不再接受撤回申請配合開展現(xiàn)場檢查相關(guān)人員到場 回答試驗相關(guān)的問題臨床試驗機構(gòu) 配合開展現(xiàn)場檢查 提供保存的臨床試驗資料 相關(guān)人員到場 回答試驗相關(guān)的問題,臨床試驗檢查現(xiàn)場核查要求,15,相關(guān)市局派觀察員參加檢查 協(xié)調(diào)被

8、檢查的臨床試驗機構(gòu)和申請人檢查員遵守紀律 公正公平 描述準確 及時反饋,臨床試驗檢查現(xiàn)場核查要求,16,山東省食品藥品監(jiān)督管理局審評認證中心按照醫(yī)療器械臨床試驗現(xiàn)場檢查計劃安排組織檢查組開展現(xiàn)場檢查現(xiàn)場檢查時間一般為1至3天，如3天仍不能完成檢查的可適當延長時間檢查組應(yīng)當由3-5名檢查員組成，企業(yè)所在地設(shè)區(qū)的市級食品藥品監(jiān)督管理部門可派1名觀察員參加現(xiàn)場檢查?，F(xiàn)場檢查前書面通知相應(yīng)的臨床試驗機構(gòu)、實施者及其所在地的市級

9、食品藥品監(jiān)督管理部門,臨床試驗檢查現(xiàn)場核查安排,17,預(yù)備會參加人員：檢查組全體成員主要內(nèi)容 檢查組組長組織全體檢查人員召開預(yù)備會，熟悉檢查任務(wù)、研究確定檢查方法，落實相關(guān)紀律要求。,臨床試驗檢查現(xiàn)場核查內(nèi)容,18,首次會議參加人員：由檢查組成員、觀察員、申辦方相關(guān)人員和臨床試驗機構(gòu)相關(guān)人員。主要內(nèi)容檢查組向臨床試驗機構(gòu)出示檢查通知、通報檢查組人員組成、檢查事由、現(xiàn)場檢查紀律和要求，告知試驗機構(gòu)的權(quán)利和義務(wù)。宣布檢查紀律和

10、注意事項；現(xiàn)場填寫檢查紀律書，并在檢查期間張貼。,臨床試驗檢查現(xiàn)場核查內(nèi)容,19,現(xiàn)場檢查參加人員：由檢查組成員、觀察員、申辦方相關(guān)人員和臨床試驗機構(gòu)相關(guān)人員。主要內(nèi)容檢查人員調(diào)閱臨床試驗機構(gòu)保存的臨床試驗方案、臨床試驗報告、病例報告表以及其他原始試驗資料，全面、真實、客觀地記錄現(xiàn)場檢查情況，包括檢查時間、地點、發(fā)現(xiàn)的問題等。檢查員可與臨床試驗機構(gòu)的臨床試驗管理部門或者試驗人員進行交流，了解試驗情況。對需要取證的，檢查組可采

11、用不同的方式進行證據(jù)留存，如復(fù)印、錄音、攝像等。,臨床試驗檢查現(xiàn)場核查內(nèi)容,20,綜合會議參加人員：由檢查組成員主要內(nèi)容組長主持召開綜合會議檢查組成員匯報現(xiàn)場檢查中各自發(fā)現(xiàn)的問題檢查組共同討論并確認，如實、清晰填寫《醫(yī)療器械臨床試驗檢查匯總表》并確認取證材料。,臨床試驗檢查現(xiàn)場核查內(nèi)容,21,末次會議參加人員：由檢查組成員、觀察員、申辦方相關(guān)人員和臨床試驗機構(gòu)相關(guān)人員。主要內(nèi)容檢查組向臨床試驗機構(gòu)、實施者通報檢查情況臨

12、床試驗機構(gòu)和實施者作解釋說明,相關(guān)文件簽字蓋章等?！夺t(yī)療器械臨床試驗檢查匯總表》須檢查組全體成員、試驗機構(gòu)相關(guān)人員簽字并加蓋試驗機構(gòu)公章。試驗機構(gòu)或者實施者對《醫(yī)療器械臨床試驗檢查匯總表》內(nèi)容有異議的，可作書面解釋和說明，并簽字、加蓋公章。試驗機構(gòu)或?qū)嵤┱呔懿缓炞值模蓹z查組記錄并說明情況。,臨床試驗檢查現(xiàn)場核查內(nèi)容,22,提交材料及說明主要內(nèi)容檢查結(jié)束后，檢查組應(yīng)當及時向省局審評認證中心提交《醫(yī)療器械臨床試驗檢查匯總表》等

