β受體阻滯劑在高血壓治療中的地位解疑物理

1、β受體阻滯劑在高血壓治療中的地位解疑,西安交大醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 牟建軍,β阻滯劑履歷表,1894年----發(fā)現(xiàn)腎上腺，腎上腺激素1948年----Ahlquist發(fā)現(xiàn)α和β受體1958年----發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑1962年 ---- pronethalol（丙萘洛爾）臨床治療心絞痛，后因致癌性被淘汰1964年----propranolol（心得安）上市，治療心絞痛和高血壓，發(fā)明者英國科學家布萊克(James Black)

2、1988年12月10日榮獲第八十八屆諾貝爾獎1970s以來廣泛用于治療高血壓,?-阻滯劑是治療高血壓一線藥物,1970s以來廣泛用于治療高血壓1984年JNC推薦（Arch Intern Med 1984, 144:1045-1057）多年來來各權威機構屢屢推薦1993年美國JNC-V（Arch Intern Med 1993, 153:154-183）1997年美國JNC-VI（Arch Intern Med 1997

3、, 157:2413-2446）1999年WHO/ISH（J Hypertens 1999, 17:151-183）英國，加拿大，新西蘭，澳大利亞高血壓指南……2003 JNCⅦ，ECS指南,,對β阻滯劑用于降壓治療的質(zhì)疑,?-阻滯劑在降壓方面的弱勢,某些?-阻滯劑（非選擇性、水溶性）長期應用對血糖、血脂產(chǎn)生不利影響；某些?-阻滯劑（非選擇性、水溶性）長期應用造成肢端循環(huán)減弱； ?-阻滯劑(阿替洛爾)對中心動脈壓降低作用較弱

4、；?-阻滯劑在降低心血管事件以外（腦卒中）的證據(jù)不足。,LIFE: 主要聯(lián)合終點,,,校正后危險性下降 13.0%, p=0.021未校正危險性下降 14.6%, p=0.009,Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,危險病人數(shù),依治療意愿,LIFE: 新診斷糖尿病,氯沙坦,阿替洛爾,研究月份,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

5、校正后危險性下降 25 %, p<0.001未校正危險性下降 25 %, p<0.001,B. Dahlöf at the American College of Cardiology, Atlanta, GA, March 17-20, 2002.,到達終點比率,,Lancet報告了Lindholm薈萃分析，心血管疾病的一級預防中，高血壓患者在采用?受體阻滯劑長期治療期間，與其他降壓藥的比較中沒有獲得

6、更大利益，反而增加腦卒中的風險16%；2006年英國高血壓學會（BHS）公布的NICE指南提出， ?受體阻滯劑不能長期作為高血壓的一線初始治療藥物；,英國成人高血壓管理指南（2006）新確診高血壓患者選擇藥物流程圖,(B) ?阻滯劑,,β阻滯劑還是 降壓治療的一線用藥嗎？,從高血壓的發(fā)病機制分析,血壓 = 心排血量 x 周圍血管阻力,高血壓 = 心排血量增加 和/或

7、 周圍血管阻力增加,? 前負荷,? 體液容量,腎：鈉潴留,外源性鈉攝入,遺傳因素,? 心肌收縮力? 心率,血管收縮,交感神經(jīng)系統(tǒng),腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),,,,,,,,,,,,,,Kaplan NM. Curr Opin Nephrol Hypertens 1994,高血壓的形成機制,,,,,Schlaish MP Hypertension 2004;43:169,去甲腎上腺素釋放增加,肌肉交感興奮,高血壓時交感活性增加,,

8、,,,,,,BP 107/58,BP 148/102,ECG,MSNA,BP(mmHg),B,A,48 y.o.femaleBP:107/58 mmHgMSNA:32 bursts per min 45 bursts per 100 hb,49 y.o.femaleBP:148/102 mmHgMSNA:42 bursts per min 77 bursts per 100 hb

