霧化吸入糖皮質激素在兒科的應用趙德育青島霧化激素專家共識解讀

1、霧化吸入糖皮質激素在兒科的應用,南京醫(yī)科大學附屬南京兒童醫(yī)院呼吸科 趙德育,哮喘病理生理,,哮喘病理生理,,上皮炎癥反應連鎖循環(huán),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,正常,哮喘,COPD,厚度 (µM),Jeffery, 1999,網(wǎng)狀基底膜,不同哮喘病程患者的基底膜厚度,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

2、,,,,,,,,0,2,4,6,8,10,12,14,16,哮喘病程 (年),基底膜厚度 (µm),對照,0-1,2-5,6-10,10,Chanez et al, 1990,速效吸入型?2受體激動劑短效口服?2受體激動劑抗膽堿能藥物甲基黃嘌呤全身性皮質激素,吸入型糖皮質激素吸入長效?2激動劑口服長效?2激動劑抗白三烯藥物甲基黃嘌呤色甘酸鈉/尼多克羅米全身激素減量療法,哮喘的藥物治療,快速緩解用藥,長期控制

3、用藥,常見吸入激素藥物,干粉劑：普米克都保、舒利迭、信必可都保,氣霧劑：普米克氣霧劑、輔舒酮氣霧劑,霧化劑：普米克令舒,不同年齡兒童吸入裝置的選擇,霧化吸入糖皮質激素在兒科的應用,主要內容,影響霧化吸入療效的主要因素 ICS快速起效的分子生物學機制 霧化吸入布地奈德在兒科門診的應用,影響霧化吸入取得良好療效的三大因素,藥物 須能很快進入局部細胞內；須有局 部強抗炎力霧化裝置

4、 能產生足夠量達下呼吸道3~5μmm 顆粒能吸入足夠的通氣量及呼吸模式,藥 物,水溶性：不能進入局部細胞膜與皮質激素受體結合細胞膜：脂質雙層膜皮質激素受體：在胞漿內脂溶性：無法霧化，須既水溶又一定脂溶性,,布地奈德具有中度的親脂性,吸入藥物在氣道中的轉運,裝置因素 主觀人為因素（醫(yī)生和病人）,影響霧化吸入療效的主要因素,霧化吸入激素治療哮喘及相關喘息性疾病的要求,·

5、;霧滴顆粒大?。?-5µm·不能加熱,噴射霧化器工作原理,·裝置因素·主觀人為因素（醫(yī)生和病人）,影響霧化吸入療效的主要因素,·吸入途徑 : 經鼻或口？·呼吸方式 ·氣道口徑和阻力,兒童經鼻或口吸入布地奈德的體內沉積量,Nikander, 1994,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,肺內實際沉積率(%),

6、經鼻,5 years,10 years,15 years,,,,,,30,,20,10,0,,經口,裝置因素 主觀人為因素（醫(yī)生和病人）,影響霧化吸入療效的主要因素,·吸入途徑 經鼻或口？·呼吸方式 ·氣道口徑和阻力,典型呼吸模式,Collis et al, 1990,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

7、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,6004002000200400600,流量 (ml/秒),

8、成人,兒童,嬰兒,Air entrainment,吸氣,呼氣,Ti,Ttot,每次吸氣吸入部分,每次呼吸霧化器產出部分,,,嬰兒和幼童的呼吸波形,Nikander, 1997,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,50,0,-50,30,0,-30,,,,,,,30,0,-40,Time (s

9、econds),12 years,2 years,20 months,crying,sobbing,Flow (l/min),,,,,,吸入藥物肺部沉積模式,,0,20,40,60,80,,,,,進入到病人劑量的%,,,,,,,,,,,,,,,成人,兒童,肺,口咽部,肺部沉積率嬰兒：1％；兒童：5－6％；成人：10－15％,裝置因素 主觀人為因素（醫(yī)生和病人）,影響霧化吸入療效的主要因素,·吸入途徑 經鼻或口？&#

10、183;呼吸方式 ·氣道口徑和阻力,Effect of Bronchial Obstruction on Deposition of Inhaled Aerosol Therapy in Patients with Asthma,Laube BL et al. Am Rev Respir Dis 1986;133:740-743.,No obstruction — FEV1 83% predictedUniform

11、 distribution of radiolabelshowing well-defined lung margins, indicating small airway deposition,Obstruction — FEV1 36% predictedUneven distribution of radiolabelwith predominant hot spots in largeairways,主要內容,影響霧化

