藥理學(xué)第章

1、第15章 抗癲癇藥和抗驚厥藥,第一節(jié) 抗癲癇藥 Antiepileptic drugs,癲癇（epilepsy）是一種反復(fù)發(fā)作的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，發(fā)作時大多伴有腦局部病灶的神經(jīng)元興奮性過高所致的陣發(fā)性異常高頻放電，并向周圍擴(kuò)散而出現(xiàn)大腦功能短暫失調(diào)的綜合征。,EEG（electroencephalogram）,一、局限性發(fā)作1.單純局限性發(fā)作2.復(fù)合性局限性發(fā)作（精神運(yùn)動性）,癲癇

2、分型 ：,二、全身性發(fā)作 1.失神性發(fā)作（小發(fā)作） 2.肌陣攣性發(fā)作 3.強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作(大發(fā)作) 4.癲癇持續(xù)狀態(tài),,,大發(fā)作,小發(fā)作,精神運(yùn)動性發(fā)作,腦電圖,各種病因,基因表達(dá)異常,,神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)異常,,,引起離子通道結(jié)構(gòu)和功能異常,,,,離子異常跨膜運(yùn)動,,神經(jīng)元異常放電,,神經(jīng)元間的擴(kuò)布,,引起癲癇的發(fā)作,1.通過藥物對病灶神經(jīng)元的作用，減弱或防止異常放電2.作用于病灶周

3、圍正常腦組織，防止異常放電的擴(kuò)散,現(xiàn)有抗癲癇藥的作用：,,,發(fā)展過程： 1857年——溴化物 1912年——苯巴比妥 1938年——苯妥英鈉 1964年——丙戊酸鈉,常用藥物,治療局限性發(fā)作和大發(fā)作的藥物,根據(jù)臨床用途藥物分為,治療失神性發(fā)作的藥物,廣譜抗癲癇藥物,發(fā)展階段中的藥物,苯妥英鈉（phenytoin sodium）為二苯乙內(nèi)酰脲的鈉鹽,【藥理作用機(jī)制】,苯妥英鈉

4、不能抑制癲癇病灶異常放電，但可阻止異常放電向病灶周圍的正常腦組織擴(kuò)散。這可能與其抑制突觸、突觸傳遞的強(qiáng)直后增強(qiáng)（post tetanic potentiation，PTP）有關(guān)。PTP在癲癇病灶異常放電的擴(kuò)散過程中也起易化作用。,PTP是指反復(fù)高頻電刺激突觸前神經(jīng)纖維后，引起突觸傳遞易化，使突觸后纖維反應(yīng)增強(qiáng)的現(xiàn)象。,阻斷電壓依賴性鈣通道 抑制鈣調(diào)素激酶的活性 選擇性阻斷PTP的形成,

5、,細(xì)胞膜穩(wěn)定作用,阻斷電壓依賴性鈉通道,高濃度時增強(qiáng)GABA的作用,口服吸收慢而不規(guī)則 不同制劑的生物利用度顯著不同，且有明顯的個體差異 強(qiáng)堿性（pH=10.4）,【體內(nèi)過程】,1.抗癲癇 大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥。 2.治療中樞疼痛綜合征 包括三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛等。3.抗心律失常,【臨床應(yīng)用】,,【不良反應(yīng)】,1.與劑量有關(guān)的毒性反應(yīng),靜脈注射過快引起心律失常、血壓下降口服過量影響小腦和前庭功能，導(dǎo)致小腦

6、-前庭系統(tǒng)功能失調(diào)，表現(xiàn)為眼球震顫、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)等。嚴(yán)重者可出現(xiàn)語言障礙、精神錯亂，甚至昏睡、昏迷等。,2. 慢性毒性反應(yīng),齒齦增生 膠原代謝改變引起結(jié)締組織增生所致,加速維生素D代謝,3.過敏反應(yīng),皮膚瘙癢、皮疹粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血，偶見肝損害用藥期間定期作血常規(guī)和肝功能檢查,4.其他反應(yīng),妊娠早期服藥偶致畸外周神經(jīng)炎、多毛癥、 葉酸缺乏癥久用驟?？烧T發(fā)癲癇或癲癇持續(xù)狀態(tài),苯妥英鈉為