9、,,150,100,50,,,,,,,,p < 0.01,MSNA (bursts / 100 heartbeats),100,80,60,40,20,0,NT,EH,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,A,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,800,600,400,200,0

10、,Total body NE spillover (ng/min),Cardiac NE spillover (ng/min),Ronal NE spillover (ng/min),B,80,60,C,40,20,0,250,200,150,100,50,0,NT,EH,NT,EH,NT,EH,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,交感神經(jīng)活

11、化的不利影響,心肌細胞功能障礙和死亡 引發(fā)心肌缺血 引發(fā)心律失常 加快心率,,Framingham：心率與死亡率,Gillman MW, et al. Am Heart J 1993; 125:1148-1154,Cumulative survival,RHR in quintilies,- 83 bpm,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.00,5.00,10.00,15.00,20.00,Years

12、after enrolment,Figure 1 adjusted for age, gender, hypertension, diabetes mellitus, cigarette smoking, clinically significant coronary vessel, EF, recreational activity, treatment with antiplatelets, diuretics, b-bloc

13、kers, and lipid-lowering drugs. RHR, resting heart rate.,,,,,,,,,,,n=24,913FU 14.7 years,Ariel Diaz et al. EHJ 2005,由靜息心率校正后高血壓患者總死亡的生存曲線,,從高血壓的發(fā)病機制反映出β阻滯劑降壓治療的合理性,從循證醫(yī)學角度分析,STOP-2: Results,,,Patients at risk:CaAACEi

14、bb/d,,,,,,,,,,,,,,,,,15,10,5,0,0,1,2,3,4,5,6,Time since randomisation (years),Patients withprimary endpoint (%),,,,bb/dACEiCaA,219622052213,215621592163,209421042118,202920422057,195019581979,142214051426

15、,137613521368,Hansson L et al, Lancet 1999,,,,,,,,,,STOP-2: Results,Relative risk*(95% CI),p,Cardiovascular Mortality,0.99,(0.84-1.16),0.89,All Myocardial Infarction,1.04,(0.86-1.26),0.69,All Stroke,0.89,(0.76-1.04),0

16、.13,All Major CV Events,0.96,(0.86-1.08),0.49,Total Mortality,1.01,(0.89-1.14),0.92,Incidence of Diabetes Mellitus,0.96,(0.75-1.23),0.77,Incidence of Atrial Fibrillation,1.09,(0.92-1.31),0.32,Incidence of Congestive Hea

17、rt Failure,0.95,(0.79-1.14),0.55,,,Newer Therapy(ACEi/CaA) better,Conventional Therapy(bb/d) better,,,,0.5,1.0,2.0,,,,,,,,,*Adjusted for age, sex, diabetes, diastolic blood pressure and smoking,Relative risk of (ACEi/C

18、aA; n=4401) vs conventional therapy (b-blocker/diuretic; n=2213),Hansson L et al, Lancet 1999,BPLTTC第二輪分析,發(fā)表于 Lancet 2003; 362: 1527-3529 項試驗，162,341 例受試者17,000 起主要心血管事件,,,,,,,0.5,1.0,2.0,0.97 (0.92,1.03),,,,,1.04 (1.0

19、0,1.09),,,,,1.02 (0.98,1.07),,,,,2/0,1/0,1/1,主要心血管事件比較不同的積極和對照治療,危險比(95% CI),有利于 前者,有利于 后者,相對危險,血壓差異(mm Hg),ACEI 相比 D/BB,CA 相比 D/BB,ACEI 相比 CA,,,心血管死亡比較不同的積極治療,,,,,,,0.5,1.0,2.0,1.03 (0.94,1.13),,,,,1.05 (0.97,1.