12、吸入療效的主要因素ICS快速起效的分子生物學機制 霧化吸入布地奈德在兒科門診的應用,ICS作用途徑,基因（經典）途徑非基因（非經典）途徑,,ICS快速起效的分子生物學機制,糖皮質激素(GCS)的抗炎作用機制,,,,,,,,,,,,,,皮質激素受體,熱休克蛋白90,核膜,mRNA,nGRE,+GRE,激素反應靶基因,,,,,,,,,,,,,,,,,X,細胞因子誘導型一氧化氮合成酶環(huán)氧酶－2 (COX-2)磷脂酶 A2N

13、K2-受體內皮素-1,,,,脂皮素 -1?-受體內核酶中性肽鏈內切酶,GCS,,,GRE糖皮質激素反應分子,Barnes PJ. Am Rev Respir Dis 1990.,非經典途徑是糖皮質激素快速改善癥狀的機理,Song IH, Buttgereit F.Non-genomic glucocorticoid effects to provide the basis for new drug developments.

14、 Mol Cell Endocrinol. 2006;246(1-2):142-6Mendes ES, Pereira A, Dantal I, et al. Comparative bronchial vasonconstrictive efficacy of inhales glucocorticosteroids. Eur Respir J.2003;21(6):989-93,“足量”的原因：糖皮質激素膜受體的特點,細胞膜受體的

15、數(shù)量和結合力均小于細胞漿受體，故需要足量激素才能有效啟動瞙受體而快速起效,Powell,et al,1999 Endocrine,兩種糖皮質激素受體特性比較,,,,分 布 成熟細胞 未成熟細胞,定 位 細胞漿 細胞膜,分子量 70—97KD 97—150KD,數(shù) 量

16、 75%—90% 10%—25%,解離常數(shù)* 19.5nM 239nM,*S catchard分析，地塞米松*解離常數(shù)(KD)：最大效應一半時的劑量;1/ KD：親和力,細胞漿激素受體 細胞膜激素受體,主要內容,影響霧化吸入療效的主要因素 ICS快速起效的分子生物學機制 霧化吸入布地奈德在兒科的應用,《臨床兒科雜志》

17、 2011年01期糖皮質激素霧化吸入療法在兒科應用的專家共識申昆玲  李云珠  李昌崇  劉恩梅  陳育智  陳志敏  俞善昌  洪建國  趙德育  盛錦云  鮑一笑  【摘要】：吸入型糖皮質激素(以下簡

18、稱ICS)是目前治療慢性氣道炎癥最有效的藥物。近30年來,隨著ICS在兒科的臨床應用和普及,支氣管哮喘等疾病的防治獲得了極大的成效。目前,ICS的不同劑型,如壓力定量氣霧劑(pMDI)、干粉劑(DPI)和霧化混懸液,在臨床應用中,均已顯示出良好【作者單位】： 首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院;上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院;溫州醫(yī)學院附屬育英兒童醫(yī)院;重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院;首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院;浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)

19、院;上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院;南京醫(yī)科大學附屬南京兒童醫(yī)院;蘇州大學附屬兒童醫(yī)院;上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院; 【關鍵詞】： 吸入糖皮質激素 布地奈德 霧化吸入治療 混懸液 霧化吸入療法 兒科應用 氣道炎癥 急性喉氣管支氣管炎 咳嗽變異性哮喘 不良反應,霧化吸入糖皮質激素在兒科應用范圍,支氣管哮喘咳嗽變異性哮喘感染

20、后咳嗽毛細支氣管炎支原體肺炎急性喉氣管支氣管炎支氣管肺發(fā)育不良其他,霧化吸入布地奈德治療哮喘急性發(fā)作的療效,霧化吸入布地奈德（1mg/劑）具有快速平喘作用，且與全身用激素協(xié)同作用,隨機、雙盲試驗：n=25,5-15y，急診就診，甲基強的松1mg/kg（肌肉注射），沙丁胺醇霧化3次（ 1mg/kg/次），然后隨機分組，分別給予霧化吸入布地奈德和安慰劑治療,J invest Asergol Can immunol,2005,15

21、(3):197-200,霧化吸入布地奈德快速控制哮喘急性發(fā)作,*患兒有明顯呼吸困難，氧飽和度≤90％,霧化吸入布地奈德混懸液治療哮喘急性發(fā)作的用法,喘息或咳嗽，伴嚴重呼吸窘迫 不能講話 衰竭狀態(tài)/意識模糊 發(fā)紺、三凹征 呼吸淺弱、喘鳴音消失 呼吸頻率及心率明顯增快 SaO2 < 90% PEF<33%正常預計值 對β2激動劑無反應,有潛在生命危險急性發(fā)作,Peter J Barnes,有潛在生命危險急性發(fā)作

