中國藥科大學藥理學第29章抗心力衰竭藥

1、第 29 章 治療心力衰竭的藥物,心力衰竭（心功能不全）: 由多種原因引起的心臟收縮和舒張功能障礙，使心臟的泵血功能低下，排出的血量不能滿足全身組織代謝需要，導致動脈系統(tǒng)供血不足，靜脈系統(tǒng)瘀血的一種病理生理狀態(tài)和臨床綜合征。又稱充血性心力衰竭 ( congestive heart fai1ure，CHF )。,病因,各種原因引起的心臟負荷加重心肌病變 都可導致慢性心功能不全。,加重心臟負荷的

2、疾病:,二尖瓣和主動脈瓣閉鎖不全或狹窄肺動脈狹窄 高血壓病 肺動脈高壓（如肺氣腫） 甲狀腺功能亢進 嚴重貧血,心肌病變 :,風濕性或病毒性心肌炎 心肌?。ㄈ缈松讲。?心肌缺血或梗塞（冠心?。?心肌代謝障礙（維生素B1缺乏）,慢性心功能不全早期,代償機制: 心肌增生肥厚 反射性興奮交感神經(jīng) 激活腎素—血管緊張素—醛固酮 系統(tǒng) 使心輸出量和血壓適應組織代謝的需要，稱為代償期。

3、,慢性心功能不全失代償期,代償功能有限，過強的代償會加重心臟負擔，使心肌收縮和舒張功能進一步降低，最終失代償，使動脈系統(tǒng)供血不足，靜脈系統(tǒng)瘀血，產(chǎn)生一系列癥狀。,,心肌收縮力,,,心輸出量,,左心淤血,,肺循環(huán)淤血,咳嗽、呼吸困難,右心淤血,,回心血量,,,體循環(huán)淤血,頸靜脈怒張、肝脾腫大、下肢浮腫、腹水,,,腎血流量,,,尿量,,,醛固酮,,,水鈉潴留,,,,,影響心功能的因素：,1. 收縮性 關鍵

4、物質是鈣。心肌細胞內鈣增多，收縮性增強。 收縮性 心肌的張力 肌纖維縮短的速率 心功能不全時，心肌的收縮性下降。,,影響心功能的因素：,2. 心率 每分輸出量 = 每搏輸出量 X 心率 心率加快在一定范圍內能增加每分輸出量，但超過一定限度，如超過120次/分，反而使每分輸出量減少。 心功能不全時，心率是增快的。,影響心功能

5、的因素：,3. 前負荷 肌纖維在收縮前受到的牽引力，即肌纖維處于被拉長的狀態(tài)。 心肌的前負荷取決于收縮前進入心室的血液量，或由這些血量在心室內所形成的側壓力。 心功能不全時，前負荷增加。,影響心功能的因素：,4. 后負荷 是肌纖維在收縮時遇到的負荷或阻力。對心室肌，后負荷是主動脈壓或全身血管阻力。

6、后負荷能阻礙肌肉收縮時的縮短。 心功能不全時，后負荷常有所增加。,慢性心功能不全的治療,除治療原發(fā)病外，主要是采取綜合治療措施。 改善心肌功能以強心苷和血管緊張素系統(tǒng)抑制藥為主，輔助性應用血管舒張藥和利尿藥。,治療CHF的藥物,1.強心苷類 地高辛等2. 作用于血管緊張素系統(tǒng)的藥物(1) 血管緊張素轉化酶抑制劑 卡托普利等(2) 血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥 氯沙坦3.利尿藥 噻

7、嗪類4.血管擴張藥 硝酸酯類、哌唑嗪5.?受體阻斷藥 美托洛爾、卡維地洛,治療CHF的藥物,6.非強心苷類正性肌力藥 (1)?受體激動藥：多巴酚丁胺 (2)多巴胺類藥：異波帕明 (3)磷酸二酯酶抑制劑：氨力農(nóng)、米力農(nóng) (4)鈣增敏劑：硫嗎唑、匹莫苯,第一節(jié) 強心苷（cardiac glucosides）,是一類選擇性作用于心肌，增強心肌收縮力的苷類化合物，主要用于治療 CHF 及某些心律失常。,來源,主要來源于植物，如玄

