新生兒黃疸新進(jìn)展

1、新生兒黃疸 (neonatal jaundice),豐城市人民醫(yī)院兒二科 詹明亮,新生兒黃疸生理性黃疸病理性黃疸新生兒高膽紅素血癥黃疸,定義(definition),定義(definition),新生兒黃疸(neonatal jaundice): 新生兒期膽紅素代謝異常，在體內(nèi)積蓄造成皮膚粘膜黃染。,黃疸,,白蛋白,,黃疸 -- 膽紅素代謝過(guò)程,血紅蛋白,,珠蛋白血紅素,未結(jié)合膽紅素,,肝臟Y、Z 蛋白,肝

2、臟攝取,,+,,,轉(zhuǎn)移酶 葡萄糖醛酸,結(jié)合膽紅素,,經(jīng)肝、膽管分泌和排泄,,,腸道,糞膽原糞膽素,,,,,,排出體外,腸肝循環(huán),,,?-葡萄糖醛酸苷酶,膽綠素,,膽紅素生成較多（紅細(xì)胞破壞?）轉(zhuǎn)運(yùn)膽紅素能力不足肝臟功能不成熟（攝取、結(jié)合和排泄?）肝腸循環(huán)增加,,新生兒膽紅素代謝特點(diǎn),,,,,,,,,,新生兒黃疸分類(classification),可分為：生理性黃疸（physiologic jaundice）病理

3、性黃疸（pathologic jaundice）,很常見，50％足月兒，80％早產(chǎn)兒由于新生兒膽紅素代謝特點(diǎn)而產(chǎn)生主要原因:肝臟葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶不足和生后短時(shí)內(nèi)紅細(xì)胞破壞過(guò)多臨床一般情況好，納佳，無(wú)病理征象一般不需特殊處理，但是早產(chǎn)兒需要區(qū)別對(duì)待,生理性黃疸,*時(shí)間: 出現(xiàn)：生后2~3天 高峰：4~5天 消退：足月兒 7~14天

4、 早產(chǎn)兒 3~4周 *水平: 峰值足月兒: <205.2?mol/L (12mg/dl) 早產(chǎn)兒: <257 ?mol/L (15mg/dl) 上升幅度: <5mg/dl *性質(zhì): 以間接膽紅素為主,出現(xiàn)過(guò)早（24h內(nèi)）程度嚴(yán)重 膽紅素水平高于正常范圍 足月兒: &g

5、t;205.2?mol/L (12mg/dl) 早產(chǎn)兒: >257 ?mol/L (15mg/dl) 進(jìn)展過(guò)快：每天上升超過(guò)85 ?mol/L (5mg/dl)消退延遲（足月兒>2W,早產(chǎn)兒>4W）退而復(fù)現(xiàn)血清直接膽紅素>26?mol/L (1.5mg/dl),病理性黃疸,生理性黃疸存在個(gè)體差異95年～99年，調(diào)查876例正常足月母乳喂養(yǎng) Tbil 204±

6、;54.7?mol/L (11.9±3.1mg/dl) 34.4%新生兒Tbil >205.2?mol/L 14.3%新生兒Tbil >256 ?mol/L 生理性黃疸與病理性黃疸的區(qū)分并非絕對(duì) 如早產(chǎn)兒在缺氧、酸中毒、低體溫時(shí),足月兒: >205.2?mol/L (12mg/dl)早產(chǎn)兒: >256.5?mol/L (15mg/dl),高膽紅素血癥(hyperbilir

7、ubinemia),,,病 理 性 黃 疸,生理性黃疸,,,高膽紅素血癥,引起病理性黃疸的代表性疾病,,常見病因,*新生兒溶血性疾病新生兒溶血?。缸友筒缓?，同族免疫性溶血）紅細(xì)胞酶缺陷（G-6-PD缺陷癥等）紅細(xì)胞結(jié)構(gòu)異常（遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥等）感染,引起病理性黃疸的代表性疾病,*新生兒溶血?。ㄍ迕庖咝匀苎?（hemolytic disease of the newborn）,,,紅細(xì)胞,抗體,O

