藥理學之心力衰竭藥物詳解

1、第二十六章 治療充血性心力衰竭藥物,尹艷艷藥理教研室,第五節(jié) 強心苷類（cardiac glycosides）,有強心作用的苷類化合物來源于植物如紫花洋地黃和毛花洋地黃，所以又稱洋地黃類（digitalis）藥物常用的有地高辛（digoxin）和洋地黃毒苷（digitoxin）,選擇性地作用于心肌臨床上用于治療CHF及某些心律失常,夾竹桃,夾竹桃是最毒的植物之一，包含了多種毒素，有些甚至是致命的。它的毒性極高，曾有小量致

2、命或差點致命的報告。當中最大量的毒素是強心甙類的歐夾竹桃甙及neriine。,強心苷的化學結(jié)構,體內(nèi)過程,強心苷類結(jié)構相似,性質(zhì)相同,但側(cè)鏈不同,應而藥代動力學有差異. 洋地黃毒苷脂溶性高、吸收好，大多經(jīng)肝代謝從腎排泄，具有肝腸循環(huán)，t1/2較長達5～7天，作用持久屬長效強心苷,,中效類地高辛口服生物利用度個體差異大不同廠家、批號片劑產(chǎn)品的吸收率差異較大地高辛代謝轉(zhuǎn)化較少，大部以原形經(jīng)腎外排t1/2約33-36h，毛花苷丙及

3、毒毛花苷K 極性高，口服吸收少，需靜脈用藥幾無代謝，以原形經(jīng)腎排泄顯效快，維持時間短，屬短效藥,藥理作用,,一 對心臟作用,1正性肌力作用加強心肌收縮性對心肌細胞有高度選擇性顯著加強CHF患者心肌收縮力增加心輸出量改善心衰癥狀,特點,加快心肌纖維縮短速度，心肌收縮敏捷，舒張期相對延長心肌氧耗量降低搏出量增加,強心苷受體Na－KATP酶,The K+ / Na+ Pump,Na+-Ca2+雙向交換機制,胞內(nèi)Ca2+,

4、收縮,,Na+外流 Ca2+內(nèi)流,,Na+內(nèi)流 Ca2+外流,,,Na+-K+-ATP酶 + 強心苷,胞內(nèi)Na+ K+,,,,,α構象變化,,,,,酶活性下降,,,,,,正性肌力作用機制,強心苷與心肌細胞膜上強心苷受體Na+-K+-ATP酶結(jié)合并抑制之，使鈉泵失靈，結(jié)果是細胞內(nèi)Na+量增多，K+量減少胞內(nèi)Na+量增多后，再通過Na+ -Ca2+雙向交換機制，或使Na+內(nèi)流減少， Ca2+外流減少，或使Na+外流增加,

5、Ca2+內(nèi)流增加,,對Ca2+而言，結(jié)果是細胞內(nèi)Ca2+量增加，肌漿網(wǎng)攝取Ca2+ 也增加，儲存增多細胞內(nèi)Ca2+少量增加時，還能增強Ca2+離子流使每一動作電位2相內(nèi)流的Ca2+增多此Ca2+又能促使肌漿網(wǎng)釋放出Ca2+即“以鈣釋鈣”的過程這樣，在強心苷作用下，心肌細胞內(nèi)可利用的Ca2+量增加，使收縮加強,負性頻率，negative chronotropic action對CHF而竇律較快者尤為明顯,2減慢心率作用,機制:,

6、增加心輸出量反射性興奮迷走神經(jīng)而抑制竇房結(jié)引起心率減慢還可增加心肌對迷走神經(jīng)的敏感性過量引起的心動過緩和傳導阻滯可用阿托品對抗,3對傳導組織和心肌電生理特性的影響,興奮迷走神經(jīng)促進K+外流，加大心房肌細胞靜息電位,提高0相除極速率而加快心房傳導速度縮短心房不應期是其治療房撲時轉(zhuǎn)為房顫原因增強迷走神經(jīng)活性促進K+外流而降低竇房結(jié)自律性減少房室結(jié)鈣內(nèi)流而減慢房室傳導,,抑制Na+-K+-ATP酶,使細胞失鉀,最大舒張電位減?。ㄘ?/p>