7、肝藥酶誘導(dǎo)劑，能加速多種藥物的代謝而降低藥效。,【藥物相互作用】,苯巴比妥（phenobarbitone）,藥理作用 抑制病灶的異常放電，又阻止異常放電的擴(kuò)散。,1.作用于突出后膜上的GABA受體，增加Cl-內(nèi)流，導(dǎo)致膜超極化。 2.阻止前膜對Ca2+的攝取，減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的釋放。,作用機(jī)制,臨床應(yīng)用： 大發(fā)作，持續(xù)狀態(tài),乙琥胺（ethosuximide）,治療失神性發(fā)作的藥物,作用及作

8、用機(jī)制,選擇性對抗戊四唑引起的陣攣性驚厥作用機(jī)制： 選擇性阻斷T-型Ca2+通道 抑制Na+-K+-ATP酶 抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶,臨床應(yīng)用：失神小發(fā)作 (首選) 不良反應(yīng)：副作用有嗜睡、眩暈、呃逆、食欲缺乏和惡心、嘔吐等偶見嗜酸粒細(xì)胞增多癥和粒細(xì)胞缺乏癥。嚴(yán)重者可發(fā)生再生障礙性貧血。,丙戊酸鈉 （sodium valproate）,廣譜抗癲癇藥物,,,,突觸后抑制,丙戊酸鈉,1.抑制GA

9、BA轉(zhuǎn)氨酶，提高谷氨酸脫羧酶的活性，抑制GABA的轉(zhuǎn)運(yùn)體使腦內(nèi)GABA含量增多。2.抑制Na+通道和L型Ca2+通道3.作用于K+通道？,【作用及機(jī)制】,丙戊酸鈉,【臨床應(yīng)用】,丙戊酸鈉,對各種類型的癲癇發(fā)作有效,對失神小發(fā)作的療效優(yōu)于乙琥胺,對全身性肌強(qiáng)直性-陣攣性發(fā)作有效,混合型發(fā)作的首選藥,偶見肝損害（萬分之一），個別可因肝功能衰竭而死亡。2歲以下兒童，多藥合用時特別容易發(fā)生致死性肝損害。,【不良反應(yīng)】,丙戊酸鈉,卡馬西平

10、 （carbamazepine，酰胺咪嗪）,,【作用及應(yīng)用】,抑制癲癇病灶內(nèi)高頻放電向外周神經(jīng)元的擴(kuò)散 機(jī)制： 1.降低Na+、Ca2+的通透性 2.增強(qiáng)GABA的功能,卡馬西平,1. 精神運(yùn)動性發(fā)作、大發(fā)作和部分性發(fā)作；對癲癇并發(fā)的精神癥狀、 鋰鹽無效的躁狂癥以及抑郁癥有效 2. 中樞性痛癥（三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛）,卡馬西平,口服吸收不規(guī)則在肝中代謝，因本品為藥酶誘導(dǎo)劑，連續(xù)

11、用藥3～4周后，半衰期可縮短50％,【體內(nèi)過程】,卡馬西平,頭昏、眩暈、惡心、嘔吐和共濟(jì)失調(diào)等，亦可有皮疹和心血管反應(yīng)；骨髓抑制（再生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少和血小板減少）、肝損害和心血管反應(yīng)。,【不良反應(yīng)】,卡馬西平,抗癲癇藥物應(yīng)用的原則,1.劑量：小劑量逐漸遞增，每隔一周調(diào)整一次劑量2.用法：先單用，再聯(lián)合3.堅持長期用藥：持續(xù)用藥3～4年，再逐漸減藥1年；定期做神經(jīng)系統(tǒng)、血常規(guī)及肝腎功能檢查，有條件者監(jiān)測血藥濃度,治療方案個體化