13、檢查材料。檢查組僅負責(zé)如實記錄問題檢查結(jié)束后企業(yè)填寫廉政卡，并寄送至省局機關(guān)黨委。,臨床試驗檢查現(xiàn)場核查內(nèi)容,23,醫(yī)療器械臨床試驗檢查現(xiàn)場核查數(shù)量目前省內(nèi)臨床試驗中存在的問題現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)問題及重點內(nèi)容講解現(xiàn)場檢查要點1.1部分現(xiàn)場檢查要點1.2部分現(xiàn)場檢查要點2.1部分現(xiàn)場檢查要點2.2部分現(xiàn)場檢查要點2.3部分現(xiàn)場檢查要點3部分現(xiàn)場檢查要點4部分現(xiàn)場檢查要點5部分現(xiàn)場檢查要點6（5）部分,臨床試驗檢查情況介

14、紹,24,省內(nèi)第二類醫(yī)療器械臨床試驗檢查現(xiàn)場核查統(tǒng)計表（2016.7-2016.12）,醫(yī)療器械臨床試驗檢查現(xiàn)場核查數(shù)量,25,申辦者和/或研究者對GCP和相關(guān)法規(guī)缺少了解倫理委員會未嚴格把關(guān)未正確執(zhí)行知情同意未嚴格遵守試驗方案原始資料無法溯源（原始病歷、檢驗報告放射診斷原始記錄等）記錄不準確或記錄缺失數(shù)據(jù)修改無合理解釋,目前省內(nèi)臨床實驗中存在的問題,26,臨床試驗受試產(chǎn)品/體外診斷試劑管理不規(guī)范受試者中途隨意退出并隨意增

15、補、出現(xiàn)失防沒有臨床試驗標準操作規(guī)程（sop）AE與SAE未按照規(guī)定記錄和報告CRF或數(shù)據(jù)統(tǒng)計表中的數(shù)據(jù)與數(shù)據(jù)庫不符試驗結(jié)束后有關(guān)文件和數(shù)據(jù)未及時存檔,目前省內(nèi)臨床實驗中存在的問題,27,臨床試驗現(xiàn)場檢查要點-1.1臨床試驗現(xiàn)場檢查要點-1.2臨床試驗現(xiàn)場檢查要點-2.1臨床試驗現(xiàn)場檢查要點-2.2臨床試驗現(xiàn)場檢查要點-2.3臨床試驗現(xiàn)場檢查要點-3臨床試驗現(xiàn)場檢查要點-4臨床試驗現(xiàn)場檢查要點-5臨床試驗現(xiàn)場檢查

16、要點-6（5）,現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)問題及重點內(nèi)容講解,28,臨床試驗現(xiàn)場核查要點-1.1核查重點核查發(fā)現(xiàn)問題,臨床試驗現(xiàn)場核查要點-1.1,29,臨床試驗現(xiàn)場核查要點-1.1,30,臨床試驗單位具備承擔(dān)醫(yī)療器械/體外診斷試劑臨床試驗的資格。臨床試驗機構(gòu)如無相應(yīng)儀器設(shè)備，需提供儀器設(shè)備的搬進搬出記錄。儀器設(shè)備的使用記錄與臨床試驗檢測日期一致，使用人應(yīng)為研究者而非監(jiān)察員。,核查重點,31,臨床試驗機構(gòu)不符合要求/GCP意識薄弱未經(jīng)

17、資質(zhì)認定內(nèi)的藥物臨床試驗機構(gòu)臨床試驗機構(gòu)存檔資料丟失，研究者對GCP不了解。,核查發(fā)現(xiàn)問題,32,儀器設(shè)備記錄不規(guī)范無相應(yīng)儀器設(shè)備，且無儀器設(shè)備的搬進、搬出記錄儀器設(shè)備的使用記錄設(shè)計和簽字不合理 Eg：儀器ID信息不全，僅有儀器名稱 使用的具體時間段不清晰，僅有日期 使用時的狀態(tài)、出現(xiàn)的問題及解決的措施未記錄 使用人

18、（xx研究者）簽字，監(jiān)察員或工程師誤簽,核查發(fā)現(xiàn)問題,33,臨床試驗現(xiàn)場核查要點-1.2核查重點核查發(fā)現(xiàn)問題現(xiàn)場檢查要點1.2-需重點講解內(nèi)容,臨床試驗現(xiàn)場核查要點-1.2,34,臨床試驗現(xiàn)場核查要點-1.2,35,倫理批件的時間應(yīng)在實驗項目開始實施之前倫理審查記錄應(yīng)體現(xiàn)審查內(nèi)容、討論內(nèi)容及結(jié)論等倫理委員會審查的方案/知情同意書版本及內(nèi)容應(yīng)與執(zhí)行的版本及內(nèi)容一致,核查重點,36,倫理審查記錄不規(guī)范、不完整倫理審查會議的

