如何選擇β受體阻滯劑北京

1、如何選擇?受體阻滯劑,北京大學人民醫(yī)院,臨床第一個 ?受體阻滯劑Pronethalol于1962年問世，治療心絞痛有效，因在動物體表現(xiàn)的副作用而未被推廣，但其發(fā)明者James W Black 1988年因提出?受體阻滯劑的概念而獲諾貝爾醫(yī)學獎,前 言,ß受體阻滯劑的發(fā)現(xiàn)和臨床應用是20世紀藥理學和藥物治療學進展的里程碑。,前 言,諾貝爾獎委員會對1988年生理學/醫(yī)學諾貝爾獎得主James Black爵士的評價：

2、“……自200年前發(fā)現(xiàn)洋地黃以來， ß受體阻滯劑是藥物防治心臟疾病 最偉大的突破……”,,1988年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主、化學家詹姆斯·布萊克（James Black）2010年3月22日逝世，享年85歲。,,主要內(nèi)容,?受體阻滯劑臨床選擇要點倍他樂克緩釋片在臨床應用的優(yōu)勢,?受體阻滯劑臨床選擇要點,,Rosendorff C. et al. Circulation. 2007;115;2761-

3、2788.,2007AHA指出：不同β受體阻滯劑存在較大異質(zhì)性,常用β阻滯劑的藥理學分類,,內(nèi)在擬交感活性(ISA)親脂性β1選擇性藥物相互作用劑型,?受體阻滯劑選擇的主要藥效學影響因素,楊寶峰.藥理學.人民衛(wèi)生出版社出版.2010年2月第七版36-37，99-102,ISA（intrinsic sympathomimetic activity）指某些?受體阻滯劑不僅具有與?受體結(jié)合的必要結(jié)構(gòu)，同時還有一定的激動受體結(jié)構(gòu)，這種激

4、動較弱，又稱部分激動劑。 ISA較強的藥物在臨床應用時，其抑制心肌收縮力，減慢心率和收縮支氣管的作用較不具ISA的藥物為弱。,,兒茶酚胺,?-受體阻滯劑,,楊寶峰.藥理學.人民衛(wèi)生出版社出版.2010年2月第七版100-101,內(nèi)在的擬交感活性（ISA）shinan,,,,,,不同特性的β受體阻滯劑對于心梗后心絞痛患者死亡率的影響,-10,-30,0,-20,無ISA,有ISA,-31.5%,-17.9%,-2.2%,-27.0%,,

5、,,,β1選擇性，無ISA,非選擇性，無ISA,β1選擇性，有ISA,非選擇性，有ISA,Yusuf S, et al Prog Cardiovasc Dis. 1985 Mar-Apr;27(5):335-71,死亡率降低百分比%,有ISA活性和無ISA活性的β受體阻滯劑,Yusuf S, et al. Prog Cardiovasc Dis. 1985 Mar-Apr;27(5):335-71,內(nèi)在擬交感活性(ISA)親脂性β1

6、選擇性藥物相互作用劑型,?受體阻滯劑選擇的主要藥效學影響因素,對血腦屏障的穿透力的差異：脂溶性β-受體阻滯劑較易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)對肝腎功能的影響差異： 水溶性β-受體阻滯劑胃腸道吸收不完全，以原型或活性代謝產(chǎn)物從腎臟排泄比例增大；當腎小球濾過率下降(老年、腎功能障礙)時，半衰期延長，會增加蓄積風險。,脂溶性和水溶性的主要差異,中華醫(yī)學會心血管病學分會等.中華心血管病雜志.2009,37(3):195-209.,Lipid solu

7、ble betablocker,,,,Vagus nerves,Sympathetic nerves,,,,,2、中樞性抗心律失常作用親脂性?受體阻滯劑具有中樞性抗心律失常藥物作用，抗室顫作用相對強。同時有可能引起 中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥 狀（嗜睡）,親脂性?受體阻滯劑,交感神經(jīng)（-）,交感風暴,Lipid soluble betablocker,,,Vagus nerves,Sympathetic