8、參科的紫花洋地黃、毛花洋地黃，夾竹桃科的康毗毒毛旋花，故又稱洋地黃類 (digitalis) 藥物。 國產(chǎn)植物夾竹桃、羊角拗、鈴蘭、萬年青、福壽草和動物藥蟾酥中都含有強心苷的成分。,常用強心苷類藥物,洋地黃毒苷（Digitoxin）地高辛（Digoxin）毛花苷丙 （西地蘭，Lanatoside C，Cedilanid）毒毛花苷K（Strophanthin K）,藥理作用,1.正性肌力作用 （1）提高心肌收縮

9、最大張力及最大收縮速率 使收縮期縮短，舒張期延長，有利于心肌松弛及靜脈回流 。 （2）增加CHF心臟的心搏出量 正性肌力，反射性消除過高的交感神經(jīng)張力，心搏出量增加。,1. 正性肌力作用,（3）減少CHF心肌耗氧量 影響心肌氧耗量的主要因素： 心室壁肌張力(或心室容積)---最重要 心肌收縮力 心率,1. 正性肌力作用,（3）減少CHF心肌耗氧量①正常心臟耗氧↑② CH

10、F心臟耗氧量↓ 收縮力↑→耗氧量↑ 心輸出量↑→室壁肌張力↓→耗氧量↓↓ 總耗氧量↓負性頻率→耗氧量↓,,2. 負性頻率作用,CHF時，主動脈竇弓感受器細胞的Na＋，K＋—ATP酶活性增高，使細胞膜超極化，主動脈竇弓反射失靈，致交感神經(jīng)活性及 RAAS 功能提高，心率加快。,強心苷的負性頻率作用：,①直接抑制Na十，K＋— ATP酶，敏化感受器，恢復竇弓反射。 ②正性肌力，心搏出量增加，反射性降低交感活性。 ③興奮迷走神經(jīng)中

11、樞。,心率減慢對衰竭心臟的益處,（1）增加舒張期回心血量，使心輸出量增加 （2）增加冠脈血流量 （3）降低心肌耗氧量,3．對神經(jīng)內分泌的影響,⑴ 降低血漿腎素活性，降低血管緊張素Ⅱ和醛固酮水平。 ⑵ 降低血漿中NA濃度。 ⑶ 促進心房細胞分泌心鈉素 (排鈉利尿，擴張血管) 。 是洋地黃療效勝過其他正性肌力藥的主要原因。,4. 對心臟電生理特性的影響,（1）對自律性的影響 ① 降低竇房結自律

12、性，減慢竇性頻率。 加強迷走活性，加速K＋外流，最大舒張電位（MDP）負值增大，加大與閾電位的距離。 ② 提高蒲氏纖維自律性。 直接抑制Na＋，K＋—ATP酶，致細胞內缺K＋，使MDP負值減小。 可引起各種異位節(jié)律。,4. 對心臟電生理特性的影響,（2）減慢房室結傳導速度 ①興奮迷走神經(jīng)，可減慢Ca2+內流，使房室結去極緩慢。 ②抑制Na＋，K＋—A

13、TP酶，使細胞內失K＋，MDP減小，去極速度減慢。,4. 對心臟電生理特性的影響,（3）縮短心房、蒲氏纖維有效不應期（ERP） ① 增高迷走活性，使K＋外流加速，縮短心房ERP。 ② 直接抑制 Na＋，K＋—ATP酶，細胞內失K＋，使MDP減小，縮短蒲氏纖維ERP。,,,強心苷對心肌電生理的作用,5．對心電圖(ECG)的影響,,治療量最早T波壓低，甚至倒置；S-T段呈魚鉤狀。P-R間期延長，說明房室傳導↓Q-T間期縮短

14、，反映浦肯野纖 維和心室APD縮短。P-P間期延長，說明心率減慢.中毒量：可引起各種心律失常,6．對血管的作用,直接收縮動脈和靜脈。正常人：全身血管阻力提高23％。CHF時：↓交感活性＞縮血管效應→血管阻力↓→心輸出量↑ ，動脈壓不變或略升。,7．利尿作用,(1) 心輸出量↑→腎血流↑→間接利尿(明顯)(2)抑制腎小管細胞膜Na+-K+-ATP酶，減少對Na+再吸收→直接利尿(較弱),8．對神經(jīng)系統(tǒng)的作用,中毒： 激動