7、值減小）而接近閾電位，使自律性增高ERP縮短,故強心苷中毒時出現(xiàn)心動過速或室顫.,對心肌電生理特性的影響,較復雜，有強心苷的直接作用，也有通過迷走神經(jīng)的間接作用，還隨不同心肌組織、不同劑量而有所不同。治療量（小劑量）：降低竇房結(jié)自律性（間接作用） 通過增強迷走神經(jīng)活性→促進K+外流→最大舒張電位（MDP）↑→與閾電位間距↑→自律性↓減慢房室傳導（間接+直接作用） 迷走神經(jīng)↑→抑制房室結(jié) Ca2+內(nèi)流→傳導速度↓

8、 是治療房顫時得以有效控制心室頻率的主要依據(jù)。,縮短心房有效不應期（間接作用）  迷走神經(jīng)↑→K＋外流↑→縮短動作電位3相→ERP↓是治療房撲時將房撲先轉(zhuǎn)為房顫的依據(jù)提高浦肯野纖維的自律性（直接作用）  抑制Na+-K+-ATP酶→胞內(nèi)K＋↓→MDP↓→與閾電位間距↓→自律性↑是強心苷引起室性早搏的原因之一縮短浦肯野纖維有效不應期（直接作用）  抑制Na+-K+

9、-ATP酶→胞內(nèi)K＋↓→MDP↓→與閾電位間距↓→APD↓→ERP↓,興奮延髓極后區(qū)催吐化學感受區(qū)而引起嘔吐嚴重中毒時還引起中樞神經(jīng)興奮癥狀明顯興奮交感神經(jīng)中樞增加交感神經(jīng)沖動發(fā)放引起快速性心律失常,二對神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用,,興奮副交感神經(jīng)中樞－－減慢心率和抑制房室傳導降低CHF患者血漿腎素活性減少AngⅡ及醛固酮含量抑制CHF時過度激活的RAS系統(tǒng),三利尿作用,正性肌力作用使腎血流增加所繼發(fā)的對正常人或非心性水腫患者

10、也有輕度利尿作用是抑制腎小管細胞Na+ -K+ -ATP酶減少腎小管對Na+的再吸收的結(jié)果,四對血管的作用,能直接收縮血管平滑肌正常人用藥后血管阻力升高約23%，局部組織血流減少CHF患者用藥后，因交感神經(jīng)活性降低，其影響超過直接收縮血管的效應，因此血管阻力下降，心輸出量及組織灌流增加，動脈壓不變或略升,臨床應用,1 CHF,對不同原因引起的CHF，在對癥治療的效果上有很大差別對伴有房顫或心室率快的CHF療效最佳對瓣膜病、風

11、濕性心臟病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和高血壓性心臟病等所引起者療效較好對有機械性阻塞和有能量代謝障礙的CHF療效差對肺原性心臟病、活動性心肌炎或有嚴重心肌損傷的CHF療效也較差，且容易發(fā)生中毒,2 治療某些心律失常,1）心房纖顫,興奮迷走神經(jīng)對房室結(jié)的直接作用減慢房室傳導，增加房室結(jié)中隱匿性傳導，減少心室率、增加心排出量用藥后多數(shù)患者的心房纖顫并未停止，而循環(huán)障礙得以糾正,心房發(fā)生350－600次分快速，不規(guī)則的收縮,2）心

12、房撲動,心房撲動的沖動與房顫時相比較少較強，易于傳入心室，使室率過快而難以控制強心苷能不均一地縮短心房有效不應期，引起折返激動，使心房撲動轉(zhuǎn)為心房纖顫，然后再發(fā)揮治療心房纖顫的作用,心房內(nèi)有一個異位起博點，規(guī)則，以每分250－400次分的頻律收縮,,某些患者在轉(zhuǎn)為房顫后，停用強心苷，有可能恢復竇性節(jié)律因為停用強心苷就是取消它的縮短心房不應期的作用，就相對地延長不應期，可使折返沖動落入較長的不應期而停止折返，于是竇性節(jié)律得以恢復,3）

13、陣發(fā)性室上性心動過速,心房或交界處連續(xù)發(fā)生3次以上快速，規(guī)則的異位心律，頻律150－250次分 通過興奮迷走神經(jīng)－－減慢房室傳導－－－降低心房興奮性－－－終止陣發(fā)性室上性心動過速的發(fā)作,不良反應及其防治,強心苷安全范圍小一般治療量已接近中毒量60％且生物利用度個體差異大易發(fā)生各種毒性反應特別是各種誘發(fā)因素如低血鉀、高血鈣、低血鎂、心肌缺氧、酸堿平衡失調(diào)等存在時更易發(fā)生,1心臟毒性反應:,快速型心律失常－－多見早見的是室性早搏