19、原始記錄中未體現(xiàn)審查討論內(nèi)容。倫理審查記錄僅有倫理委員秘書一人簽字，倫理委員會成員參與審查但無記錄。倫理資料遞交時間、倫理批件時間、協(xié)議簽署日期為同一天。倫理審查方案版本或內(nèi)容與執(zhí)行的版本或內(nèi)容不一致，但無相關(guān)書面記錄。倫理審查的文件未保存?zhèn)惱砼灰?guī)范,核查發(fā)現(xiàn)問題,37,倫理審查申請與審批文件倫理審查申請文件倫理批件,現(xiàn)場檢查要點1.2-重點講解內(nèi)容,38,適用的技術(shù)要求自檢合格報告注冊檢驗合格報告臨床試驗方案

20、研究者手冊知情同意書文本和其他提供給受試者的書面材料受試者招募文件研究者資格證明文件病例報告表文本,臨床試驗機構(gòu)的設(shè)施條件能夠滿足試驗的綜述申辦者及代理人（如有）資質(zhì)證明文件試驗用醫(yī)療器械的研制符合適用的醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系相關(guān)要求的聲明申辦者保證所提供資料真實性的聲明研究者保證所提供資料真實性的聲明其他與倫理審查相關(guān)的材料,倫理審查申請文件,醫(yī)療器械臨床試驗倫理審查申請與審批表范本.doc （2016年第58號中模板

21、）,39,第25號令第十七條 臨床試驗前，申辦者應(yīng)當通過研究者和臨床試驗機構(gòu)的醫(yī)療器械臨床試驗管理部門向倫理委員會提交下列文件：　　（一）臨床試驗方案；　?。ǘ┭芯空呤謨?；　　（三）知情同意書文本和其他任何提供給受試者的書面材料；　　（四）招募受試者和向其宣傳的程序性文件；　?。ㄎ澹┎±龍蟾姹砦谋?； 　?。┳詸z報告和產(chǎn)品注冊檢驗報告；,倫理審查申請文件,40,第25號令第十七條 臨床試驗前，申辦

22、者應(yīng)當通過研究者和臨床試驗機構(gòu)的醫(yī)療器械臨床試驗管理部門向倫理委員會提交下列文件：　　　?。ㄆ撸┭芯空吆啔v、專業(yè)特長、能力、接受培訓(xùn)和其他能夠證明其資格的文件；　?。ò耍┡R床試驗機構(gòu)的設(shè)施和條件能夠滿足試驗的綜述；　　（九）試驗用醫(yī)療器械的研制符合適用的醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系相關(guān)要求的聲明；　?。ㄊ┡c倫理審查相關(guān)的其他文件。　　倫理委員會應(yīng)當秉承倫理和科學(xué)的原則，審查和監(jiān)督臨床試驗的實施。,倫理審查申請文件,41,倫理批件應(yīng)

23、包含倫理委員會主席或其授權(quán)者的簽名倫理批件應(yīng)包含以下要素：批準意見及日期批準的文檔（版本及日期）倫理會召開的日期構(gòu)成人員、出席人員、投票人員清單倫理委員會的名稱主要研究者的姓名及日期（如適用）倫理批件的失效日期（如適用）對于遞交了方案修改后的倫理批件還應(yīng)包括方案的名稱、編號及版本號，方案修訂的版本號及日期,倫理批件,42,臨床試驗現(xiàn)場核查要點-2.1核查重點核查發(fā)現(xiàn)問題現(xiàn)場核查要點2.1-需重點講解內(nèi)容,臨床試驗

24、現(xiàn)場核查要點-2.1,43,臨床試驗現(xiàn)場核查要點-2.1,44,臨床試驗方案的修改需要倫理委員會審查同意或者備案申請人應(yīng)根據(jù)臨床試驗方案制定標準操作規(guī)程培訓(xùn)記錄應(yīng)包含培訓(xùn)內(nèi)容等，培訓(xùn)人及被培訓(xùn)人需要簽字;培訓(xùn)的效果需要體現(xiàn)。受試產(chǎn)品或體外診斷試劑要有交接記錄臨床試驗相關(guān)文件物品要有交接記錄,核查重點,45,培訓(xùn)記錄不規(guī)范培訓(xùn)記錄無培訓(xùn)內(nèi)容培訓(xùn)記錄表僅有申辦方工程師簽字或者僅有研究者簽字培訓(xùn)日期在取得倫理批件或者協(xié)

25、議簽署日期之前培訓(xùn)是否達到預(yù)期效果沒有體現(xiàn)。,核查發(fā)現(xiàn)問題,46,交接記錄不規(guī)范無臨床試驗相關(guān)文件物品的交接記錄，或者交接文件物品與實際不符無受試產(chǎn)品或體外診斷試劑的交接記錄受試產(chǎn)品或體外診斷試劑的交接記錄無ID信息交接記錄無交接人或研究者簽字,核查發(fā)現(xiàn)問題,47,申請人普遍對標準操作規(guī)程（SOP）不了解、未制定,核查發(fā)現(xiàn)問題,48,標準操作規(guī)程(sop),現(xiàn)場檢查要點2.1-重點講解內(nèi)容,49,標準操作規(guī)程(SOP)

