體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則呂允鳳

1、體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則,2016年4月 北京呂允鳳,指導(dǎo)原則的主要內(nèi)容,,概述,概念范圍,,臨床試驗(yàn)基本原則,倫理學(xué)要求臨床前要求,,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則,方案試驗(yàn)方法樣本量簽章要求,,臨床試驗(yàn)報(bào)告撰寫(xiě),首篇正文內(nèi)容和報(bào)告格式附件,,名詞解釋,試驗(yàn)用體外診斷試劑臨床試驗(yàn)方案……,關(guān)于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的問(wèn)題,關(guān)于臨床試驗(yàn)有哪些法規(guī)規(guī)定？如何科學(xué)合理的開(kāi)展臨床試驗(yàn)？臨床試驗(yàn)過(guò)程中需

2、要關(guān)注哪些方面？臨床試驗(yàn)資料撰寫(xiě)有何要求？指導(dǎo)原則中的具體條款如何執(zhí)行？臨床試驗(yàn)中有哪些常見(jiàn)問(wèn)題？……,總體內(nèi)容提要,臨床試驗(yàn)資料發(fā)補(bǔ)及咨詢常見(jiàn)問(wèn)題,臨床試驗(yàn)前要做的準(zhǔn)備和要了解的法規(guī)要求,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的相關(guān)問(wèn)題,臨床試驗(yàn)資料的要求,,,臨床試驗(yàn)資料發(fā)補(bǔ)及咨詢常見(jiàn)問(wèn)題,,臨床試驗(yàn)資料發(fā)補(bǔ)及咨詢常見(jiàn)問(wèn)題,40份14年受理的書(shū)面發(fā)補(bǔ)資料—36份涉及臨床試驗(yàn)發(fā)補(bǔ),,臨床試驗(yàn)資料發(fā)補(bǔ)及咨詢常見(jiàn)問(wèn)題,41份15年受理的產(chǎn)品發(fā)補(bǔ)單涉及的臨

3、床發(fā)補(bǔ)問(wèn)題,,臨床試驗(yàn)資料發(fā)補(bǔ)及咨詢常見(jiàn)問(wèn)題,咨詢集中的臨床問(wèn)題關(guān)于機(jī)構(gòu)資質(zhì)關(guān)于臨床試驗(yàn)例數(shù)關(guān)于病例及樣本分布關(guān)于對(duì)比試劑（方法）選擇關(guān)于多項(xiàng)/多位點(diǎn)檢測(cè)臨床試驗(yàn)……,臨床試驗(yàn)前要做的準(zhǔn)備和要了解的法規(guī)要求,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的相關(guān)問(wèn)題,臨床試驗(yàn)資料的要求,,,臨床試驗(yàn)前要做的準(zhǔn)備和要了解的法規(guī)要求,1,臨床試驗(yàn)前要做的準(zhǔn)備和要了解的法規(guī)要求-是否需要臨床試驗(yàn),我的產(chǎn)品需要做臨床試驗(yàn)嗎？,臨床試驗(yàn)前要做的準(zhǔn)備和要了解的法

4、規(guī)要求-是否需要臨床試驗(yàn),二類、三類體外診斷試劑減少臨床試驗(yàn)病例數(shù)或者免做臨床試驗(yàn)的條件免臨床試驗(yàn)?zāi)夸浶?zhǔn)品、質(zhì)控品,臨床試驗(yàn)前要做的準(zhǔn)備和要了解的法規(guī)要求-是否需要臨床試驗(yàn),校準(zhǔn)品、質(zhì)控品不需要提供臨床試驗(yàn)資料舉例：電極法的血?dú)鈾z測(cè)用校準(zhǔn)品、參比液,,,參比液,組成：含定量的離子成分。用途：用于檢測(cè)樣本中血?dú)忭?xiàng)目。,組成：含定量的離子成分。用途：用于血?dú)忭?xiàng)目檢測(cè)時(shí)校準(zhǔn)曲線的建立。,校準(zhǔn)品,,臨床試驗(yàn)前要做的準(zhǔn)備和