8、nerves,,,,,2、中樞性抗心律失常作用親脂性?受體阻滯劑具有中樞性抗心律失常藥物作用，抗室顫作用相對強。同時有可能引起 中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥 狀（嗜睡）,親脂性?受體阻滯劑,迷走神經(jīng)（+）,交感神經(jīng)（-）,交感風暴,Lipid soluble betablocker,,,Vagus nerves,Sympathetic nerves,,,,,2、中樞性抗心律失常作用親脂性?受體阻滯劑具有中樞性抗心律失常藥物

9、作用，抗室顫作用相對強。同時有可能引起 中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥 狀（嗜睡）,親脂性?受體阻滯劑,迷走神經(jīng)（+）,交感神經(jīng)（-）,心電趨向穩(wěn)定,,交感風暴,Lipid soluble betablocker,一、心臟電活動不穩(wěn)定2、中樞致心律失常作用 中樞交感興奮性增強，減低室顫閾值常表現(xiàn)為快速心律失常：室性和室上性猝死,交感神經(jīng)系統(tǒng)激活對心血管的危害,對血腦屏障的穿透力的差異：脂溶性β-受體阻滯劑較易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)

10、對肝腎功能的影響差異： 水溶性β-受體阻滯劑胃腸道吸收不完全，以原型或活性代謝產(chǎn)物從腎臟排泄；與其他肝代謝藥物無相互作用，甚當腎小球濾過率下降(老年、腎功能障礙)時，半衰期延長，會增加蓄積風險,脂溶性和水溶性的主要差異,中華醫(yī)學會心血管病學分會等.中華心血管病雜志.2009,37(3):195-209.,?受體阻滯劑的親脂性和長期心臟保護密切相關,Kendall MJ. Am J Cardiol 1997, 80(9B):15J-1

11、9J,?受體阻滯劑的親脂性和長期心臟保護密切相關,Kendall MJ. Am J Cardiol 1997, 80(9B):15J-19J,,阿替洛爾降低高血壓患者死亡率效果不佳,Carlberg B et al.Lancet 2004;364:1684-9,2.0,安慰劑更好,Trial of secondary prevention with atenolol after transient ischemic attack o

12、r nondisabling schemic stroke. 1993Randomised trial of treatment of hypertension in elderly patients in primary care.1986Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results

13、. 1992Atenolol in the secondary prevention after stroke. 1995,阿替洛爾更好,0.5,0.7,1.0,1.5,阿替洛爾降低高血壓患者心梗危險的效果不佳,Carlberg B et al.Lancet 2004;364:1684-9,Trial of secondary prevention with atenolol after transient ischemic atta

14、ck or nondisabling schemic stroke. 1993Randomised trial of treatment of hypertension in elderly patients in primary care.1986Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal resul

15、ts. 1992Atenolol in the secondary prevention after stroke. 1995,0.5,0.7,1.0,1.5,2.0,阿替洛爾更好,安慰劑更好,阿替洛爾雖然能夠降低血壓，但缺乏心血管保護作用美托洛爾有顯著減少心血管病事件的循證醫(yī)學證據(jù)阿替洛爾療效不佳的結(jié)論，不能簡單地類推至其他 β阻滯劑β受體阻滯劑用于老年單純高血壓患者的臨床效果不如其他 類別藥物，可能與有關試驗中的 β受

16、體阻滯劑都采用阿替洛爾有關,2009β腎上腺素能受體阻滯劑在心血管疾病應用專家共識：阿替洛爾缺乏心血管保護作用,內(nèi)在擬交感活性(ISA)親脂性β1選擇性藥物相互作用劑型,?受體阻滯劑選擇的主要藥效學影響因素,,,,,心臟的?受體是參與心臟功能活動最重要的受體，其亞型?1和?2受體共存于心肌組織中，其中?1受體占75%，遍布整個心臟， ?2受體占25%，主要存在于心室和心房,心房中在竇房結(jié)的密度比右心房高出2.5倍，這決定了?2受