20、13),,,,,1.03 (0.95,1.11),,,,,2/0,1/0,1/1,危險比(95% CI),有利于 前者,有利于 后者,相對危險,血壓差異(mm Hg),ACEI 相比 D/BB,CA 相比 D/BB,ACEI 相比 CA,,,總死亡率比較不同的積極治療,,,,,,,0.5,1.0,2.0,1.04 (0.98,1.10),,,,,0.99 (0.95,1.04),,,,,1.00 (0.95,1.05),,

21、,,,2/0,1/0,1/1,危險比(95% CI),有利于 前者,有利于 后者,相對危險,血壓差異(mm Hg),ACEI 相比 D/BB,CA 相比 D/BB,ACEI 相比 CA,,,2006英國高血壓指南,,,,,,由于缺乏除阿替洛爾以外的其它β受體阻滯劑治療高血壓的研究資料，將從阿替洛爾得出的結論推廣到所有的β受體阻滯劑仍存擔憂，指南制訂小組認為需要設計良好的采用其它β受體阻滯劑治療高血壓的臨床研究，來推翻目前的結

22、論。,,,,2007年《ESC/ESH高血壓診療指南》β阻滯劑仍是一線降壓藥物,五類主要的降壓藥：噻嗪類利尿劑、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、ACEI 、ARB都適用于高血壓的初始和維持治療?。?Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 1462–1536.,高血壓患者降壓治療的獲益?,主要來自血壓下降

23、 降壓是硬道理！！來自不同降壓藥 ？！,,,1. Prevention of stroke預防腦卒中CCB > ?阻滯劑/利尿劑/> ACEI/ARB,,,2. Prevention of CKD腎臟保護ARB/ ACEI > ?阻滯劑/利尿劑，CCB,,,3. Prevention of MI心臟保護 ACEI≈利尿劑/?阻滯劑 > CCB,,?-受體阻滯劑治療高血壓的合理性,有符合發(fā)

24、病機制的合理性臨床試驗和臨床使用證實其有效性和安全性可單獨使用或與其他作用機制的抗高血壓藥物聯(lián)合使用尤其適用于伴勞力性心絞痛、心肌梗死后、快速性心律失常和心力衰竭的患者安全、有效、經(jīng)濟,? 冠心病 ? 心絞痛 ? ACS ? 心肌梗死 ? CAD二級預防 ? 糖尿病 ? 慢性穩(wěn)定性收縮性心力衰竭 ? 室上性和室性心

25、律失常（快速性）,?-阻滯劑降壓的最佳人群 （1 ） 強適應癥（Class I）,? 高血壓伴心率增快者? 社會心理應激者? 焦慮等精神壓力增加者? 圍術期高血壓? 青少年和妊娠婦女? 主動脈夾層? 肥厚性心肌病? 二尖瓣脫垂? 高循環(huán)動力狀態(tài)（甲亢、高原）? 原發(fā)性震顫? 偏頭痛：緩解率高達60-80%,?-阻滯劑降

26、壓的最佳人群 （2）,各種β阻滯劑療效都一樣嗎？,,心臟和血管腎上腺素能受體分布及藥理作用,β阻滯劑的發(fā)展,非選擇性如普萘洛爾,選擇性如比索洛爾、美托洛爾、阿替洛爾,非選擇性而又具有其它作用如卡維地洛、布新洛爾,第一代,第二代,第三代,Lindholm薈萃分析中的臨床試驗,? Dutch-TIA ? Coope(HEP)? MRC-old? STOP-H? TEST? IPPPSH? MRC-1,Vs安慰

27、劑或不治療比較,? ASCOT-BPLA ? MRC-old? Berglund ? NORDIL? CONVINCE ? STOP-2 ? ELSA ? UKPDS? HAPPHY ? Yurenev? INVEST ? ? MRC-1? LIFE,,vs. 其他降壓治療,Berglund n=106Yurenev n=3

28、04MRC-1 n=8700,非阿替洛爾試驗,,未包括MAPHY 試驗(美托洛爾)N=3600,93%的患者使用阿替洛爾,Are Beta-Blockers As Good As Other Therapies?－Atenolol,Lindholm, Lancet 2005,Stroke,ß-blocker n/N,Other drug n/N,RR 95%CI,Myocardial infarction,ß