5、要了解的法規(guī)要求-臨床試驗(yàn)前必須完成的工作,,,產(chǎn)品定位,充分了解自己的產(chǎn)品,編寫(xiě)產(chǎn)品技術(shù)要求并完成注冊(cè) 檢驗(yàn)—取得合格檢驗(yàn)報(bào)告,,,臨床試驗(yàn)前要做的準(zhǔn)備和要了解的法規(guī)要求--臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)要求,臨床試驗(yàn)前要做的準(zhǔn)備和要了解的法規(guī)要求-臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)要求,體外診斷試劑的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認(rèn)可。（5號(hào)令）在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)目錄前，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在省級(jí)衛(wèi)生醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展體外診斷

6、試劑臨床試驗(yàn)?！　?duì)于特殊使用目的產(chǎn)品，可以在符合要求的市級(jí)以上的疾病控制中心、專科醫(yī)院或檢驗(yàn)檢疫所、戒毒中心等機(jī)構(gòu)開(kāi)展體外診斷試劑臨床試驗(yàn)。（2014第144號(hào)《實(shí)施通知》）,機(jī)構(gòu)資質(zhì),臨床試驗(yàn)前要做的準(zhǔn)備和要了解的法規(guī)要求-臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)要求,申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及其預(yù)期用途，綜合不同地區(qū)人種、流行病學(xué)背景、病原微生物的特性等因素選擇臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)必須具有與試驗(yàn)用體外診斷試劑相適應(yīng)的專業(yè)技術(shù)人員及儀器設(shè)備，并能夠確保該

7、項(xiàng)試驗(yàn)的實(shí)施。,機(jī)構(gòu)能力,,,臨床試驗(yàn)前要做的準(zhǔn)備和要了解的法規(guī)要求-臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)要求,臨床試驗(yàn)人員的要求在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，申請(qǐng)人應(yīng)考慮吸收流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等方面專業(yè)人員（或知識(shí)），以保證臨床試驗(yàn)科學(xué)、合理地開(kāi)展。,機(jī)構(gòu)能力,臨床試驗(yàn)前要做的準(zhǔn)備和要了解的法規(guī)要求-臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)要求,儀器設(shè)備 被考核試劑配套設(shè)備 對(duì)照方法、確認(rèn)方法配套設(shè)備,機(jī)構(gòu)能力,臨床試驗(yàn)前要做的準(zhǔn)備和要

8、了解的法規(guī)要求-臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)要求,第三類體外診斷試劑---不少于3家（含3家）第二類體外診斷試劑---不少于2家（含2家）,機(jī)構(gòu)數(shù)量,臨床試驗(yàn)前要做的準(zhǔn)備和要了解的法規(guī)要求-明確申請(qǐng)人職責(zé),在臨床試驗(yàn)前和過(guò)程中申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)： *制定文件明確各方的職責(zé)分工； *與各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)協(xié)商制定統(tǒng)一的臨床試驗(yàn)方案； *按照臨床試驗(yàn)方案組織制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程； *組織對(duì)參加試驗(yàn)的所有研究者進(jìn)行臨床試驗(yàn)方案；和試驗(yàn)用體外診斷試

9、劑使用的培訓(xùn)； *在臨床試驗(yàn)過(guò)程中促進(jìn)各研究者之間的溝通。 *與臨床試驗(yàn)工作人員進(jìn)行臨床試驗(yàn)的預(yù)試驗(yàn)。,,臨床試驗(yàn)前要做的準(zhǔn)備和要了解的法規(guī)要求-關(guān)于預(yù)實(shí)驗(yàn),是否必須？臨床前研究結(jié)果支持進(jìn)行臨床試驗(yàn)。,,臨床試驗(yàn)前要做的準(zhǔn)備和要了解的法規(guī)要求-關(guān)于倫理要求,臨床試驗(yàn)必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則,必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的同意。研究者應(yīng)考慮臨床試驗(yàn)用樣本，如血液、羊水等的獲得或試驗(yàn)結(jié)果對(duì)受試者的風(fēng)險(xiǎn)性，