17、體更多地參與心率和心律的調(diào)節(jié),?1及?2受體作用的比較,交感神經(jīng)系統(tǒng),腎上腺素能受體亞型的分布與效應,交感神經(jīng)系統(tǒng),β1和β2受體的分布和介導的生理作用,交感神經(jīng)系統(tǒng),楊寶峰.藥理學.人民衛(wèi)生出版社出版.2010年2月第七版100-101,腎上腺素β受體亞型的分布與效應,腎上腺素受體亞型的分布與效應,楊寶峰.藥理學.人民衛(wèi)生出版社出版.2010年2月第七版100-101,目前廣為宣傳的觀點：不同β受體阻滯劑β1的選擇性,,,1986誤會

18、：被廣泛宣傳,該文發(fā)表在,,,心得安：對β1受體的組織效應是β2受體2倍阿替洛爾：對β1受體的組織效應是β2受體35倍倍他洛爾：對β1受體的組織效應是β2受體35倍比索洛爾：對β1受體的組織效應是β2受體70倍,1986誤會：被廣泛宣傳,Betaxolol ≠ Metoprolol,倍他洛爾,美托洛爾,,藥品英文名Betaxolol,藥品別名貝特舒、倍美多心安、倍他索洛爾、倍他心安、卡爾侖、環(huán)丙甲氧心安、Betaxololum、

19、Betoptic S、Betoptic-S、Kerlone藥物劑型 1.滴眼液：0.25%，0.5%，1%； 2.片劑：20mg。 藥理作用本藥為選擇性β1受體阻滯藥，幾乎不阻斷β2受體，并具有鈣離子拮抗作用,無內(nèi)源性擬交感活性(ISA)，有一定的膜穩(wěn)定作用(MSA)，作用類似阿替洛爾。其主要作用機制為：眼科：本藥可通過抑制房水產(chǎn)生以及增加房水流出來降低眼壓，可降低青光眼或其他眼病引起的眼壓升高。另外，本藥可使具有

20、β2腎上腺素受體的視神經(jīng)乳頭和視網(wǎng)膜血管保持內(nèi)源性舒張，從而增加灌注壓、改善微循環(huán)，保護視野。另外，本藥較大劑量時對血管及支氣管平滑肌也有一定的作用。,方法：為了穩(wěn)定表達β受體的亞型，使用磷酸鈣沉淀法將中國倉鼠卵巢細胞（CHO）轉(zhuǎn)染人β-AR亞型的質(zhì)粒DNA選擇新霉素類似物G-418進行陽性克隆，并通過有限稀釋孤立單一的克隆株利用放射配體結(jié)合來測定受體的表達,Hoffmann C et al. Arch Pharmacol 200

21、4; 369:151–159,Stable transfection of cells. Chinese hamster ovary cells (CHO-K1 cells; CCL61, American Type Culture Collection, Rockville, MD, USA) were transfected with plasmid DNA for stable expression using the calci

22、um phosphate precipitation method (Chen and Okayama 1987) as described for the rat A1 adenosine receptor (Freund et al. 1994). Positive clones were selected with 600μg/ml of the neomycin analog G-418, and single clonal l

23、ines were isolated by limiting dilution. Expression of the receptor was verified by radioligand binding.,2004 真實結(jié)果：未被宣傳,文章發(fā)表在,,,放射配體與β1受體飽和性結(jié)合的曲線,方法：測定放射配體125I-CYP 與人類 β1受體飽和性結(jié)合的平衡結(jié)合　　常數(shù)KD為68pM 采用不同β1受體阻滯劑與放 射配體12