12、,新抗癲癇藥,托吡酯（topiramate）單糖磺酸基衍生物氨己烯酸（vigabatrin）GABA轉(zhuǎn)氨酶抑制劑加巴噴?。╣abapentin）擬GABA藥拉莫三嗪（lamotrigine）,驚厥：各種原因引起的中樞神經(jīng)過度興奮的一種癥狀，表現(xiàn)為全身骨骼肌不自主的強(qiáng)烈收縮。,第二節(jié) 抗驚厥藥,發(fā)生原因：小兒高熱、破傷風(fēng)、癲癇大發(fā)作、子癇和中樞興奮藥中毒等。 抗驚厥藥：巴比妥類、水合氯醛、地西泮和硫酸鎂等。,抗驚厥

13、作用 1.Mg2+拮抗Ca2+的作用，抑制神經(jīng)化學(xué)傳遞和骨骼肌收縮，從而使肌肉松弛 2.作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起感覺和意識消失 3.對于各種原因所致的驚厥，尤其是子癇，有良好的抗驚厥作用,硫 酸 鎂,降壓作用,中樞抑制，鎮(zhèn)靜作用,可能減少交感神經(jīng)釋放NA,用于重癥高血壓和子癇病人,松弛血管平滑肌，血管擴(kuò)張，血壓下降,口服給藥，可引起瀉下和利膽作用，用于毒物中毒和外科膽道手術(shù)。過量時，引起呼吸抑制、血壓驟降以至死亡

14、。靜脈緩慢注射氯化鈣，可立即消除Mg2+的作用。,掌握苯妥英鈉的藥理作用、機(jī)制和臨床應(yīng)用 掌握硫酸鎂的藥理作用及臨床應(yīng)用,大綱要求,A型題,1.苯妥英鈉對下列哪種癲癇發(fā)作無效A.癲癇大發(fā)作B.癲癇小發(fā)作C.癲癇持續(xù)狀態(tài)D.精神運(yùn)動性發(fā)作E.局限性發(fā)作,2.某男童吃飯時突然僵立不動，有時一天發(fā)作幾次，經(jīng)診斷為失神性發(fā)作，應(yīng)該首選哪種藥A.撲米酮B.卡馬西平C.地西泮D.苯妥英鈉E.氯硝西泮,答案,答案,,3

15、.下列哪項不是苯妥英鈉的作用特點A.苯妥英鈉呈堿性，有刺激性B.不宜作肌內(nèi)注射C.口服吸收快而規(guī)則D.在血中約有85％~90％與血漿蛋白結(jié)合E.連續(xù)服藥須經(jīng)6~10d達(dá)到有效血藥濃度,4.下列哪項不是苯妥英鈉的臨床適應(yīng)證A.癲癇大發(fā)作B.三叉神經(jīng)痛C.坐骨神經(jīng)等疼痛D.抗心功能不全E.抗室性心律失常,答案,答案,,5.下列哪項不是苯妥英鈉的不良反應(yīng)A.惡心、嘔吐B.眼球震顫、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)等C.成年患者出現(xiàn)骨軟

16、化D.高鐵血紅蛋白血癥E.巨幼紅細(xì)胞性貧血,6.卡馬西平對下列哪種類型癲癇效果較好A.精神運(yùn)動性發(fā)作B.非典型失神發(fā)作C.小發(fā)作D.肌陣攣性發(fā)作E.嬰兒肌陣攣性發(fā)作,答案,答案,,7.硫酸鎂過量中毒急救藥物是A.新斯的明B.葡萄糖酸鈣C.氯化鈉D.葡萄糖酸鈉E.維拉帕米,8.癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥是A.地西泮B.氯丙嗪C.丙戊酸鈉D.乙琥胺E.硝西泮,答案,答案,,9.治療苯妥英鈉引起的巨幼紅細(xì)胞性貧血最