26、，是指為有效地實施和完成臨床試驗中每項工作所擬定的標準和詳細的書面規(guī)程SOP是GCP實施過程中各種工作程序、技術(shù)方法及業(yè)務(wù)管理等的文件SOP旨在確保試驗結(jié)果的完整性、可靠性和可重復(fù)性,標準操作規(guī)程(sop),50,起草：有經(jīng)驗的相關(guān)工作人員起草審核：領(lǐng)導(dǎo)審核并簽字確認批準：領(lǐng)導(dǎo)書面批準后生效執(zhí)行修訂與更新:未經(jīng)批準，不得自行更改和修訂對SOP進行常規(guī)的全面審核與修訂更新。任何修改要再次審核，批準后更新。修訂后的SOP

27、即成為新文件SOP。有關(guān)部門負責(zé)檢查文件修訂引起的其他相關(guān)文件的變更，并將任何修訂詳細記錄SOP的制訂、修改、生效日期及分發(fā)、銷毀情況應(yīng)當記錄并存檔備查,SOP-制訂程序,51,,最新法律法規(guī)、技術(shù)標準、指導(dǎo)原則生效，現(xiàn)行SOP與之不符儀器設(shè)備、技術(shù)更新操作有重大變更在執(zhí)行SOP過程中發(fā)現(xiàn)問題，有需要修訂 動態(tài)的不斷完善的過程,SOP-修訂要求,52,依據(jù)充分：SOP的內(nèi)容應(yīng)符合我

28、國GCP、有關(guān)法規(guī)及醫(yī)療器械/體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則，符合國際通用的準則和指導(dǎo)原則簡明準確：內(nèi)容條理清楚，簡明準確，采取描述性語言，避免回顧性或評論性的語言，避免容易引起歧義或含糊籠統(tǒng)的語言可操作性強：起草時可參考有關(guān)文獻、手冊或儀器說明書的內(nèi)容，但也不可完全照搬，應(yīng)當按照實際情況進行適當?shù)男薷摹？刹僮餍詮?，所寫?nèi)容應(yīng)當經(jīng)過適當培訓(xùn)就能夠按照其內(nèi)容進行操作避免差錯：SOP涉及的關(guān)鍵詞、專業(yè)術(shù)語、計量單位和符號、有效數(shù)字等

29、應(yīng)當按照國家有關(guān)標準或國際通用原則書寫。避免使用已廢棄的或不規(guī)范的術(shù)語、計量單位、符號和漢字等。,SOP-撰寫要點,53,SOP-格式舉例,SOP一般信息SOP名稱編號、頁碼、版本擬定人、審核人、批準人（簽名、日期）頒發(fā)日期、生效日期修訂信息適用范圍,SOP正文信息目的范圍職責(zé)操作規(guī)程參考依據(jù)相關(guān)記錄表格,格式并無統(tǒng)一要求，但同一單位的所有SOP在編制和印刷形式上應(yīng)盡可能地保持一致，以利于查閱、檢索和管理,54,

30、SOP-格式舉例,55,SOP-編寫內(nèi)容清單,56,SOP-編寫內(nèi)容清單,57,A0601.制定SOP的SOP ①起草； ②審核；③統(tǒng)一編碼；④歸檔保存；⑤新舊更替；⑥學(xué)習(xí)實施；⑦各專業(yè)SOP的制定A0602.臨床試驗方案設(shè)計SOP ①試驗方案的制定；②試驗方案包括內(nèi)容（題目、目的、設(shè)計類型、隨機分組方法、設(shè)盲水平等等）；③方案討論；④上報倫理委員會后實施A0603.受試者知情同意SOP ①知情同意書的制定；

31、②經(jīng)倫理委員會通過；③向受試者說明試驗?zāi)康?、試驗過程與期限、檢查操作、受試者預(yù)期可能的受益和風(fēng)險等； ④簽署同意書⑤特殊情況下知情同意書的獲得,SOP-編寫基本要求,58,A0604.原始資料記錄SOP ①原始紀錄包括范圍；②原始紀錄的登記（會議記錄，質(zhì)量檢查記錄，資料收發(fā)登記，醫(yī)療器械或體外診斷試劑收發(fā)登記，不良事件報告登記等）；③登記要求；④存檔保存A0605.試驗數(shù)據(jù)記錄SOP ①記錄方式；②修改方式；③臨床記