24、5I-CYP競爭結(jié)合β1 受體，β1受體阻滯劑作為拮 抗劑計算其解離平衡常數(shù)Ki,Hoffmann C et al. Arch Pharmacol 2004; 369:151–159,2004 真實結(jié)果：未被宣傳,放射配體與β2受體飽和性結(jié)合的曲線,特異性結(jié)合,非特異性結(jié)合,KD= 59 pM,Hoffmann C et al. Arch Pharmacol 2004; 369:151–159,方法：測定放射配體125I

25、-CYP 與人 類β2受體飽和性結(jié)合的平衡 結(jié)合常數(shù)KD為59pM 采用不同β1受體阻滯劑與放 射配體125I-CYP競爭結(jié)合β2 受體， β1受體阻滯劑作為拮 抗劑計算其解離平衡常數(shù)Ki,125I-CYP binding[fmol/mg protein],1400,800,600,400,200,0,1000,1200,300,150,100,50,0,200,250,2004

26、真實結(jié)果：未被宣傳,Hoffmann C et al. Arch Pharmacol 2004; 369:151–159,,,,,,,美托洛爾ß1/ß2選擇性=,比索洛爾ß1/ß2選擇性=,2960/47,=63:1,1150/22.4,=51:1,,,,,2004 真實結(jié)果：未被宣傳,結(jié)果,,結(jié)論：美托洛爾較比索洛爾有更高的β1受體選擇性,β1 : β2選擇性比較,Hoffmann C et a

27、l. Arch Pharmacol 2004; 369:151–159,,,,2004 真實結(jié)果：未被宣傳,結(jié)論：美托洛爾較比索洛爾有更高的β1受體選擇性,β1 : β2選擇性比較,,,,不同β受體阻滯劑β1受體選擇性的真正結(jié)果,內(nèi)在擬交感活性(ISA)親脂性β1選擇性藥物相互作用劑型,?受體阻滯劑選擇的主要藥效學影響因素,藥物相互作用的定義,Drug-drug interactions comprise two broad c

28、ategories: pharmacodynamic and pharmacokinetic. Many drug interactions involve the effect of one drug on the absorption or disposition of another. Pharmacodynamic interactions involve two or more drugs having additive, s

29、ynergistic, or inhibitory effects.,Dhananjay Pal,et al. J Neuroimmune Pharmacol (2006) 1: 323–339,與藥物不良事件相關的費用：$1360億/年超過心血管疾病和糖尿病的支出給1/5住院患者帶來傷害和/或死亡住院時間、死亡率等都明顯高于對照患者,藥物的相互作用：背景,Johnson JA et.al.Arch Intern Med 199

30、5:155(188):1949-1956Leape LL et al. N Bngl J Med 1991;324(6):377-384Classen DC et al. JAMA 1997:277(4):301-306,美國：每年14萬患者的死亡與藥物不良反應相關；所有藥物不良反應事件中，由藥物相互作用所致者占1/31,000例老年住院患者：11.5%系由于藥物相互作用引起的不良反應而入院。,藥物相互作用：背景,Instltut

31、e of Medlcine, Natlonal Academy Press,2000Lazarou J et al. JAMA 1998:279(15): 1200-1205Gurwitz JH et al.Am J Med 2000; 109(2):87-94,藥物相互作用的表現(xiàn),藥效：增強或減弱毒副作用：增強或減弱藥物理化性質(zhì)變化出現(xiàn)始料不及的毒性反應有利于或不利于臨床治療,西立伐他汀由于嚴重不良反應撤市葡萄苷酸化是他

32、汀類藥物的主要代謝途徑體外研究顯示：吉非羅齊抑制西立伐他汀的葡萄苷酸化較辛伐他汀、阿托伐他汀和羅舒伐他汀更強西立伐他汀與吉非羅齊共享多條代謝通路回顧研究發(fā)現(xiàn)使用他汀后發(fā)生橫紋肌溶解的23例患者中有19例聯(lián)合使用了吉非羅齊,西立伐他汀與吉非羅齊合用時更易發(fā)生相互作用,Am J Med. 2004;116:408-16.,P450酶在藥物代謝中的地位,The most versatile enzyme system involved