15、延腦極后區(qū)催吐化學感受區(qū)多巴胺(D2) 受體，引起嘔吐，氯丙嗪可對抗。 嚴重中毒： 精神失常、譫妄、甚至驚厥。 中毒： 中樞和外周作用，明顯增強交感活性，誘發(fā)心律失常（神經(jīng)性因素）。,正性肌力作用機制,CHF時心肌胞漿內可利用的Ca2＋量減少 ，心肌收縮力減弱。 治療量強心甙, 部分抑制Na＋, K＋—ATP酶活性（約20%），使細胞內Na＋↑，K＋↓。再通過Na＋—Ca2＋雙向交換機制，使胞外

16、Na＋內流↓，Ca2＋外流↓或Na＋外流↑，Ca2＋內流↑，最終使細胞內Ca2＋ ↑ ，產(chǎn)生正性肌力作用。,強心甙中毒機制,嚴重抑制 Na＋, K＋—ATP酶，使細胞內Na＋、Ca2＋明顯增加，K＋明顯減少。Ca2＋超負荷 后去極 失K＋ MDP 自律性 心律失常 傳導,,,,,,,,體內過程,洋地黃毒苷：

17、作用持久，T1/25~7天地高辛：T1/233~36h毛花苷丙、毒毛花苷K： 靜脈用藥，起效快，作用維持時間短。,臨床應用,1. 慢性心功能不全①繼發(fā)于高血壓、瓣膜病、先心?。盒Ш?伴有房顫及心室率快：療效更佳②繼發(fā)于甲亢、嚴重貧血、vitB1缺乏：療效較差③繼發(fā)于肺源性心臟病、活動心肌炎：效差④伴有機械性阻塞(縮窄性心包炎、心包積液）：幾乎無效,臨床應用,2．心律失常（1）陣發(fā)性室上性心動過速

18、 提高迷走活性，使室上性陣發(fā)性心動過速停止。 室性心動過速不宜使用（增高異位節(jié)律點興奮性，有致心室纖顫的危險）。,臨床應用,（2）心房纖顫 頻率400~600次/分，心房過多沖動傳到心室，致心室頻率過快，妨礙心臟排血，導致嚴重循環(huán)障礙。,臨床應用,（2）心房纖顫 強心苷興奮迷走神經(jīng)，抑制房室傳導，使過多心房沖動不能通過房室結傳人心室，減慢心室頻率

19、，改善循環(huán)。,臨床應用,（3）心房撲動 頻率250～300次/分，心房沖動強而規(guī)則，更易傳人心室，使心室頻率快而難以控制。,房撲,臨床應用,（3）心房撲動 強心苷不均一縮短心房不應期，引起折返激動，使心房撲動轉為心房纖顫，然后發(fā)揮治療心房纖顫作用。,給藥方法,經(jīng)典給藥法：較少采用每日維持量法：小劑量化，采用無負荷量(no-loading dose)的維持量法，可減少中毒發(fā)生率。地高辛:

20、 0.25mg/d（0.125~0.375mg），經(jīng)6~7d達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。,不良反應及其防治,安全范圍小，治療量接近中毒量的60％，易中毒，發(fā)生率20％。 采用逐日給恒定劑量的地高辛，中毒明顯減少。,不良反應,1. 消化道反應 中毒早期，食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉。注意與CHF未控制癥狀相區(qū)別。 2. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應及視覺障礙 眩

21、暈、頭痛、疲勞、失眠、譫妄等。 黃視癥、綠視癥、視物模糊等。,不良反應,3. 心臟反應 ① 異位節(jié)律點自律性增高 室性早搏：最多見(33％)，最早出現(xiàn)。房性或室性心動過速，室顫。 ② 房室傳導阻滯 輕：部分阻滯，重：完全阻滯。 ③ 竇性心動過緩（竇性停搏少見）,中毒的防治,1. 預防 （1）避免誘發(fā)中毒的各種因素：低血鉀、高血鈣、低血鎂、缺氧。（2）制定個體

22、化的用藥方案（年齡、體重、腎功能狀態(tài)、合并癥）（3）血藥濃度監(jiān)測：地高辛>2.5ng/ml,洋地黃毒甙>45ng/ml，停藥。,中毒的防治,1. 預防（4）識別中毒的早期癥狀：頻發(fā)室早、竇緩、色覺障礙等。及時停藥。（5）心電圖監(jiān)測。,中毒的防治,2. 中毒的治療 (1) 氯化鉀 輕度快速型心律失常。 細胞外K＋能阻止強心甙與Na＋，K＋—ATP酶結合，阻止毒