29、;-blocker n/N,Other drug n/N,All Cause Mortality,ß-blocker n/N,Other drug n/N,ASCOT-BPLAELSAINVESTLIFEMRC OldUKPDSTotal eventsTest for heterogeneity:x2=11.58(p=0.04),ASCOT-BPLAELSAINVESTLIFEMRC OldUKPDS

30、Total eventsTest for heterogeneity:x2=5.80(p=0.33),ASCOT-BPLAELSAINVESTLIFEMRC OldUKPDSTotal eventsTest for heterogeneity:x2=3.01(p=0.70),422/961814/1157201/11309309/458856/110217/3581019/28132,327/96399/1

31、177176/11267232/460545/108121/400810/28169,444/961817/1157441/11309188/458880/110246/3581216/28132,390/963918/1177452/11267198/460548/108161/4001167/28169,820/961817/1157893/11309431/4588167/110259/

32、3582387/28132,738/963913/1177873/11267383/4605134/108175/4002216/28169,,,,,,0.5 0.7 1 1.5 2,Favours ß-blocker,Favours Other drug,,RR 95%CI,,,,,,0.5 0.7 1 1

33、.5 2,Favours ß-blocker,Favours Other drug,,,,,,,0.5 0.7 1 1.5 2,Favours ß-blocker,Favours Other drug,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1.29(1.12-1.49)1.58(0.69-3.64)

34、1.14(0.93-1.39)1.34(1.13-1.58)1.22(0.83-1.79)0.90(0.48-1.69)1.26(1.15-1.38),RR 95%CI,RR 95%CI,RR 95%CI,RR 95%CI,1.14(1.00-1.30)0.96(0.50-1.85)0.97(0.85-1.11)0.95(0.78-1.16)1.63(1.15-2.32)0.84(0.59-1.20)1.05(0.9

35、1-1.21),1.11(1.01-1.22)1.33(0.65-2.73)1.02(0.93-1.11)1.13(0.99-1.29)1.22(0.99-1.51)0.88(0.64-1.20)1.08(1.02-1.14),,Are Beta-Blockers As Good As Other Therapies?－non-atenolol,Lindholm, Lancet 2005,Stroke,ß-bloc

36、ker n/N,Other drug n/N,YurenevMRCTotal eventsTest for heterogeneity:x2=6.09(p=0.01),YurenevMRCTotal eventsTest for heterogeneity:x2=0.39(p=0.53),BerglundYurenevMRCTotal eventsTest for heterogeneity:x2=3.32(p=0.

37、20),ß-blocker n/N,Other drug n/N,ß-blocker n/N,Other drug n/N,Mortality of all causes,Mortality infarction,5/531/150120/4403126/4606,4/537/154128/4297139/4504,7/150103/4403110/4553,6/154119/4297125/44

38、51,6/15042/440348/4553,11/15418/429729/4451,RR 95%CI,RR 95%CI,RR 95%CI,RR 95%CI,RR 95%CI,RR 95%CI,0.56(0.21-1.48)2.28(1.31-3.95)1.20(0.30-4.71),1.20(0.41-3.48)0.84(0.65-1.10)0.86(0.67-1.11),1.25(0.36-4.40)0.15(0

39、.02-1.18)0.91(0.72-1.17)0.89(0.70-1.12),,,,,,,0.5 0.7 1 1.5 2,Favours ß-blocker,Favours Other drug,,,,,,,0.5 0.7 1 1.5 2,Favours ß-b

40、locker,Favours Other drug,,,,,,,0.5 0.7 1 1.5 2,Favours ß-blocker,Favours Other drug,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Clive Rosendorff et al. Circulation. 2007;115;2761-2788.,“……ACEI/ARB/利尿劑存在

