藥理學(xué)治療充血性心力衰竭的藥物

1、第一節(jié)、 心衰病生及治療藥物分類(lèi),定義：指各種病因最終導(dǎo)致心臟不能有效地將靜脈回流的血液充分排出，以滿足機(jī)體組織所需的一種病理生理狀態(tài)及臨床綜合征。分類(lèi)(根據(jù)臨床癥狀)：左心衰竭右心衰竭全心衰竭,,心輸出量↓,,,,,心內(nèi)殘余血量↑,腎血流量↓,,,回心血量↓,醛固酮↑,靜脈壓↑,—水鈉潴留↑,左心淤血 右心淤血,肺循環(huán)淤血 體循環(huán)淤血,(呼吸困難),(充血、水腫),,,,,,,,,,,心衰血流動(dòng)力學(xué)變化,心衰過(guò)程

2、中機(jī)體的代償與失代償,心肌功能和結(jié)構(gòu)改變RAAS激活心肌β-R信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化,｛,功能,｛,心律↑前負(fù)荷↑→舒張末期容積↑收縮性↑ →收縮性↓,結(jié)構(gòu),,｛,心肌肥厚與重構(gòu)細(xì)胞凋亡,,,,｛,?-R↓Gs ↓ ，?-R與Gs脫偶聯(lián)? ARK1↑ ?-R(+) p,,,,,SNS激活：最早、最常見(jiàn)的適應(yīng)性代償,心衰時(shí)RAAS激活的代償意義,心衰,｛,,牽張感受器(+)化學(xué)感受器(+)交感神經(jīng) (+),｝,近

3、球細(xì)胞,肝臟 腎臟,腎素↑,↓,↓,血管緊張素原,↓,血中,腎內(nèi),↓,↓,↓,,血管緊張素Ⅰ,轉(zhuǎn)換酶,血管緊張素Ⅱ,血管緊張素Ⅲ,酶A,腎上腺素↑,腎上腺髓質(zhì),,,血管收縮心肌增生,,↓,腎上腺皮質(zhì)球狀帶,↓,醛固酮↑,保鈉排鉀擴(kuò)容,,｝,,,CHF的治療策略,加強(qiáng)心肌收縮性：洋地黃類(lèi)強(qiáng)心苷(20-50年代)和非強(qiáng)心苷類(lèi)(70-80年代)控制水鈉潴留：利尿藥(50-70年代)降低心臟負(fù)荷：血管擴(kuò)張藥，尤其是RAAS抑制藥(80年代

4、以來(lái))， ?-R阻斷藥。,治療心律衰竭藥物的分類(lèi),RAAS抑制藥：ACEI(卡托、依那普利等)、AT1受體拮抗藥(氯沙坦)、醛固酮拮抗藥(螺內(nèi)酯)；利尿藥：氫氯噻嗪、呋塞米、螺內(nèi)酯；β受體阻斷藥：(擴(kuò)張型心肌病)美托、卡維洛爾；強(qiáng)心苷：地高辛, 西地蘭, 毒K(毒毛花苷K)；擴(kuò)血管藥: 硝酸酯類(lèi), 肼屈嗪, 哌唑嗪(易耐藥)；非苷類(lèi)正性肌力藥,｛,βand DA-R(+)：多巴酚丁胺 PDE(-)：米力農(nóng)，維司力農(nóng),第二

5、節(jié)　強(qiáng)心苷類(lèi)(cardiac glycosides),定義：是一類(lèi)選擇性作用于心肌，增強(qiáng)心肌收縮力的苷類(lèi)化合物，又稱洋地黃類(lèi)藥物（Digitalis）。來(lái)源與化學(xué),紫花洋地黃→,毛花洋地黃↑,毒毛旋花→,糖部分,苷元部分,(C3 ?-構(gòu)型羥基C14 ?-構(gòu)型羥基C17 ?-構(gòu)型內(nèi)酯環(huán)),地高辛化學(xué)結(jié)構(gòu),內(nèi)酯環(huán)→,甾核→,(葡萄糖、稀有糖，3糖作用最強(qiáng)),常用強(qiáng)心苷的分類(lèi)及給藥方法,體內(nèi)過(guò)程,體內(nèi)過(guò)程取決于其化學(xué)結(jié)構(gòu)，即其極性大

6、小。甾核-OH數(shù)目少，極性低。極性順序： 洋地黃毒苷〈 地高辛 〈 西地蘭脂溶性： 高 中 低口服吸收率：〉 90% 60% 20%蛋白結(jié)合率：〉 97% 25% 5%消除途徑： 肝代謝 少量 原形,強(qiáng)心苷藥理作用,對(duì)

7、心臟的作用對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)內(nèi)分泌的作用興奮延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（中毒量）興奮交感神經(jīng)中樞（中毒量）抗 RAAS作用及利尿作用縮血管作用,對(duì)心臟的藥理作用和臨床應(yīng)用,正性肌力作用 (機(jī)制),最大張力↑收縮速率↑心肌選擇性,每博做功↑心輸出量↑,負(fù)性頻率作用,→興奮迷走N,→心率↓,｝,｛,充血性心力衰竭,對(duì)心肌電生理的影響,｛,降低自律性負(fù)性傳導(dǎo)縮短有效不應(yīng)期,心律失常,,強(qiáng)心苷,,↑,↑,↓,(Na+-K+交