17、佳的藥物是A.維生素B12B.鐵劑C.葉酸D.維生素B6E.甲酰四氫葉酸,10.通過抑制腦內(nèi)GABA轉(zhuǎn)氨酶而增強(qiáng)GABA能神經(jīng)元的突觸傳遞的藥物是A.丙戊酸鈉B.卡馬西平C.苯妥英鈉D.苯巴比妥E.乙琥胺,答案,答案,B型題,A.卡巴西平B.苯巴比妥C.乙琥胺D.丙戊酸鈉E.硫酸鎂,11.對精神運(yùn)動性發(fā)作療效較好的是12.對小發(fā)作首選的藥物是13.對癲癇持續(xù)狀態(tài)療效較好的藥物是14.可用于高血壓危象治療

18、的藥物是,答案,答案,X型題,15.苯妥英鈉抗癲癇作用的可能機(jī)制是A.阻斷電壓依賴性鈉通道B.阻斷電壓依賴性鈣通道C.能顯著抑制鈣調(diào)素激酶的活性D.增加GABA的功能E.選擇性地阻斷PTP的形成,16.能夠提高苯妥英鈉血藥濃度的藥物是A.水楊酸類B.氯霉素C.口服抗凝血藥D.苯巴比妥E.異煙肼,答案,答案,,17.苯妥英鈉不良反應(yīng)有長期應(yīng)用引起齒齦增生眼球震顫、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)等巨幼紅細(xì)胞性貧血過敏反應(yīng)兒童患

19、者可發(fā)生佝僂病樣改變,18.苯巴比妥的抗癲癇作用特點有既限制異常放電擴(kuò)散，又能降低病灶內(nèi)細(xì)胞的興奮性抗交感作用防治癲癇大發(fā)作治療癲癇持續(xù)狀態(tài)起效快、療效好、毒性低和價格低廉等對小發(fā)作效果差,答案,答案,,19.常用抗驚厥的藥物有A.巴比妥類B.乙琥胺C.地西泮D.水合氯醛E.注射硫酸鎂,20.卡馬西平的適應(yīng)證是A.三叉神經(jīng)痛B.不穩(wěn)定型心絞痛C.躁狂癥患者D.精神運(yùn)動性發(fā)作E.舌咽神經(jīng)痛,答案,答案,,21

20、.應(yīng)用抗癲癇藥的注意事項是A.癲癇是一種慢性疾病，需長期用藥甚至終生用藥B.若1年內(nèi)偶發(fā)1~2次者，一般不必用藥預(yù)防C.先從小劑量開始，逐漸增量至獲得理想療效時，維持治療D.必需換藥時，可采用過渡用藥方法E.癥狀完全控制后，仍需維持2~3年再逐漸停藥,22.注射給藥硫酸鎂的藥理作用是A.瀉下和利膽作用B.中樞抑制C.骨骼肌松弛D.擴(kuò)張血管E.抗驚厥作用,答案,答案,簡答題,1.簡述苯妥英鈉抗癲癇的藥理作用機(jī)制。2.

21、簡述苯妥英鈉的臨床應(yīng)用。,選擇題答案：,1B,6A,7B,8A,9E,10A,2E,3C,4D,5D,11A,16ABCE,17ABCDE,18ABCDE,19ACDE,20ACDE,12C,13B,14E,15ABCE,21ABCDE,22BCDE,,,,簡答題答案,1. 苯妥英鈉不能抑制癲癇病灶異常放電，但可阻止異常放電向病灶周圍的正常腦組織擴(kuò)散，這可能與其抑制突觸傳遞的強(qiáng)直后增強(qiáng)（post tetanic potentiation

22、，PTP）有關(guān)。苯妥英鈉具有膜穩(wěn)定作用，能降低細(xì)胞膜對Na+和Ca2+的通透性。（1）阻斷電壓依賴性鈉通道 苯妥英鈉主要與失活狀態(tài)的Na＋通道結(jié)合，阻止Na＋內(nèi)流，稱為鈉通道“利用依賴性”阻滯。這是苯妥英鈉抗驚厥作用的主要機(jī)制。 （2）阻斷電壓依賴性鈣通道 能選擇阻斷L-型和N-型Ca2＋通道。（3）能顯著抑制鈣調(diào)素激酶的活性，影響突觸傳遞功能。（4）對PTP的影響 能夠選擇性地阻斷PTP的形成。,,,2. （1）抗癲癇 苯