23、性的發(fā)展。 腎功能不全、高鉀血癥及嚴重房室傳導阻滯者不宜用鉀鹽。,2. 中毒的治療,(2) 苯妥英鈉 重癥快速型心律失常（頻發(fā)室早、室速） 還能使與酶結合的強心甙解離，恢復酶的活性。 (3) 利多卡因 室速和室顫 (4) 阿托品 傳導阻滯、竇性心動過緩 (5) 地高辛抗體Fab片段 搶救地高辛中毒,藥物相互作用,1. 考來烯胺、新霉素 在腸中與地高辛結合，妨礙其

24、吸收，降低血藥濃度。 2. 奎尼丁 從組織中置換地高辛，使90％患者的血藥濃度提高1倍。 3. 胺碘酮、維拉帕米、四環(huán)素、紅霉素使強心甙血藥濃度升高。 4. 排鉀利尿藥 低血鉀，加重毒性，注意補鉀。,第二節(jié) 血管緊張素系統(tǒng)抑制藥,一、血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI ) 二、血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥,一. 血管緊張素轉化酶抑制

25、劑,臨床試驗證實，長期使用ACEI： 緩解CHF患者癥狀 改善血流動力學及左心室功能 提高運動耐力和生活質量 降低病死率 動物實驗證實：逆轉左心室肥厚,藥理作用,抑制AngI轉化酶，使AngⅡ生成減少。 1. 改善血流動力學，降低心臟負荷 ① 血管阻力降低，減輕心臟后負荷。 ② 減少醛固酮分泌，減少水鈉潴留和血容量，減輕心臟前負荷。 ③ 突觸前膜釋放NA減少。 ④ 使下調的β受體恢復正常。

26、 ⑤ 抑制緩激肽降解。,RAAS抑制藥,AngⅠ,AngⅡ,AT1-受體,水鈉潴留,ACE,收縮血管促生長促心肌肥厚,,醛固酮,醛固酮受體,失活肽,,,,血管舒張,,,糜酶,,NO,PGI2,,,緩激肽,,,,ACEI,AT1-受體拮抗劑,,,螺內酯,?,?,?,,藥理作用,2. 抑制心肌肥厚及重構 是ACEI療效突出、降低病死率的主要原因。,心肌肥厚,CHF時，各種神經(jīng)內分泌因素被激活，心肌超負荷工作，心肌細

27、胞生長增殖，心臟肥厚增大。 心肌肥厚使缺血、缺氧和能量供應障礙，引起心肌細胞死亡，使收縮成分減少，加重心衰。,心肌重構,心肌肥厚時，心肌間質細胞也增生，如成纖維細胞、膠原細胞、血管細胞等，致使間質纖維化、室壁硬化、心臟偏心肥厚等。這一過程稱為心肌重構，伴有左心室形態(tài)結構的改變和心肌機械功能的減退，使心衰進行性惡化。,2. 抑制心肌肥厚及重構,AngⅡ與AT1受體結合，促使相關基因的表達，使心肌及血管平滑肌生長增殖

28、。ACEI ? AngII? ? 相關基因表達? ? 心肌細胞生長增殖?,臨床應用,治療CHF，常與強心苷、利尿藥合用，作為綜合治療措施之一。 缺點：緩解癥狀較慢。 常用藥物：卡托普利 依那普利 地拉普利 雷米普利 賴諾普利,不良反應,低血壓 腎功能減退 嗆咳、 高血鉀

29、 停藥者達17％~22％。,二、血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥,AT1受體拮抗藥拮抗ACE途徑、糜酶途徑產(chǎn)生的AngⅡ。治療CHF的作用與ACEI相似，也能預防及逆轉心血管重構，降低患者再住院率和病死率。不易引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等。,血管緊張素原,血管緊張素Ⅰ,血管緊張素Ⅱ,ACE,,腎素,,AT1受體,糜酶旁路,,,,,,AT1-受體拮抗劑,ACEI,?,?,AT1受體的拮抗藥,氯沙坦（Losartan）纈沙坦（Valsar