32、錄要求有正常范圍和臨床判斷A0606.病例報告表記錄SOP ①記錄者；②確定入選者，簽署知情同意書；③按設(shè)計要求填寫CRF表；④更正程序；⑤試驗結(jié)束的審核和簽字,SOP-編寫基本要求,59,A0607-8.不良事件及嚴重不良事件處理的SOP ①定義；②熟悉搶救預(yù)案的內(nèi)容；③嚴重不良事件的報告程序；④處理辦法；⑤記錄要求；⑥緊急揭盲；⑦追蹤隨訪A0609. 實驗室檢測及質(zhì)量控制SOP ①專人負責(zé)；②檢測包括內(nèi)容；③

33、標準操作規(guī)程的驗證程序；④質(zhì)控圖的制作A0610.對臨床試驗專業(yè)的質(zhì)量控制SOP ①設(shè)立質(zhì)量控制管理系統(tǒng)，專人負責(zé)；②試驗開始前檢查；③試驗中期檢查；④試驗結(jié)束檢查；⑤對數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計分析和總結(jié)報告的檢查A0611.其他SOP（略）,SOP-編寫基本要求,60,SOP是GCP實施的具體保證SOP應(yīng)具有先進性、科學(xué)性、實用性SOP制訂不會一步到位，需要在實踐中完善和發(fā)展SOP 在執(zhí)行上具有強制性、是臨床試驗研究工作中必須

34、遵循的技術(shù)文件、沒有任何隨意性,SOP-特點,61,臨床試驗現(xiàn)場核查要點-2.2核查重點核查發(fā)現(xiàn)問題現(xiàn)場核查要點2.2-需重點講解內(nèi)容,臨床試驗現(xiàn)場核查要點-2.2,62,臨床試驗現(xiàn)場核查要點-2.2,63,知情同意書的內(nèi)容應(yīng)涉及醫(yī)療器械的試驗背景、目的、方法、試驗過程中帶來的益處和可能產(chǎn)生的風(fēng)險或者不便以及權(quán)益等知情同意書的簽署應(yīng)符合GCP要求知情同意書在試驗過程中有修訂，修訂版的知情同意書執(zhí)行前需再次經(jīng)倫理委員會同意。

35、,核查重點,64,知情同意書的設(shè)計內(nèi)容不規(guī)范知情同意書未體現(xiàn)產(chǎn)品具體信息，未體現(xiàn)其風(fēng)險或者補償?shù)戎橥鈺丛O(shè)計監(jiān)護人簽署部分,核查發(fā)現(xiàn)問題,65,知情同意書的簽署不規(guī)范XX受試者知情同意書上的簽名與手術(shù)同意書的簽名不一致；XX受試者知情同意書由其監(jiān)護人代簽，監(jiān)護人姓名簽署在受試者簽字位置；XX中心研究者共4人，知情同意書的研究者簽字全部為XX研究者一人簽字，方案規(guī)定4名研究者均可招募受試者；簽署的ICF不是EC批準

36、的版本；ICF沒有在進行所有的臨床試驗相關(guān)程序之前簽署,核查發(fā)現(xiàn)問題,66,知情同意,現(xiàn)場檢查要點2.2-重點講解內(nèi)容,67,知情同意不只是一個簽名，而是一個過程提供給受試者他想知道的任何與研究相關(guān)的信息，包括收益和風(fēng)險；確保受試者了解這一信息；確保受試者的權(quán)益；給受試者機會同意參加這項研究知情同意的原則知情同意是一個持續(xù)的過程；在研究中自愿參與,知情同意定義及原則,68,獲得知情同意書是研究者的責(zé)任受試者參與臨床試驗

37、是自愿的，且有權(quán)在試驗任何階段隨時退出試驗而不會遭到歧視或報復(fù)，其醫(yī)療待遇與權(quán)益不會受影響必須讓受試者了解，參加試驗及在試驗中的個人資料均保密。試驗?zāi)康?、過程與期限、檢查操作、受試者可能被分到不同的試驗組別、已知的、可以預(yù)見的風(fēng)險和可能發(fā)生的不良事件等語言通俗易懂要先獲得知情同意才可開始臨床試驗受試者或者其監(jiān)護人在知情同意書上簽署姓名和日期，研究者也需在知情同意書上簽署姓名和日期,知情同意書,58號\2知情同意書范本.doc,

38、69,第25號令第二十二條 知情同意書一般應(yīng)當包括下列內(nèi)容以及對事項的說明： （一）研究者的姓名以及相關(guān)信息； （二）臨床試驗機構(gòu)的名稱； （三）試驗名稱、目的、方法、內(nèi)容； （四）試驗過程、期限； （五）試驗的資金來源、可能的利益沖突； （六）預(yù)期受試者可能的受益和已知的、可以預(yù)見的風(fēng)險以及可能發(fā)生的不良事件； （七）受試者可以獲得的替代診療方法以及其潛在受益和風(fēng)險的信息；,知情同意書