8、 A或B,Rh(-) Rh(+),母子血型不合,85.3％,14.6％,相對(duì)輕,比較重,新生兒溶血病如何診斷？,母親有不良分娩史，母親和嬰兒有溶血病的血型特點(diǎn),新生兒生后很早出現(xiàn)黃疸，且進(jìn)展很快,可有水腫、蒼白、肝脾腫大,母、子血型,血常規(guī)（Hb、HCT、網(wǎng)織紅細(xì)胞和有核紅細(xì)胞）,新生兒溶血病三項(xiàng)檢查,病史,癥狀,體征,輔助檢查,紅細(xì)胞葡萄糖-6-磷

9、酸脫氫酶 (G-6-PD)缺陷病,地域特點(diǎn)： 我國(guó)廣東、廣西、海南、四川等地發(fā)生率高。遺傳特點(diǎn)： 本病為性聯(lián)不完全顯性遺傳性疾病，男性多發(fā)。發(fā)病特點(diǎn)： 起病可早可晚，大部分于生后2～4天出現(xiàn)黃疸；部分患兒因感染或接觸氧化劑而發(fā)病,臨床特點(diǎn)： 有時(shí)會(huì)出現(xiàn)急性溶血（濃茶樣尿、貧血） 貧血輕重不等且不一定與黃疸相平行。 進(jìn)展較迅速，嚴(yán)重者在1周內(nèi)發(fā)生核黃疸甚至死亡。 若及時(shí)治療黃疸多于7～10天后逐漸消退。

10、化驗(yàn)特點(diǎn)： 除紅細(xì)胞形態(tài)和網(wǎng)織紅細(xì)胞異常外 高鐵血紅蛋白還原試驗(yàn)是常用的篩查方法 紅細(xì)胞G-6-PD活性測(cè)定是確診方法,紅細(xì)胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶 (G-6-PD)缺陷病,遺傳性球形細(xì)胞增多癥,本病是常染色體顯性遺傳，常有明顯的家族史一般于48h內(nèi)起病 主要表現(xiàn)是貧血和黃疸,黃疸嚴(yán)重者可發(fā)生核黃疸，并需要換血。部分患者經(jīng)常發(fā)現(xiàn)脾臟增大。實(shí)驗(yàn)室檢查： 血涂片:見小球形紅細(xì)胞,數(shù)目多少不等(1％-30％)

11、 網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù):增高 紅細(xì)胞脆性:增高 若輕癥患者特別球形紅細(xì)胞數(shù)目少、紅細(xì)胞脆性正常時(shí)，需要做紅細(xì)胞孵育后脆性試驗(yàn)和自身溶血試驗(yàn)才能確診。,白蛋白,,黃疸 -- 膽紅素代謝過(guò)程,血紅蛋白,,珠蛋白血紅素,未結(jié)合膽紅素,,肝臟Y、Z 蛋白,肝臟攝取,,+,,,轉(zhuǎn)移酶 葡萄糖醛酸,結(jié)合膽紅素,,經(jīng)肝、膽管分泌和排泄,,,腸道,糞膽原糞膽素,,,,,,排出體外,腸肝循環(huán),,,?-葡萄糖醛酸苷酶,膽綠素,,膽汁淤積,

12、,膽汁淤積性肝病,肝細(xì)胞性,膽管性,混合性,,,,,,先天性膽汁酸合成障礙,進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥,良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積癥,肝外膽管性膽汁淤積,,肝內(nèi)膽管性膽汁淤積,,,,,肝內(nèi)膽管缺如,Caroli病,硬化性膽管炎,朗罕細(xì)胞性組織細(xì)胞增生癥,,,,,,,,感染性肝病,代謝性肝病,胃腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性,* 新生兒肝炎,肝細(xì)胞受損對(duì)膽紅素代謝異常,宮內(nèi)病毒感染引起（TORCH）,TORCH,Toxoplasmosis 弓形蟲

13、Rubella 風(fēng)疹Cytomegalovirus 巨細(xì)胞包涵體病毒Herpes simplex 單純皰疹Other 乙型肝炎病毒、柯薩奇病毒 李司忒菌、金葡菌 梅毒螺旋體,直接膽紅素和間接膽紅素均升高，肝功異常,宮內(nèi)病毒感染引起（TORCH）,以CMV感染最多，其次為乙型肝炎病毒