22、強調全身使用激素,霧化吸入布地奈德治療毛細支氣管炎,,毛細支氣管炎,好發(fā)于2歲以下嬰幼兒臨床表現(xiàn)主要為咳嗽、喘憋、缺氧、肺部廣泛聞及哮鳴音,對阿根廷四個城市的1278名急性下呼吸道感染住院患兒鼻咽抽吸物進行的病毒流行病學調查,病毒感染患兒中RSV感染最為常見,Carballal G et al. J Med Virol 2001;64:167-174,RSV-毛細支氣管炎是嬰幼兒期急性喘息的最常見原因,毛細支氣管炎的治療,支持、改善

23、通氣、供氧、抗氣道炎癥反應、防治并存癥及并發(fā)癥,*如果需要，治療開始第1h內可給三次。以后按需可4、6或8h再重復&逐漸減量(每1～3月調整一次治療方案),尋找其最小有效劑量作為維持量,一般不小于布地奈德混懸液 0.25mg/d #療程個體化，根據(jù)是否為高危患兒和病情穩(wěn)定情況，因人而異，可酌情給3、6、9或12個月,霧化吸入布地奈德治療毛細支氣管炎的用法,霧化吸入布地奈德治療毛細支氣管炎的療效,兩組主要癥狀、體征持續(xù)時間及住

24、院時間比較（d, χ± s),張丁錄. 實用心腦肺血管病雜志. 2007;15(7):521-522,霧化吸入布地奈德及特布他林治療毛細支氣管炎 —顯著改善患者癥狀，縮短住院時間,46例毛支患兒（34天至22個月）隨機分為兩組對照組：抗病毒、吸氧、止咳、化痰、鎮(zhèn)靜、氨茶堿平喘等綜合性治療觀察組：對照組處理+布地奈德（0.5mg）+特布他林溶液（2.5mg）霧化吸入 bid×5-7天,,兩組療效比較（％）,張丁錄

25、. 實用心腦肺血管病雜志. 2007;15(7):521-522,霧化吸入布地奈德及特布他林治療毛細支氣管炎—療效顯著優(yōu)于對照組,觀察組治愈率91.3%，對照組60.9%，兩組療效有顯著統(tǒng)計學差異（P<0.01）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,35%,40%,,,,,,A組,B組,C組,對癥治療 布地奈德

26、 布地奈德 (0.5mg, tid,7d) (0.5mg,bid,2m),37%,18%,12%,霧化吸入布地奈德對毛支炎患兒2年后哮喘發(fā)生的影響,Kajosaari et al. Pediatric Allergyand Immunology 2000; 11(3): 198-202,2年隨訪,Atopy: physician dianosed eczema, at least one

27、SPT positive combined with food allergy or dry and scaly skin,糖皮質激素霧化吸入療法在急性喉氣管支氣管炎（croup）中的應用,,急性喉氣管支氣管炎(Croup）1-3,1.Denny FW, Murphy TF, Clyde WA, et al. Croup: an 11-year study in a pediatric practice.

28、 Pediatrics. 1983;71(6):871-6.2.Henrickson KJ, Kuhn SM, Savatski LL. Epidemiology and cost of infection with human parainfluenza virus types 1 and 2 in young children. Clin Infect Dis. 1994;18(5):770-9.3.Marx A, Torok

29、TJ, Holman RC, et al. Pediatric hospitalizations for croup (laryngotracheobronchitis): biennial increases associated with human parainfluenza virus 1 epidemics. J Infect Dis. 1997;176(6):1423-7.,引起兒童上氣道梗阻最常見原因6月～6歲兒童最易發(fā)

30、生臨床表現(xiàn)為聲嘶、犬吠樣咳嗽和吸氣性喉鳴伴呼吸困難約1.5%～5%的患兒需住院治療,1. Kairys SW, Olmstead EM, O'Connor GT. Steroid treatment of laryngotracheitis: a meta-analysis of the evidence from randomized trials. Pediatrics. 1989;83(5):683-93.2.Gee