33、in the metabolism of xenobiotics is cytochrome P450. This enzyme system is responsible for the oxidative metabolism of a wide variety of compounds including PIs, nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs), c

34、holesterol-low-ering drugs, cardiovascular agents, steroids, psychotropic agents, antibiotics, azoles, and toxins.,Dhananjay Pal,et al. J Neuroimmune Pharmacol (2006) 1: 323–339,細胞色素P450酶（CYP450）是外源性化合物（藥物）的主要代謝酶，作用在藥物I相

35、代謝，可催化多種外源性化合物的氧化和還原代謝，人體約有75％的藥物代謝通過CYP450酶進行，其對藥物在體內(nèi)的清除過程有重要意義，同時也是引起聯(lián)合用藥時產(chǎn)生藥物相互作用的主要因素。,P450酶在藥物代謝中的地位,50%的藥物通過CYP450 3A4代謝,family of enzymes constitutes the most predominant phase I drug metabolizing enzymes and acco

36、unts for approximately 30% of hepatic CYP and more than 70% of intestinal CYP activity. CYP3A4 is a major congener of the CYP family known to metabolize more than 50% of currently administered drugs (Shen et al. 1997). T

37、his CYP3A4 enzyme is abundant in the hepatocytes and enterocytes (Guengerich et al. 1986; Katragadda et al. 2005; Parkinson 1996). A recent study indicates the expression of the polymorphic form of CYP3A5 in the small in

38、testine, which significantly contributes to drug metabolism (Lown et al. 1994).,17, 19-21, 24, 26, 27, 39, 46, and 51) in humans. [2] Over 90% of human drug oxidation can be attributed to the following CYPs: 1A2 (4%), 2A

39、6 (2%), 2C9 (10%), 2C19 (2%), 2E1 (2%), 2D6 (30%) and 3A4 (50%),,Shen DD, et al. Adv Drug Delivery Rev 27:99–127Guengerich FP, et al.J Biol Chem 261:5051–5060Katragadda S,et al. Expert Opin Drug Deliv 2:683–705Parkins

40、on A (1996) Toxicol Pathol 24:48–57Lown KS, et al. Drug Metab Dispos 22:947–955Rendic S.. Drug Metab Rev 2002; 34: 83-448,主要經(jīng)CYP450 3A4代謝的藥物,Bellosta S, et al. Circulation. 2004;109(23 Suppl 1):III50-7.Williams S, et

41、al. Psychosomatics 2007;48(6):537-47.,,經(jīng)CYP450 代謝,經(jīng)CYP450 代謝,3A4：藥多(比索洛爾在其內(nèi)),西沙必利因藥物相互作用導致的嚴重心律失常于2000年7月退市 – 與CYP450 3A4有關,1993年7 月至1999年5月期間，接受西沙必利治療的患者中報道了超過270例嚴重心律失常事件，包括室性心律失常、室顫、尖端扭轉(zhuǎn)性室速和QT間期延長，……與抑制CYP450 3A4藥物合用

42、是風險因素之一,http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm175002.htmSmalley W, et al. JAMA. 2000;284(23):3036-3039.,Warning: Serious cardiac arrhythmias including ventricular fi

43、brillation, torsades de pointes, and QT prolongation have been reported in patients taking PROPULSID. From July 1993 through May 1999, more than 270 such cases have been spontaneously reported, including 70 fatalities. I

44、n approximately 85% of these cases the events occurred when PROPULSID was used in patients with known risk factors. These risk factors included the administration of other drug which caused QT prolongation, inhibited the

45、 cytochrome P450 3A4 enzymes that metabolize cisapride, or depleted serum electrolytes: or the presence of disorders that may have predisposed patients to arrhythmias. In approximately 0.7% of these cases, the events occ

46、urred in the absence of identified risk factors: in the remaining cases, risk factor status was unknown. Because the cases were reported voluntarily from a population of unknown size, estimates of adverse events frequenc