39、內(nèi)容,70,第25號令第二十二條 知情同意書一般應(yīng)當包括下列內(nèi)容以及對事項的說明：（八）需要時，說明受試者可能被分配到試驗的不同組別；（九）受試者參加試驗應(yīng)當是自愿的，且在試驗的任何階段有權(quán)退出而不會受到歧視或者報復(fù)，其醫(yī)療待遇與權(quán)益不受影響；（十）告知受試者參加試驗的個人資料屬于保密，但倫理委員會、食品藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生計生主管部門或者申辦者在工作需要時按照規(guī)定程序可以查閱受試者參加試驗的個人資料；（十一）如發(fā)生與試驗

40、相關(guān)的傷害，受試者可以獲得治療和經(jīng)濟補償；（十二）受試者在試驗期間可以隨時了解與其有關(guān)的信息資料；（十三）受試者在試驗期間可能獲得的免費診療項目和其他相關(guān)補助?！　≈橥鈺鴳?yīng)當采用受試者或者監(jiān)護人能夠理解的語言和文字。知情同意書不應(yīng)當含有會引起受試者放棄合法權(quán)益以及免除臨床試驗機構(gòu)和研究者、申辦者或者其代理人應(yīng)當負責(zé)任的內(nèi)容。,知情同意書內(nèi)容,71,臨床試驗現(xiàn)場核查要點-2.3核查重點核查發(fā)現(xiàn)問題現(xiàn)場核查要點2.3-需重點

41、講解內(nèi)容,現(xiàn)場核查要點2.3-發(fā)現(xiàn)的問題,72,臨床試驗現(xiàn)場核查要點-2.3,73,臨床試驗過程中包括受試者入選與排除標準、病例數(shù)、對照品選擇、試驗周期、觀察指標、不良事件處置和記錄、統(tǒng)計方法等需要與臨床試驗方案的內(nèi)容一致核實臨床試驗的原始數(shù)據(jù)收集表、病例報告表（如適用）要有臨床試驗工作人員的簽字及日期申請人要對臨床試驗實施監(jiān)查的監(jiān)查記錄簽字內(nèi)容要與臨床試驗實際情況相符,核查重點,74,實驗過程未完全遵循研究方案實驗報告的統(tǒng)計

42、方法與方案設(shè)計不一致，統(tǒng)計學(xué)負責(zé)人簽字非方案中規(guī)定人員納入滿足排除標準的受試者，報告中未剔除隨訪記錄表內(nèi)容也方案要求不符 eg.方案要求試驗操作完成后1個月隨訪，記錄不良事件等 隨訪記錄設(shè)計的是某種并發(fā)癥是否發(fā)生（不良事件的一種）； xx病例2015年12月3日進行試驗，12月10日重新發(fā)生嚴重不良事件（死亡），隨訪日期12月10日監(jiān)查記錄表或監(jiān)察報告不規(guī)范未體現(xiàn)監(jiān)查內(nèi)容監(jiān)

43、查記錄的日期與實際發(fā)生情況不符無研究者簽字,核查發(fā)現(xiàn)問題,75,監(jiān)查員的職責(zé),現(xiàn)場檢查要點2.3-重點講解內(nèi)容,76,監(jiān)查的目的：保證臨床試驗中受試者的權(quán)益受到保障，試驗記錄與報告的數(shù)據(jù)準確、完整無誤，保證試驗遵循已批準的方案、GCP和有關(guān)法規(guī)監(jiān)查員的作用：是申辦者與研究者之間的主要聯(lián)系人　 監(jiān)查員的要求：應(yīng)當有相應(yīng)的臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、生物醫(yī)學(xué)工程、統(tǒng)計學(xué)等相關(guān)專業(yè)背景，并經(jīng)過必要的培訓(xùn)，熟悉有關(guān)法規(guī)和本規(guī)范，熟悉有關(guān)試驗用醫(yī)療

44、器械的非臨床和同類產(chǎn)品臨床方面的信息、臨床試驗方案及其相關(guān)的文件,監(jiān)查員的職責(zé),77,第 25號令第五十一條 規(guī)定監(jiān)查員應(yīng)當遵循由申辦者制定的試驗用醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)查標準操作規(guī)程，督促臨床試驗按照方案實施。具體職責(zé)包括：　?。ㄒ唬┰谠囼炃按_認臨床試驗機構(gòu)已具有適當?shù)臈l件，包括人員配備與培訓(xùn)符合要求，實驗室設(shè)備齊全、工作情況良好，預(yù)期有足夠數(shù)量的受試者，參與研究人員熟悉試驗要求?！　。ǘ┰谠囼炃?、中、后期監(jiān)查臨床試驗機構(gòu)