41、類效應,它們的作用機制和副反應存在一致性；同樣明確的是,β阻滯劑和CCB存在較大的異質(zhì)性,不同藥物差異很大”,2007AHA高血壓冠心病降壓治療的建議 ---不同β阻滯劑差別很大,一個好的?-受體阻滯劑,?1-選擇性 + 脂溶性 – 內(nèi)在擬交感活性,?1-選擇性?-受體阻滯劑的優(yōu)勢,治療效益更確切降壓/抗心絞痛/心肌梗死/心力衰竭主要靠阻滯?1-受體不良反應更少見不影響糖代謝：安全用于合并糖尿病的患者不影響脂代謝不增加氣道阻

42、力：合并慢支、肺氣腫的患者安全性更高對外周血管阻力影響小,β阻滯劑的β1受體選擇性,選擇比率（%）,比索洛爾,倍他洛爾,美托洛爾,阿替洛爾,卡維地洛,Smith C and Tejtler M.Cardiovasc Drugs Ther 1999;13:123-126,選擇性越高，降壓幅度越大,80,100,120,140,160,180,0周,2周,4周,SBP,DBP,血壓(mmHg),選擇比率(%),比索洛爾,美托洛爾,Haas

43、is R et al.Eur Heart J 1987;8(suppl M):103-113Smith C and Tejtler M.Cardiovasc Drugs Ther 1999;13:123-126,一個好的?-受體阻滯劑,?1-選擇性 + 脂溶性 – 內(nèi)在擬交感活性,水脂雙溶的β受體阻滯劑藥動學特性最好,一個好的?-受體阻滯劑,?1-選擇性 + 脂溶性 – 內(nèi)在擬交感活性,無內(nèi)在ISA、高選擇性的β1阻滯劑治療MI療

44、效更佳,,,,,無ISA選擇性,,,,無ISA的β阻滯劑,-30,-20,-10,有ISA的β阻滯劑,,,0,死亡率降低（%）,無ISA非選擇性,有ISA選擇性,有ISA非選擇性,,,,,,,,,,,,慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南中華醫(yī)學會心血管病分會 中華心血管病雜志編輯委員會,具有內(nèi)在擬交感活性?-阻滯劑心臟保護作用較差更傾向于使用選擇性?1-受體阻滯劑，如比索洛爾或美托洛爾,中國心絞痛指南,?-阻滯劑的藥理學特性,

45、,β阻滯劑治療老年單純收縮期高血壓的爭議,,β阻滯劑不能減少老年高血壓患者的心血管事件？,以上研究都使用阿替洛爾作為一線治療藥物,Medical research council working party. Br Med J 1992;304:405–12.Coope J, Warrender TS. Br Med J 1986;293:1145–51.Kjeldsen SE, Dahlof B, Devereux RB, e

46、t al. JAMA;2002;288:1491–8.Dahlof B, Sever P, Poulter N, et al. Lancet 2005;366:895–906.,老年收縮期高血壓： 大動脈僵硬度與脈壓波形改變,大動脈的增齡性改變主要表現(xiàn)為管壁僵硬度增加，順應性減低；脈波傳導速度加快，反射波射入點提前。,,,,,中心動脈壓與脈搏反射波的形成,,,,,,,中心動脈壓與靶器官損害,,The CAFE

47、investigators. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes. Principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFÉ) study. Circulation. 2006,113:1

48、213-1225. .,,Decrease in the central Aortic BP was linked to significant reduction in CV events,Amlodipine + Acertil,Atenolol + thiazide,阿替洛爾為什么不能改善老年高血壓患者的心血管事件？,阿替洛爾部分阻滯β2受體，不能改善血管順應性；降低中心動脈壓的效果較差；不能有效逆轉左心室肥厚；谷峰比值為

49、30%，一日一次不能有效控制24小時血壓,De Cesaris R, Ranieri G, Filitti V, Andriani A. Am J Hypertens 1992;5:624–8.Hirata K, Vlachopoulos C, Adji A, O'Rourke MF. J Hypertens 2005;23:551–6.Devereux RB, Dahlof B, Gerdts E, et al. Circ