47、y cannot be made (See CONTRAINDICATIONS, WARNINGS, PRECAUTIONS and Drug interactions.),很多藥物因CYP450 3A4引起的藥物相互作用而退市,近20 年內(nèi), 美國FDA 要求退市的13 種新藥中部分是因為CYP450 3A4引起的藥物相互作用所致：,李煥德等.中南藥學2005 年6 月第3 卷第3 期:79-81.,（抗H1受體）,（降壓、鈣拮抗劑）

48、,經(jīng)P4503A4藥物相互作用對藥效學影響,阿托伐他汀與氯吡格雷合用，顯著降低氯吡格雷抑制血小板聚集的效應。,Wei C. Lau, et al. Circulation. 2003;107:32-37.,經(jīng)P4503A4藥物相互作用對藥效學影響,利福平與比索洛爾合用，降低比索洛爾控制血壓的效應。,患者每天服用比索洛爾3.75mg 已經(jīng)控制血壓15年；在聯(lián)合使用利福平時，需每天早上服用3.75mg比索洛爾的同時，晚上加服1.875mg比

49、索洛爾才能控制血壓。,控制血壓所需比索洛爾劑量（mg）,Drechsler A et al. Dtsch Med Wochenschr. 2010;135:1968-70.,3.75mg,5.625mg,P4503A4 藥物相互作用對藥代動力學的影響,地高辛通過P450 3A4途徑代謝，Iouri Bachmakov等研究指出，比索洛爾與地高辛聯(lián)用，可影響地高辛的定向轉(zhuǎn)運。,Bisoprolol,Concentration(um),Di

50、goxin net transport,100,50,0,0,0.01,0.5,5,50,250,,Iouri Bachmakov,et al. Fundamental & Clinical Pharmacology 20 (2006) 273–282,**P < 0.01, *P < 0.05,For the treatment of cardiovascular diseases. [13, 14] CYP2D

51、6 substantially metabolizes many antiarrhythmics (e.g.sparteine, propafenone, encainide, flecainide, cibenzoline, aprindine, lidocaine [lignocaine], procainamide and mexiletine) and β-blockers (e.g.atenolol, bufuralol,

52、 carvedilol, metoprolol),美托洛爾不經(jīng)CYP450 3A4代謝,經(jīng)CYP450 2D6代謝,,Rendic S.. Drug Metab Rev 2002; 34: 83-448,經(jīng)CYP450 代謝,3A4：藥多(比索洛爾在其內(nèi)),2D6：藥少(美托洛爾在其內(nèi)),美托洛爾與其他經(jīng)CYP450 3A4代謝藥物合用不引起藥效學和藥代動力學的改變,美托洛爾與地高辛聯(lián)用，不影響地高辛的定向轉(zhuǎn)運,Metoprplol,D

53、igoxin net transport,100,50,0,Concentration(um),0,0.01,0.5,5,50,250,Iouri Bachmakov,et al. Fundamental & Clinical Pharmacology 20 (2006) 273–282,美托洛爾通過P450 2D6途徑代謝，與地高辛聯(lián)用，不影響地高辛的定向轉(zhuǎn)運。,高加索和東方人中, CYP2D6對美托洛爾的代謝是獨立的，藥物間

54、不存在相互作用一些非洲人因為干擾性藥物、 飲食結(jié)構(gòu)等因素導致了相互作用的存在,美托洛爾代謝的獨立性,Han Lu et al.Chin J Clin Pharmacol Ther 2011; 16(1):105-10,These findings demonstrate a > 10-fold difference in metoprolol clearance between PMs and Ums, but the phar

55、macodynamic effect differed only by <2-fold, and there was only a marginal difference in metoprolol efficacy on heart rate between Ems and Ums.,Kirchheiner J et al. Clin Pharmacol Ther 2004; 76:302-12,高加索人群中慢代謝者（PMs）約