14、感染,黃疸出現(xiàn)晚，大便色淺，尿色深,肝臟增大，重者脾臟也增大、皮膚暗黃,* 膽道閉鎖,可能與宮內(nèi)病毒感染有關(guān) 癥狀與肝炎相似 黃疸：持續(xù)不退且加重 大便：胎便顏色正常，不久即排白陶土樣便 直接膽紅素增高為主 后期出現(xiàn)肝功能異常3個(gè)月后肝硬化，若不及時(shí)診斷和治療 最后死于肝功能衰竭,臨床有時(shí)與新生兒肝炎很難區(qū)分生化指標(biāo)腹部超聲同位素 剖腹探查,腹腔鏡下膽管造影,肝門腸吻合術(shù)肝移植,Crigler-Najjar

15、綜合征I 型和II型,I型是葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶完全缺乏所致本病屬常染色體隱性遺傳生后1～2天就出現(xiàn)嚴(yán)重的高未結(jié)合膽紅素血癥，快速上升256.5～598.5?mol/L(15～35mg/dl),并持續(xù)存在。 無(wú)尿、便顏色均改變，無(wú)溶血性貧血和肝臟疾病等。光療和肝酶誘導(dǎo)劑治療無(wú)效，需換血；很容易發(fā)生膽紅素腦病目前國(guó)內(nèi)已經(jīng)開展該病的基因診斷―UDPGT1基因連鎖分析,II型為葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶部分缺乏所致為常染色體顯性遺傳，有家

16、族史黃疸程度較I型輕，膽紅素可到85～340 ?mol／L，偶可發(fā)生核黃疸，用肝酶誘導(dǎo)劑－魯米那治療有效。,* 早發(fā)型(breast feeding jaundice) 哺乳不足；腸肝循環(huán)增加 * 晚發(fā)型(breast milk jaundice) 腸道中?-葡萄糖醛酸苷酶含量較多,母乳性黃疸,,發(fā)病率逐年上升 臨床上除黃疸外，無(wú)其他癥狀和體征 治療 早發(fā)型（鼓勵(lì)喂養(yǎng)、監(jiān)測(cè)的紅素、必要時(shí)光療）

17、晚發(fā)型（15mg/dl，>20mg/dl）預(yù)后較好,新生兒黃疸診斷步驟,黃疸,測(cè)總、直膽,,間接膽紅素增高,直接膽紅素增高,,,HCT，網(wǎng)織紅，血型，血涂片Coombs’試驗(yàn)(直接和間接),24h內(nèi)發(fā)病,24h以后發(fā)病,,,,,,Coombs’試驗(yàn)陽(yáng)性HCT?，網(wǎng)織紅?抗體陽(yáng)性（Rh,A,B等）有核紅細(xì)胞?或球形紅細(xì)胞?,嚴(yán)重同族免疫性溶血,,,,,輕,中度同族免疫性溶血,,,Coombs’試驗(yàn)弱陽(yáng)性,Coombs’試

18、驗(yàn)陰性,,,Coombs’試驗(yàn)陰性HCT?或?網(wǎng)織紅?或?,非免疫因素感染（…）,,Coombs’試驗(yàn)陰性,HCT?網(wǎng)織紅?血涂片有溶血改變,,HCT ?網(wǎng)織紅?或?,藥物紅細(xì)胞酶缺陷紅細(xì)胞膜缺陷血紅蛋白病,HCT?網(wǎng)織紅?血涂片正常,,,,,,,HCT?或?網(wǎng)織紅?或?,生理性黃疸母乳性黃疸代謝因素其他,,紅細(xì)胞增多癥,,感染一般因素,,直接膽紅素增高,感染史感染灶感染中毒癥狀血常規(guī)、CRP血培養(yǎng),