14、房室傳導阻滯－－興奮迷走神經(jīng)及抑制Na+-K+-ATP酶竇性心動過緩－－抑制竇房結(jié)降低其自律性,治療：,鉀鹽是強心苷中毒有效治療藥物防止低血鉀比治療補鉀更重要－－不能置換嚴重者應用苯妥英鈉治療利多卡因可用于治療強心苷中毒所致室性心動過速和室顫對中毒時的心動過緩或房室阻滯宜用阿托品解救地高辛抗體的Fab片斷,2胃腸道反應,較常見的早期中毒癥狀表現(xiàn)為厭食、惡心、嘔吐、腹瀉，劇烈嘔吐可導致失鉀而加重強心苷中毒應注意與強心苷用

15、量不足心衰未受控制所致的胃腸道癥狀相鑒別,3中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應,眩暈、頭痛、疲倦、失眠、譫妄等視覺障礙如黃視癥、綠視癥、視力模糊等視覺障礙通常是中毒先兆，可作為停藥指征,藥物相互作用,奎尼丁能使地高辛血濃提高一倍，是奎尼丁自組織中置換出地高辛的結(jié)果，合并用藥時宜酌減地高辛用量約30%～50%胺碘酮、維拉帕米等能升高地高辛血藥濃度地高辛與維拉帕米合用可致緩慢型心律失常，宜酌減地高辛用量約50%,,苯妥英鈉能加速地高辛的清除擬腎上腺

16、素藥可提高心肌自律性，使心肌敏感性提高而導致強心苷中毒排鉀利尿藥可致低血鉀加重強心苷毒性呋塞米能促進心肌細胞鉀外流，應根據(jù)腎功能狀況適量補鉀,給藥方法,全效量后再用維持量 每日維持量療法,非苷類正性肌力藥,兒茶酚胺類β受體激動藥主要用于強心苷反應不佳或禁忌者更適用于伴有心率減慢或傳導阻滯病人.,多巴胺,小劑量激動D1和D2受體擴張腎,腸系膜及冠狀血管增加腎血流量和腎小球濾過率,促進利尿稍大劑量激動β受體，促進NA釋放,增

17、加心肌收縮性及心輸出量大劑量激動α受體致血管收縮,心臟后負荷增高多巴胺多適用于急性心力衰竭,磷酸二酯酶抑制藥,抑制磷酸二酯酶PDE- Ⅲ增加細胞內(nèi)cAMP含量 cAMP通過激活PKA使鈣通道磷酸化促進鈣內(nèi)流發(fā)揮正性肌力作用和血管舒張作用能增加心輸出量，減輕心負荷，降低心肌氧耗量緩解CHF癥狀,屬正性肌力擴管藥主要用于心衰時作短時間支持療法,尤其對強心苷,利尿藥及血管擴張藥反應不佳患者.,維司力農(nóng)（Vesnarinone）,

18、除抑制PDE- Ⅲ外也增加細胞內(nèi)Na+量抑制K+外流;促進鈣內(nèi)流還可增加心肌收縮成分對鈣的敏感性抑制TNF-α和干擾素-γ等產(chǎn)生臨床應用可緩解心衰癥狀,提高生活質(zhì)量,匹莫苯（pimobendan）,除抑制PDE- Ⅲ外增加心肌收縮成分對鈣的敏感性,使心肌收縮加強可在不提高鈣量情況下提高心肌收縮性臨床試驗顯示減輕心衰癥狀,減少發(fā)作次數(shù),對中重度病人有效,第六節(jié) 擴血管藥,擴張靜脈－－降低前負荷－－降低肺楔壓、左室舒張末壓，

19、緩解肺淤血癥狀擴張小動脈－－降低外周阻力，降低后負荷，－－改善心功能－－增加心輸出量－－增加動脈供血,硝酸酯類,主要作用于靜脈，降低前負荷，減輕淤血.用藥后明顯減輕呼吸急促和呼吸困難還能選擇性擴張心外膜冠狀血管增加缺血性心肌病的冠脈血流而提高其心室的收縮和舒張功能,肼屈嗪－－主要舒張小動脈，降低后負荷硝普鈉－－舒張小靜脈和小動脈，前、后負荷下降哌唑嗪－－舒張靜脈和動脈,鈣增敏藥,作用于收縮蛋白 增加肌鈣蛋白C對Ca的親和力