56、占5％?10％；東方人中中慢代謝者僅有不到1％；東方人CYP2D6 酶的活性較高,CYP2D6的多態(tài)性：東方人酶活性高,Han Lu et al.Chin J Clin Pharmacol Ther 2011; 16(1):105-10,內(nèi)在擬交感活性(ISA)親脂性β1選擇性藥物相互作用劑型,?受體阻滯劑選擇的主要藥效學影響因素,第二部分倍他樂克®緩釋片臨床應用的優(yōu)勢,,口服藥物釋放的三種類型,3.零級釋放:

57、釋藥速率始終恒定 （控釋片）,,1.立即釋放: 釋藥過程瞬間完成 （平片）,2.一級釋放: 釋藥緩慢而先快后慢 （緩釋片）,倍他樂克®緩釋片藥代學及藥效學特點,緩釋片 一級釋放過程，藥物在長時間內(nèi)持續(xù)緩慢釋放，達到長效?？蒯屍?在預定的時間內(nèi)以零級或接近零級恒定速率緩慢釋放，使血藥濃度長時間恒定維持在有效濃度范圍。,倍他樂克®

58、;緩釋片藥代學及藥效學特點,類型 美托洛爾鹽 釋藥時間 平 片 酒石酸鹽 15 min 緩釋片 酒石酸鹽 (Durules ®) 9 hr 控釋片 琥珀酸鹽 ( ZOK ® ) 20 hr,,,,倍他樂克片劑的三種類型,,比值,1,36,80,（國內(nèi)尚無）,ZOK：Zero

59、Order Kinetics：0級動力學,倍他樂克®緩釋片藥代學及藥效學特點,平片、緩釋片與控釋片的血藥濃度-時間曲線,血藥濃度,控釋片,緩釋片,,,,,平片,倍他樂克®緩釋片藥代學及藥效學特點,在20h內(nèi)，恒速釋放： 控釋片在24h內(nèi)，先恒后緩釋放：控釋緩釋片 —— 國內(nèi)SDA批為緩釋片，國外稱為控釋片,血藥濃度,,,,給藥時間（h）,,控釋,緩釋,,20,24,0,,,,,

60、,,,,O級,,I級,倍他樂克®緩釋片藥代學及藥效學特點,倍他樂克平片的體內(nèi)代謝流程,倍他樂克®緩釋片藥代學及藥效學特點,1. 琥珀酸代替酒石酸：溶解度降低2. 藥物包裹在特殊的微囊內(nèi)： （1）微囊的聚合物薄膜厚度 （2）微囊的聚合物孔隙比例 （3）微囊分布尺寸(表面積),,上述技術(shù)關鍵使藥物口服后能恒速釋放達20小時,一、達到藥物緩釋（控釋）的關鍵技術(shù)：,倍他樂克®緩釋片藥代學及藥效學特點,

61、,,,,,,,0,50,100,150,200,10,20,30,時間 (h),血漿濃度nmol/L,胃腸道濃度,血漿濃度,,,,5,,,,有效血藥濃度6~8h，日服3~4次,倍他樂克平片的血藥濃度曲線,倍他樂克®緩釋片藥代學及藥效學特點,,,,,,,,,,,2個OH 被2個H 替代分子量減少32,,,,,,,,琥珀酸美托洛爾,,酒石酸美托洛爾,,,,,,,1.琥珀酸代替酒石酸使溶解度降低,（平片）,,（緩釋片）,倍他樂克&

62、#174;緩釋片藥代學及藥效學特點,1.琥珀酸代替酒石酸使溶解度降低,結(jié)構(gòu)差別：2個OH 被2個H 替代：分子量減少32,Sandberg A et al, J Clin Pharmacol 1990;30:S2-16,溶解度>700mg/ml,溶解度≈200mg/ml,,,,,,,,琥珀酸美托洛爾,,酒石酸美托洛爾,,,,,（平片）,（緩釋片）,,倍他樂克®緩釋片藥代學及藥效學特點,,,2個OH 被2個H 替代分