19、SGA多系統(tǒng)受累檢測(cè)TORCH,肝／脾增大，便白，尿黃；ALT、TORCHB超、核素檢查、腹腔鏡,家族史多系統(tǒng)受累,測(cè)定血激素水平,內(nèi)分泌疾病垂體功能低下腎上腺功能減低,遺傳代謝疾病半乳糖血癥酪氨酸血癥高蛋氨酸血癥α1-抗胰蛋白酶缺乏癥囊性纖維性變,肝膽疾病膽道閉鎖新生兒肝炎膽汁粘稠綜合征膽總管囊腫,宮內(nèi)感染：巨細(xì)胞病毒風(fēng)疹病毒弓形體病單純皰疹病毒梅毒,敗血癥,,,,,,,,,,,,,新生兒黃疸的

20、危害高間接膽紅素血癥 神經(jīng)毒性膽紅素腦病,Schmorl在1903年第一次系統(tǒng)全面的描述了膽紅素腦病，特別是核黃疸 藍(lán)光治療、換血療法、應(yīng)用抗Rh免疫球蛋白或IVIg等治療措施以及使得膽紅素腦病的發(fā)生大大降低。但是，膽紅素的神經(jīng)毒性常常持續(xù)存在,,未結(jié)合膽紅素 血腦屏障 腦 基底核

21、 其他腦區(qū) 神經(jīng)元 氧化磷酸化 解偶聯(lián),,,發(fā)病機(jī)制,血腦屏障的開放程度 （早產(chǎn)、缺氧、酸中毒、感染）游離未結(jié)合膽紅素梯度膽紅素濃度神經(jīng)元的易感性分布,患兒尸解發(fā)現(xiàn)，在基底節(jié)、海馬、黑質(zhì)、腦干核團(tuán)區(qū)域有膽紅素染色,臨床表現(xiàn),病史 高膽紅素血癥病史，尤其是溶血性疾病，特別是母嬰間Rh血型不合、ABO血型不合、紅細(xì)胞異常者（如G6PD缺乏、遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥等）

22、的高危人群容易發(fā)生 近年來(lái)發(fā)現(xiàn)在國(guó)外主要見于低出生體重兒，大多數(shù)不伴有明顯的高膽,臨床表現(xiàn)與病變受累部位和腦的成熟度有關(guān)足月兒多有明顯神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征 15％無(wú)肯定的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn) 20％～30％表現(xiàn)不典型分為急性膽紅素腦病和慢性膽紅素腦病,警告期(12~24h): 嗜睡，肌張力減弱，吸吮反射減弱，精神萎靡痙攣期(1~2d)：痙攣，伸肌張力增高出現(xiàn)角弓反張，80％患兒出現(xiàn)發(fā)熱恢復(fù)期(1

23、~2W)：吸吮力和反應(yīng)，呼吸好轉(zhuǎn)，痙攣減輕，肌張力從增高發(fā)展到肌張力減低 后遺癥期(2m后)：手足徐動(dòng),眼球運(yùn)動(dòng)障礙,聽力障礙,智力發(fā)育落后,急性膽紅素腦病分三期,慢性膽紅素腦病,繼發(fā)于高膽之后的慢性膽紅素腦病1歲內(nèi)表現(xiàn)為肌張力低下，腱反射活躍，持續(xù)強(qiáng)迫性性緊張性頸反射和矯正反射，運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后1歲后可出現(xiàn) 錐體外系運(yùn)動(dòng)異常 （幾乎均有） 注視障礙 （多數(shù)） 聽力受損

24、 （63％） 智力障礙 一般不嚴(yán)重?zé)o明顯高膽的早產(chǎn)兒核黃疸主要遺留聽力損傷，較少出現(xiàn)錐體外系運(yùn)動(dòng)障礙,痙攣，角弓反張,功能檢查,腦干聽覺(jué)誘發(fā)電位可以早期檢出膽紅素的神經(jīng)毒性表現(xiàn)為各波的域值異常，I 波的潛伏期延長(zhǎng)，I、III、V波之間的傳導(dǎo)延遲如果僅有誘發(fā)電位異常，一般不會(huì)繼發(fā)永久性聽力受損視覺(jué)誘發(fā)電位,腦干聽覺(jué)誘發(fā)電位,正常,嚴(yán)重黃疸聽通路受損,,,,影像檢查,顱腦超聲、CT、MRI對(duì)急