31、lhoed GC, Turner J, Macdonald WB. Efficacy of a small single dose of oral dexamethasone for outpatient croup: a double blind placebo controlled clinical trial. BMJ. 1996;313(7050):140-2.,急性喉氣管支氣管炎的治療,除抗感染治療外，糖皮質激素對癥治療是Cr

32、oup患兒的主要治療方法全身型糖皮質激素和吸入型糖皮質激素都可用于Croup的治療1-2建議常規(guī)使用霧化吸入布地奈德混懸液治療，可減輕炎癥的程度和細胞損傷,,霧化吸入布地奈德混懸液治療Croup的用法,初始劑量單劑吸入，2mg/次多劑吸入，1mg/次，2～3次/d 療程約3 ～ 5 d,霧化吸入布地奈德治療Croup的療效,Cetinkaya F, et al. Int J Pediatr Oforhinolaryngol

33、. 2004;68:453-456,3個治療組的第24、48、72小時的癥狀評分都顯著低于安慰劑組（P=0.000），但治療三組間無顯著差異（P>0.05）,霧化組：單次500ug布地奈德霧化吸入；注射組：單劑肌注地塞米松0.6mg/kg（最多8mg）；口服組：單劑口服地塞米松0.6mg/kg（最多8mg）；安慰劑組：維生素+生理鹽水,霧化吸入布地奈德顯著降低急性Croup患兒癥狀評分,癥狀 評分,Roberts GW,

34、Master VV, Staugas RE, et al.Repeated dose inhaled budesonide versus placebo in the treatment of croup.J.Paediatr.Child Health.1999;35:170-174,與安慰劑相比，布地奈德混懸液組更快獲得臨床改善（癥狀評分下降≥2， P=0.013，logrank檢驗）,霧化吸入布地奈德使中重度Croup患兒更快獲

35、得臨床改善,Klassen TP, et al. N Engl J Med. 1994;331(5):285-9.,霧化吸入布地奈德顯著縮短輕中度Croup患兒留院觀察時間,,支氣管肺發(fā)育不良（BPD）,早產兒RDS治療過程中由于支氣管、肺損傷而產生的最為常見的肺部慢性疾病,1.Ramanathan R. Optimal ventilatory strategies and surfactant to protect the pret

36、erm lungs. Neonatology. 2008;93(4):302-8,支氣管肺發(fā)育不良的治療原則,,霧化吸入布地奈德混懸液治療BPD的用法,Nykanen P, Raivio T, Heinonen K, et al. Circulating glucocorticoid bioactivity and serum cortisol concentrations in premature infants: the influ

37、ence of exogenous glucocorticoids and clinical factors. Eur J Endocrinol. 2007;156(5):577-83.,霧化吸入劑量為0.5～2mg/d 療程為10～30d或更久,布地奈德混懸液預防BPD的療效,Yeh TF, et al.Early intratracheal instillation of budesonide using surfactant a

38、s a vehicle to prevent chronic lung disease in preterm infants: a pilot study. Pediatrics. 2008;121(5):e1310-8.,P=0.001,患兒拔管百分比,（n=60),（n=56),布地奈德+表面活性劑更顯著增加拔管患兒百分比,Yeh TF, et al.Early intratracheal instillation of bude

39、sonide using surfactant as a vehicle to prevent chronic lung disease in preterm infants: a pilot study. Pediatrics. 2008;121(5):e1310-8.,布地奈德+表面活性劑更顯著減少死亡或發(fā)展為慢性肺疾病的患兒比例,Yeh TF, et al.Early intratracheal instillation of

40、budesonide using surfactant as a vehicle to prevent chronic lung disease in preterm infants: a pilot study. Pediatrics. 2008;121(5):e1310-8.,布地奈德+表面活性劑更顯著增加無慢性肺疾病的患兒比例,,布地奈德+表面活性劑治療對早產兒的影響,Yeh TF, et al.Early intratrach

41、eal instillation of budesonide using surfactant as a vehicle to prevent chronic lung disease in preterm infants: a pilot study. Pediatrics. 2008;121(5):e1310-8.,結論這項先導性研究顯示出生后早期以表面活性劑作為載體氣管內滴入布地奈德可顯著改善早產兒死亡或發(fā)展為慢性肺疾病的結果，