63、子量減少32,琥珀酸美托洛爾,,酒石酸美托洛爾,,,1.琥珀酸代替酒石酸使溶解度降低,（平片）,,（緩釋片）,倍他樂克®緩釋片藥代學及藥效學特點,琥珀酸美托洛爾與酒石酸美托洛爾劑量換算（等摩爾）,酒石酸美托洛爾分子量： 684.82,酒石酸美托洛爾 琥珀酸美托洛爾 50 mg 47.5 mg 100

64、 mg 95 mg,琥珀酸美托洛爾分子量： 684.82－32 （2個氧原子）,（相當于酒石酸美托洛爾分子量? 95% ）,兩種不同的鹽，重量不同，但內(nèi)含的美托洛爾重量相同,倍他樂克®緩釋片藥代學及藥效學特點,,,藥物核心,緩釋微囊包被,加基質(zhì)后成片劑,,,Sandberg A et al, J Clin Pharmacol 1990;30:S2-16,2.獨特的多

65、微囊技術(shù),倍他樂克®緩釋片藥代學及藥效學特點,緩釋（控釋）片結(jié)構(gòu)： 基質(zhì)＋微囊微囊：藥物核心＋特殊包膜 每片含1600－1800個微囊 微囊直徑≤0.5mm 外包緩釋膜， 微囊獨立恒速釋放藥物 內(nèi)含活性藥物琥珀酸美托洛爾2. 基質(zhì)：無活性,倍他樂克®緩釋片藥代學及藥效學特點,緩釋機制1.琥珀

66、酸代替酒石酸使溶解度降低2.獨特的多微囊技術(shù),倍他樂克®緩釋片藥代學及藥效學特點,聚合物薄膜,琥珀酸美托洛爾核心,,,,,1、藥物恒速釋放的過程,微囊遇水，包膜致孔劑溶解，微囊表面出現(xiàn)很多微孔，包膜變?yōu)橛型ㄍ感?,,消化液經(jīng)微孔進入微囊，溶解藥物，逐漸形成飽和溶液,飽和溶液以恒速向膜外滲出，進入消化道被吸收,,,,釋放分布的時間 1小時 5-25％ 4小時

67、 20-40％ 8小時 35-60％ 20小時 ≥80％,,倍他樂克®緩釋片藥代學及藥效學特點,包繞聚合膜的固態(tài)藥物核心,,固態(tài)藥物：琥珀酸美托洛爾,0級恒速釋放,,飽和藥物溶液,,I級變速釋放,不飽和藥物溶液,,,,（A）,（B）,（20h）,（20h以后）,1、藥物恒速釋放的過程,倍他樂克®緩釋片藥代學及藥效學特點,倍他樂克®緩釋片藥代

68、學,聚合物薄膜,琥珀酸美托洛爾核心,,,,,1、藥物恒速釋放的過程,微囊遇水，包膜致孔劑溶解，微囊表面出現(xiàn)很多微孔，包膜變?yōu)橛型ㄍ感?,,消化液經(jīng)微孔進入微囊，溶解藥物，逐漸形成飽和溶液,飽和溶液以恒速向膜外滲出，進入消化道被吸收,,,,釋放分布的時間 1小時 5-25％ 4小時 20-40％ 8小時 35-60％ 2

69、0小時 ≥80％,,倍他樂克®緩釋片藥代學及藥效學特點,包繞聚合膜的固態(tài)藥物核心,,固態(tài)藥物：琥珀酸美托洛爾,0級恒速釋放,,飽和藥物溶液,,I級變速釋放,不飽和藥物溶液,,,,（A）,（B）,（20h）,（20h以后）,1、藥物恒速釋放的過程,倍他樂克®緩釋片藥代學及藥效學特點,Sandberg A et al, Eur J Clin Pharmacol 1988;33(suppl):S2-16,