8、換模式),強(qiáng)心苷正性肌力作用的機(jī)制,,心肌收縮增強(qiáng),,治療量增強(qiáng)迷走N活性，促進(jìn)K + 外流、 抑制Ca 2+內(nèi)流中毒量抑制Na+-K+-ATPase，使[K+]i↓,自律性傳導(dǎo)性有效不應(yīng)期,房顫，陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速,強(qiáng)心苷對(duì)心肌電生理的影響及抗心律失常臨床應(yīng)用、不良反應(yīng),↓,↓,↓,↑,↓,快速型心律失常，其中室性早博最多見(jiàn),｝,自律性有效不應(yīng)期傳導(dǎo)性,↓,房撲,,,,｝,,房室傳導(dǎo)阻滯,,臨床應(yīng)用,充血性心力衰竭地高

9、辛是唯一被美國(guó)FDA確認(rèn)不增加心衰患者死亡率的正性肌力藥（總死亡率中性）已降為CHF的輔助用藥某些心律失常房顫房撲陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速,中毒表現(xiàn),胃腸道反應(yīng)：(早期)興奮延髓催吐中心神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：視網(wǎng)膜分布較多心臟反應(yīng)：(與用藥前任何不同均須警惕) 快速型心律失常 房室傳導(dǎo)阻滯 竇性心動(dòng)過(guò)緩或竇性停博(抑制竇房結(jié)自律性) (對(duì)正常心臟毒性較低),中毒防治方法,避

10、免誘發(fā)的各種因素：低血鉀，低血鎂高血鈣，缺氧，腎衰等停藥補(bǔ)鉀并停用排鉀利尿藥抗心律失常藥：苯妥英鈉或利多卡因(快速型) 阿托品(緩慢型)特異性抗體(地高辛)：競(jìng)爭(zhēng)強(qiáng)心甙與Na+-K+ATPase酶的結(jié)合,第三節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥,ACEI主要作用和特點(diǎn),神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑：抑制RAS，使AngII減少，緩激肽水平增多；改善血流動(dòng)力學(xué)：降低血管阻力

11、、室壁肌張力和舒張末壓，增加心輸出量；抑制心肌肥厚及血管重構(gòu)：抑制心肌細(xì)胞增生和纖維化，提高心肌和血管的順應(yīng)性；是治療CHF的首選藥，能明顯降低CHF死亡率；用法：常與?-R拮抗劑合用,小量遞增終生應(yīng)用。,AT1拮抗藥與ACEI用于CHF的區(qū)別,AT1拮抗藥（ARB）抑制RAS傳統(tǒng)途徑和旁路途徑，更徹底阻斷了AngII。傳統(tǒng)途徑：ACE途徑旁路途徑：胃促胰酶途徑ARB長(zhǎng)期治療CHF不如ACEI，不能取代多用于不耐受ACEI

12、的心衰患者,抗醛固酮藥主要作用和特點(diǎn),常用藥：螺內(nèi)酯；比ACEI更能有效地抑制醛固酮產(chǎn)生，避免了ACEI的“醛固酮逃逸”現(xiàn)象；是繼ACEI和?-R拮抗劑后第三個(gè)能降低CHF死亡率的藥物常與ACEI合用，避免負(fù)反饋激活RAS,醛固酮逃逸,是指在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)應(yīng)用過(guò)程中,血漿醛固酮水平在短期內(nèi)下降,長(zhǎng)期治療后仍可增高的現(xiàn)象。原因：這一現(xiàn)象來(lái)源于醛固酮生成傳統(tǒng)途徑以外的器官組織,如心臟、血管等醛固酮的自分泌與旁分泌

13、。,第四節(jié)　利尿藥,促進(jìn)水鈉排泄,減少體液量，消除或緩解充血水腫降低心臟的前、后負(fù)荷,,,,藥理作用：,臨床應(yīng)用：高效利尿藥用于急性心衰引起的肺水腫，中效利尿藥用于慢性心衰引起的水腫。,第五節(jié) 　β-R阻斷藥,常用藥（不能無(wú)限推廣）： β1-R阻斷藥：美托洛爾，比索洛爾?1 -R阻斷藥＋β-R阻斷藥：卡維地洛阻斷了β-R持續(xù)激動(dòng)時(shí)導(dǎo)致的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的減敏；阻斷腎上腺素能受體過(guò)度激活，減少心肌耗氧量，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)；,β-R阻

14、斷藥治療CHF注意事項(xiàng),擴(kuò)張型心肌病引起的CHF效果最好　起效慢，需長(zhǎng)期使用；劑量緩慢遞增；常合并用利尿藥、ACEI、強(qiáng)心苷類(lèi)因負(fù)性肌力作用，不用于急性心衰和心功能III級(jí)的不穩(wěn)定心衰及心功能IV級(jí)；,第六節(jié) 其它治療CHF藥,鈣拮抗藥：宜用慢、長(zhǎng)效類(lèi)如氨氯地平；非強(qiáng)心苷類(lèi)正性肌力藥: PDE抑制劑如米力農(nóng)、維司力農(nóng)等，僅用于短期急性靜脈給藥(如急性心衰)；擴(kuò)血管藥：硝酸酯類(lèi)(擴(kuò)張容量血管，降低前負(fù)荷)；肼曲嗪(擴(kuò)張阻力血