42、并且不引起直接不良反應,霧化吸入糖皮質激素預防氣管插管引起的喉頭水腫,,,喉頭水腫是患兒氣管插管的常見并發(fā)癥1,1.張遠清, 何顏霞, 林榮樞. 普米克令舒霧化吸入治療小兒氣管插管導致的喉頭水腫. 實用醫(yī)學雜志. 2006;23:2787-8.2.劉萍.霧化吸入療法在嬰幼兒氣管插管后的應用.全國兒科護理學術交流暨專題講座會議論文匯編 , 2007 .,術后24小時內易發(fā)生2發(fā)生率為3%-40%2主要表現(xiàn)為術后聲音嘶啞，吞咽咽喉部

43、疼痛及咽部緊縮感2,霧化吸入布地奈德是氣管插管導致的喉頭水腫的主要治療方法之一1,,1.劉萍.霧化吸入療法在嬰幼兒氣管插管后的應用.全國兒科護理學術交流暨專題講座會議論文匯編 , 2007 .2.張遠清, 何顏霞, 林榮樞. 普米克令舒霧化吸入治療小兒氣管插管導致的喉頭水腫. 實用醫(yī)學雜志. 2006;23:2787-8.,張遠清, 何顏霞, 林榮樞. 普米克令舒霧化吸入治療小兒氣管插管導致的喉頭水腫. 實用醫(yī)學雜志. 2006;2

44、3:2787-8.,霧化吸入布地奈德在氣管拔管前后的用法,一般氣管拔管前后使用ICS 3～5d,霧化吸入布地奈德治療氣管拔管前后的療效,張遠清, 何顏霞, 林榮樞. 普米克令舒霧化吸入治療小兒氣管插管導致的喉頭水腫. 實用醫(yī)學雜志. 2006;23:2787-8.,霧化吸入布地奈德治療小兒氣管插管導致的喉頭水腫癥狀消退及緩解時間與傳統(tǒng)治療相當,霧化吸入布地奈德在支原體肺炎治療中作用,致病特點：,肺炎支原體,粘附于氣道上皮,粘附裝置

45、,細胞毒反應,上皮損傷 壞死,,（P1蛋白）,,過氧化氫,,臨床特點：,刺激性干咳，持續(xù)數(shù)周至數(shù)月,一類無細胞壁、可獨立生活的最小原核細胞微生物,微生物學特點：,肺炎支原體的特點,在用大環(huán)內酯類藥物抗支原體感染治療同時，給予霧化吸入ICS，可1-3：,1.Chu HW, Campbell JA, Harbeck RJ, et al. Effects of inhaled fluticasone on bronchial hyp

46、erresponsiveness and airway inflammation in Mycoplasma pneumoniae-infected mice. Chest. 2003;123(3 Suppl): 427S.2.Chu HW, Campbell JA, Rino JG, et al. Inhaled fluticasone propionate reduces concentration of Mycoplasma p

47、neumoniae, inflammation, and bronchial hyperresponsiveness in lungs of mice. J Infect Dis. 2004;189(6): 1119-27.3.Matsuoka M, Narita M, Okazaki N, et al. Characterization and molecular analysis of macrolide-resistant My

48、coplasma pneumoniae clinical isolates obtained in Japan. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48(12): 4624-30.,支原體肺炎的治療,減輕氣道炎癥反應,促進纖毛上皮細胞功能的恢復,對減輕氣道高反應和非特異性炎癥能有較好的療效,有助于支原體肺炎病原的清除,*對于支原體肺炎有明顯咳嗽，喘息，X線胸片肺部有明顯炎癥反應及肺不張患兒

49、#如支原體感染后患者有氣道高反應性或X線胸片有小氣道炎癥病變,或肺不張未完全恢復,霧化吸入布地奈德混懸液治療支原體肺炎的用法,,糖皮質激素霧化吸入療法面臨的問題和挑戰(zhàn),對糖皮質激素霧化吸入療法的優(yōu)勢認識不足不同疾病的治療療程和使用劑量不規(guī)范對如何選擇霧化設備存在困擾霧化吸入療法不能很好地普及如何宣傳推廣規(guī)范、足量、足療程的合理治療理念在Croup、BPD等兒科疾病治療中，需進一步完善和規(guī)范布地奈德霧化吸入的劑量、次數(shù)和療程

50、,普米克®令舒®用法與用量,哮喘長期控制治療用量： 起始劑量 中重度哮喘或減少口服糖皮質激素時的劑量 成人：一次 1-2mg，一天二次 兒童：一次0.5-1mg，一天二次 維持劑量 維持劑量應個體化，應是使病人保持無癥狀的最低劑量。建議劑量：成人：一次 0.5-1 mg，一天二次 兒童：一次0.25-0.5mg，一天二次,* 詳細內容參見藥品