25、性膽紅素腦病診斷價(jià)值不大對(duì)慢性膽紅素腦病的檢出有重要意義 MRI表現(xiàn)為雙側(cè)基底節(jié)對(duì)稱性長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào),* 高直接膽紅素血癥 肝臟損害 膽汁淤積,治療(treatment)1.治療原發(fā)病 減輕或阻斷免疫反應(yīng);抗感染;保肝;暫停母乳2.退黃 光療：促進(jìn)膽紅素排出 酶激活劑：增強(qiáng)肝細(xì)胞代謝(苯巴比妥） 換血：快速移出過(guò)多的膽紅素 中藥：?3.減輕神經(jīng)毒性 白蛋白,糾

26、正酸中毒和缺氧,光療(phototherapy),最常用，比較有效的退黃措施Z型膽紅素?E型膽紅素和光紅素波長(zhǎng)450nm左右的藍(lán)光效果最好指證： 足月兒6mg/1d,9mg/2d,12mg/3d,15mg/3d后 早產(chǎn)兒放寬指證相對(duì)安全（皮疹、發(fā)熱、不顯失水?）,光療（phototherapy）,換血療法(exchange transfusion),主要是針對(duì)溶血病短時(shí)間內(nèi)換出大部分膽紅素、游離抗體和致敏紅細(xì)胞指證:

27、 1. 產(chǎn)前已明確診斷溶血病，胎兒水腫，Hb0.75mg/dl; 總膽紅素20mg/dl或達(dá)體重（g）的1％ 3. 有膽紅素腦病的早期表現(xiàn) 早產(chǎn)兒或上一胎溶血者，伴有缺氧、酸中毒等放寬指征,術(shù)前準(zhǔn)備： 換血需要有一定的技術(shù)條件，且血源困難，一般只能在條件較好的大醫(yī)院才可進(jìn)行。,1 家長(zhǎng)談話、簽字、手術(shù)意外、感染

28、、膽紅素再升高，可能需第二次換血，不能保證不發(fā)生核黃疸后遺癥。2 監(jiān)測(cè)指標(biāo)： 血常規(guī)網(wǎng)組織紅細(xì)胞、肝功能、腎功能，電解質(zhì)，血?dú)狻⒀?、血培養(yǎng)，G-6PD活性、T、R、HR、BP、SaO2、TCB。3 術(shù)前積極光療（雙面）4 術(shù)前禁食一次，插胃管抽空胃內(nèi)容物，并予10%水合氯醛0.5ml/kg，鼻飼鎮(zhèn)靜,5 術(shù)前2小時(shí)用白蛋白1g/kg靜滴6 物品準(zhǔn)備：輻射臺(tái)，多功能監(jiān)護(hù)儀、10%葡萄糖、生理鹽水、肝素、鈣劑、注射

29、器、輸液架、廢血缸、留置針頭、三通接頭、無(wú)菌紗布、氧氣、復(fù)蘇囊 7 備血型、交叉合血：血量為 150-180ml/kg。,3、具體方法： 選擇雙通道快速同步換血方法 頭部靜脈供輸入血 臍靜脈、肱、橈或股動(dòng)脈供放出血 置患兒于輻射臺(tái)上，蘭光毯光療下，動(dòng)、靜脈置好管，多功能監(jiān)測(cè)及鼻導(dǎo)管吸氧下，進(jìn)行雙通道快速同步換血術(shù)，以5ml/分鐘的速度，開始以10ml/次導(dǎo)量交換，以后以20ml/

30、次等量交換，術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后測(cè)TCB、血常規(guī)、肝腎功能、E4A。,4、術(shù)后處理： 繼續(xù)多功能監(jiān)測(cè)，測(cè)BP Q1/2h×4次。正常后致Q4h，測(cè)血糖1-2次/日，TcB Q4h，術(shù)后禁食一次，繼續(xù)光療，如證實(shí)為新生兒溶血癥，術(shù)后加用IVIgG 400-600 mg/kg iv by drip Qd×2-3次，白蛋白1g/kg/次，血常規(guī)1-2天復(fù)查一次，防治晚發(fā)性貧血,換 血 現(xiàn) 場(chǎng),高直接膽紅素的