45、和研究者是否遵循有關(guān)法規(guī)、本規(guī)范和臨床試驗方案?！　。ㄈ┐_認每位受試者在參與臨床試驗前簽署知情同意書，了解受試者的入選情況以及試驗的進展狀況；對研究者未能做到的隨訪、未進行的試驗、未做的檢查，以及是否對錯誤、遺漏做出糾正等，應(yīng)當清楚、如實記錄；對修訂的知情同意書，確認未結(jié)束臨床試驗流程并受影響的受試者重新簽署。,監(jiān)查員的職責(zé),78,第25號令第五十一條 （四）確認所有病例報告表填寫正確，并與原始資料一致；所有錯

46、誤或者遺漏均已改正或者注明，經(jīng)研究者簽名并注明日期；每一試驗的病種、病例總數(shù)和病例的性別、年齡、治療效果等均應(yīng)當確認并記錄。 （五）確認受試者退出臨床試驗或者不依從知情同意書規(guī)定要求的情況記錄在案，并與研究者討論此種情況?！　。┐_認所有不良事件、并發(fā)癥和其他器械缺陷均記錄在案，嚴重不良事件和可能導(dǎo)致嚴重不良事件的器械缺陷在規(guī)定時間內(nèi)作出報告并記錄在案。,監(jiān)查員的職責(zé),79,第25號令第五十一條

47、 （七）監(jiān)查試驗用醫(yī)療器械樣品的供給、使用、維護以及運輸、接收、儲存、分發(fā)、處理與回收。　?。ò耍┍O(jiān)督臨床試驗過程中相關(guān)設(shè)備的定期維護和校準?！　。ň牛┐_保研究者收到的所有臨床試驗相關(guān)文件為最新版本。　?。ㄊ┟看伪O(jiān)查后應(yīng)當書面報告申辦者，報告應(yīng)當包括監(jiān)查員姓名、監(jiān)查日期、監(jiān)查時間、監(jiān)查地點、監(jiān)查內(nèi)容、研究者姓名、項目完成情況、存在的問題、結(jié)論以及對錯誤、遺漏做出的糾正等。,監(jiān)查員的職責(zé),80,臨床試驗現(xiàn)場核查要點-3核查

48、重點核查發(fā)現(xiàn)問題現(xiàn)場核查要點3-需重點講解內(nèi)容,現(xiàn)場核查要點3-發(fā)現(xiàn)的問題,81,臨床試驗現(xiàn)場核查要點-3,82,病例的數(shù)量要相符檢驗的數(shù)據(jù)可以溯源至試驗儀器或者機打報告 病例報告表的設(shè)計內(nèi)容全面規(guī)范、填寫完整可追溯病例的信息可以在醫(yī)院LIS系統(tǒng)中溯源,核查重點,83,原始記錄存在問題XX受試者的心率、血壓記錄與研究病歷、住院病歷記錄不一致;部分原始數(shù)據(jù)缺失等。原始試驗例數(shù)與試驗報告內(nèi)容不一致，如原始試驗例數(shù)105

49、例，報告內(nèi)容體現(xiàn)試驗例數(shù)100例。實驗記錄后補或謄寫：整本記錄，整齊無任何修改。臨床試驗原始數(shù)據(jù)收集表、病例報告表存在無研究者簽字或者同一研究者筆跡不同現(xiàn)。病例報告表或者記錄表中有修改，但無研究者簽名及修改時間病例報告表設(shè)計過于簡單、填寫不規(guī)范、無法與原始病歷中溯源58號\3醫(yī)療器械臨床試驗病例報告表范本.doc,核查發(fā)現(xiàn)問題,84,病例信息不可溯源 數(shù)據(jù)表中僅有樣本號，缺少病歷篩選入選記錄或受試者鑒認文件等具有關(guān)聯(lián)性

50、的文件，無法溯源該病例信息是否真實存在。,核查發(fā)現(xiàn)問題,85,研究數(shù)據(jù)不全/數(shù)據(jù)不可溯源試驗中生成的檢測報告未保存或者儀器上的試驗數(shù)據(jù)丟失等儀器數(shù)據(jù)庫或原始打印報告無定標、質(zhì)控的結(jié)果系統(tǒng)時間修改？系統(tǒng)數(shù)據(jù)修改？重復(fù)進樣，選擇數(shù)據(jù)？復(fù)測，遮蓋數(shù)據(jù)？,核查發(fā)現(xiàn)問題,86,數(shù)據(jù)完整性,現(xiàn)場檢查要點3-重點講解內(nèi)容,87,數(shù)據(jù)完整性（Data Integrity） 指貫穿整個數(shù)據(jù)生命周期的數(shù)據(jù)采集是完整的、一致的和準確的