50、ulation 2004;110:1456–62.Neutel JM, Smith DHG, Ram CV, et al. Am J Med 1993;94:181–7.,高選擇性β1受體阻滯劑有效改善順應性,比索洛爾顯著提高血管順應性,Risk G. Asmar, MD,et.al. Am J Cardiol 1991;68:61-64,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,安慰劑,比索洛爾*,P<

51、;0.001 vs 安慰劑,0,0,100,100,200,200,外周動脈順應性變化（cm4, dyna-1,10-9）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,脈搏波傳導速率（m/s）,12.8,12.6,12.8,9.7*,,,,長效β受體阻滯劑與靶器官保護,,清晨：發(fā)生的心血管事件“高峰 ”,,心肌缺血心肌梗死突發(fā)心源性死亡腦血管意外栓塞 出血,,清晨高發(fā)心血管事件的機制,Mulcahy D Blood P

52、ress Monit 1998;3:29-34,,,如何能減少晨峰心血管事件的危險？,控制血壓、交感神經(jīng)、RAS晨峰現(xiàn)象：降低心血管危險,血壓晨峰現(xiàn)象與心血管并發(fā)癥的高發(fā)時間一致（包括猝死、急性心肌梗死、缺血及出血性腦卒中等）；交感神經(jīng)晨峰現(xiàn)象易引起心血管事件發(fā)生；清晨是RAAS系統(tǒng)最活躍的時刻；控制晨峰是預防心血管事件的治療目標之一！,6:00,0:00,12:00,18:00,Muller et al. N Engl J M

53、ed 1985;313:1315–1322Marler et al. Stroke 1989;20:473–476,Time of day,,,,,,BisoDIAS,Endgültig,66,各種β受體阻滯劑作用時間,,血漿半衰期 有效作用時間 服藥次數(shù)比索洛爾 10-12小時 22-24小時 1次/日阿替洛爾

54、 6-9小時 10-14小時 2次/日美托洛爾 3-4小時 7-8小時 2-3次/日卡維地洛 7小時 14小時 2次/日,比索洛爾一日一次給藥能有效避免高血壓晨峰

55、危險,平均收縮壓變化(mmHg),-5,-10,-15,-20,0,10 a.m,4 p.m,10 p.m,4 a.m,10 a.m,服藥,,一天中的時間,夜間,比索洛爾,阿替洛爾,谷峰比值（%）,Neutel JM, Smith DHG, Ram CV, et al. Application of ambulatory blood pressure monitoring in differentiating between antih

56、ypertensive agents. Am J Med 1993;94:181–7.,緩釋劑、控釋劑易受胃腸環(huán)境影響年齡pH值胃腸動力學食物影響吸收,,,,,,血藥濃度,,理想藥物,,緩，控釋劑型,高血壓是異質(zhì)性疾病，發(fā)病機制復雜，存在個體差異，且不同發(fā)病機制之間密切聯(lián)系，五類主要的降壓藥物作用機制卻各不相同。,交感神經(jīng)系統(tǒng)腎素-血管緊張素系統(tǒng)鹽-體液內(nèi)皮系統(tǒng),,,,關于高血壓聯(lián)合治療,Osamu Iimura

57、. Current Hypertension Reports, 2000;2:421-422,,,,,,,,70,峰效應時間,不同機制,副作用,靶器官保護,聯(lián)合治療,為什么需要聯(lián)合治療,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,ALLHATANBPCOOPEEWPHELIFEHOT ?90INSIGHTINVESTMAPHYMRC IMRC IINORDILSHEPSTOP

58、-1STOP-2SYST-EURVAAverage,62%,100%,41%,55%,66%,45%,52%,51%,34%,48%,82%,54%,60%,90%,35%,93%,33%,41%,眾多臨床實踐證實：大多數(shù)高血壓患者需聯(lián)合治療才能達標,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,%,Updated from: Coca A. J Cardiovasc Pharmacol 1999;34:

59、29–35,,,聯(lián)合治療患者比例（%）,?↓CV risk=(BP↓Power+CVProtection)↑Compliance,,什么是一個聯(lián)合治療基礎用藥的條件？,,,降壓療效,心血管保護,依從性,權威指南推薦：低劑量固定復方制劑可以作為高血壓治療的初始用藥,可采用單藥或小劑量聯(lián)合進行初始治療，必要時增加劑量兩種藥物的固定復方可以簡化治療方案，提高依從性,2007年ESC/ESH高血壓防治指南,2005年中國高血壓防治指南：,N

60、ot at Goal Blood Pressure (<140/90 mmHg) (<130/80 mmHg for those with diabetes or chronic kidney disease),Initial Drug Choices,Lifestyle Modifications,,JNC VII: 以利尿劑為基礎的兩藥聯(lián)合是高血壓治療的初始用藥方案,注：固定劑量聯(lián)合治療的初始劑量多為低劑量,,β阻滯

61、劑+利尿劑指南推薦的高血壓初始治療聯(lián)合方案,,,中國高血壓防治指南，2005年修訂版The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure,,中國高血壓防治指南,年ESH-ESC歐洲高血壓指南β阻滯劑與利尿劑依然是合理聯(lián)合,β阻滯劑與利尿

62、劑的聯(lián)合療效在長期成功的應用中得到了證實只是伴代謝綜合征與糖尿病高危人群不適用β阻滯劑與利尿劑的聯(lián)合,Journal of Hypertension 2007, 25:1105–1187,,諾釋TM：科學的組方,高選擇性β1受體阻滯劑比索洛爾2.5 mg (常用劑量的1/2或1/4),氫氯噻嗪6.25mg (常用劑量的1/2或1/4),+,,,利尿劑治療高血壓的劑量特證,雙氫克尿噻每日最佳劑量12.5~25毫克；劑量超過25毫

63、克只增加副作用，不增加降壓療效；與ACEI 或ARB聯(lián)合，每日12.5毫克不產(chǎn)生低鉀；單獨或與?阻滯劑聯(lián)合，每日6.25毫克不產(chǎn)生低鉀；,,,,,,6.25毫克,12. 5毫克,25毫克,,Frishman析因試驗Treatment with Bisoprolol and Hydrochlorothiazide,Frishman WH, et al. Arch Intern Med. 1994;154:1461-1468.,首個應

64、用析因分析發(fā)現(xiàn)固定劑量復方制劑的最佳配制方案,劑量探索,,Frishman析因試驗：設計,諾釋?血壓控制率高,Frishman et al, Arch Intern Med, 1994;154:1461,,氫氯噻嗪 0mg氫氯噻嗪 6.25mg氫氯噻嗪 25mg,,,治療4周,控制率(DBP<90mmHg),9080706050403020100,反應率 (%),比索洛爾 0 mg,比索洛爾 2.5

65、mg,比索洛爾 10 mg,比索洛爾 40 mg,83%,80%,23%,61%,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,諾釋TM降壓達標率更高,諾釋? 氨氯地平

66、 依那普利 安慰劑 (n=77) (n=82) (n=84) (n=78),,,,77%,56%,44%,21%,,P <0.001,,P <0.01,Neutel JM. Cardiovasc Rev Rep 1996;17:33-45,達標率,治療18周，控制率(DBP<

67、;90mmHg),,,,,諾釋TM不良反應與安慰劑相當,CJM. Cardiovasc Rev Rep 1996;17:33-45,,20%15%10%5%0%,因不良事件停藥,因缺乏療效停藥,因其他原因停藥,,停藥率,諾釋TM ：停藥率更低，依從良好,Neutel JM. Cardiovasc Rev Rep 1996;17:33-45,42%,總 結,交感神經(jīng)激活是高血壓的發(fā)病機制之一；證據(jù)顯示β阻滯劑具有明確的降壓療效