51、程度。所收集數(shù)據(jù)應(yīng)當是可歸屬的、清晰的、同步的、原始的和準確的。,,數(shù)據(jù)完整性定義,88,,Attributabe可歸屬性：可鑒別采集信息的來源Legible清晰性：可讀、修改可溯源Contemporaneous同步性：活動必須在其發(fā)生時記錄Accurate準確性:保證數(shù)據(jù)真實、準確、完整,數(shù)據(jù)完整性原則,ALCOA原則,89,Complete完整性,數(shù)據(jù)完整性要求,原始文件-CRF-總結(jié)報告中的數(shù)據(jù),90,臨床試驗現(xiàn)場核查要點-

52、4核查重點核查發(fā)現(xiàn)問題現(xiàn)場核查要點4-需重點講解內(nèi)容,現(xiàn)場核查要點4-發(fā)現(xiàn)的問題,91,臨床試驗現(xiàn)場核查要點-4,92,受試產(chǎn)品的管理記錄完整，包括運輸、接收、處理、儲存、分發(fā)、回收與銷毀等記錄數(shù)量要求相符記錄單位統(tǒng)一、可追溯,核查重點,93,受試產(chǎn)品的運輸、接收、處理、儲存、分發(fā)、回收和銷毀等環(huán)節(jié)的記錄缺少或者記錄不規(guī)范運輸過程不規(guī)范 Eg：試驗期間有多次試劑運輸至研究中心，室外溫度超過試劑保存條件，

53、但未見試劑運輸過程中的溫度記錄接收或回收記錄等只含數(shù)量和產(chǎn)品名稱，無其他相關(guān)記錄。接收和回收記錄在同一張表上，只有一個簽字時間。記錄單位不規(guī)范或者不統(tǒng)一 Eg：通過記錄表發(fā)現(xiàn)接收xx試劑，兩盒；使用xx試劑，兩盒，回收 xx試劑，兩盒。 通過記錄表發(fā)現(xiàn)接收xx試劑，兩盒；使用xx試劑，30mL，回收xx試劑，40Tests。,核查發(fā)現(xiàn)問題,94,,現(xiàn)場檢查要點4-重點講解內(nèi)容,95,臨床試驗現(xiàn)

54、場核查要點-5,96,樣本的管理軌跡要求可以溯源樣本有來源、編號、保存、使用、留存、銷毀等各環(huán)節(jié)原始記錄記錄的人員為研究者非監(jiān)察員記錄單位統(tǒng)一、可追溯,核查重點,97,臨床試驗用樣本來源、保存、使用、留存、銷毀等環(huán)節(jié)的原始記錄不完整/不可溯源樣本來源于其他醫(yī)院，無任何經(jīng)許可的文件記錄及樣本借調(diào)、運輸、交接記錄等對樣本記錄與病例記錄的理解混淆，導(dǎo)致無樣本的相關(guān)記錄 Eg:xx中心樣本采集到使用的時間差4-1

55、30天，且血樣在醫(yī)院留存期間無任何記錄。方案要求樣本4 ℃保存20天，—20℃保存7天 無血樣的離心分裝記錄，冰箱保存記錄不完整，無轉(zhuǎn)移記錄 計劃采血時間代替實際采血時間，無采血者簽名 收集的血液樣本類型未明確(血清、血漿、全血),核查發(fā)現(xiàn)問題,98,試驗用樣本重復(fù)使用Eg:有3例陽性試驗樣本（不同樣本號）為使用同一患者（同一病歷號）在同一日期采集的樣本； 有1例

56、陽性試驗樣本為1個患者（同一病歷號）分別在不同日期采集2次的樣本； 有11例試驗樣本（無樣本號記錄）為使用同一患者（同一病歷號）采集的樣本,核查發(fā)現(xiàn)問題,99,臨床試驗現(xiàn)場核查要點-6(5)核查重點核查發(fā)現(xiàn)問題現(xiàn)場核查要點6(5) -需重點講解內(nèi)容,現(xiàn)場核查要點6(5)-發(fā)現(xiàn)的問題,100,臨床試驗現(xiàn)場檢查要點-6(5),101,臨床試驗機構(gòu)保存的臨床試驗資料要齊全注冊申請的資料是否與臨床試驗機構(gòu)保存的資料要一致臨床試

57、驗人員簽名及臨床試驗機構(gòu)簽章要屬實,核查重點,102,醫(yī)療機構(gòu)存檔文件丟失或不全,核查發(fā)現(xiàn)問題,103,58號\醫(yī)療器械臨床試驗應(yīng)當保存的基本文件目錄.doc,臨床試驗沒有記錄就等于沒有發(fā)生,現(xiàn)場檢查要點6(5)-重點講解內(nèi)容,104,臨床試驗準備階段,醫(yī)療器械臨床試驗應(yīng)當保存的基本文件,105,臨床試驗準備階段,醫(yī)療器械臨床試驗應(yīng)當保存的基本文件,106,臨床試驗準備階段,醫(yī)療器械臨床試驗應(yīng)當保存的基本文件,107,臨床試驗進行階段,