10、提交倫理委員會(huì)的審查意見(jiàn)及受試者的知情同意書(shū)。例外情況：如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床試驗(yàn)對(duì)受試者幾乎沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)，可經(jīng)倫理委員會(huì)審查和批準(zhǔn)后免于受試者的知情同意。,臨床試驗(yàn)前要做的準(zhǔn)備和要了解的法規(guī)要求-關(guān)于倫理要求,具體要求,臨床試驗(yàn)前要做的準(zhǔn)備和要了解的法規(guī)要求-關(guān)于臨床試驗(yàn)備案,開(kāi)展體外診斷試劑臨床試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)向申請(qǐng)人所在地省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門(mén)備案。接受備案的食品藥品監(jiān)督管理部門(mén)應(yīng)當(dāng)將備案情況通報(bào)臨

11、床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)所在地的同級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門(mén)和衛(wèi)生計(jì)生主管部門(mén)。,,臨床試驗(yàn)前要做的準(zhǔn)備和要了解的法規(guī)要求,新舊法規(guī)對(duì)IVD產(chǎn)品臨床試驗(yàn)要求的變化,,2,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的相關(guān)問(wèn)題,,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的相關(guān)問(wèn)題,臨床試驗(yàn)概念體外診斷試劑的臨床試驗(yàn)（包括與已上市產(chǎn)品進(jìn)行的比較研究試驗(yàn)）是指在相應(yīng)的臨床環(huán)境中，對(duì)體外診斷試劑的臨床性能進(jìn)行的系統(tǒng)性研究。,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的相關(guān)問(wèn)題,試驗(yàn)?zāi)康?,評(píng)價(jià)方法,數(shù)據(jù)處理與記錄保存,,,,,,,臨

12、床試驗(yàn)涉及的倫理問(wèn)題和說(shuō)明，知情同意書(shū),,其他需要說(shuō)明的內(nèi)容,,一般信息（產(chǎn)品、時(shí)間、人員、申請(qǐng)人）,,試驗(yàn)設(shè)計(jì),臨床試驗(yàn)的背景資料,統(tǒng)計(jì)方法,對(duì)臨床試驗(yàn)方案修正的規(guī)定,科學(xué) 合理,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的相關(guān)問(wèn)題方案設(shè)計(jì),,,,,,,,系統(tǒng)完整驗(yàn)證產(chǎn)品臨床性能,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的相關(guān)問(wèn)題,方案常見(jiàn)問(wèn)題：重視報(bào)告，忽略方案,如背景資料、試劑信息、方案修正要求等,如樣本類型與聲稱不符,,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的相關(guān)問(wèn)題,方案設(shè)計(jì)總體注意事項(xiàng)各臨

13、床機(jī)構(gòu)方案應(yīng)該一致，所選參比試劑（方法）及第三方試劑應(yīng)一致。各臨床機(jī)構(gòu)臨床病例應(yīng)均勻分布、醫(yī)學(xué)決策水平附近應(yīng)滿足一定比例。,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的相關(guān)問(wèn)題,試驗(yàn)設(shè)計(jì)具體要求,,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的相關(guān)問(wèn)題-新研制體外診斷試劑的臨床試驗(yàn),試驗(yàn)方法選擇適當(dāng)?shù)氖茉囌?，采用試?yàn)用體外診斷試劑與診斷該疾病的“金標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行盲法同步比較?！敖饦?biāo)準(zhǔn)”的確定。“金標(biāo)準(zhǔn)”是指在現(xiàn)有條件下，公認(rèn)的、可靠的、權(quán)威的診斷方法。臨床上常用的“金標(biāo)準(zhǔn)”有組織病理

14、學(xué)檢查、影像學(xué)檢查、病原體分離培養(yǎng)鑒定、長(zhǎng)期隨訪所得的結(jié)論及臨床常用的其他確認(rèn)方法等。,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的相關(guān)問(wèn)題-新研制體外診斷試劑的臨床試驗(yàn),“金標(biāo)準(zhǔn)”的選擇,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的相關(guān)問(wèn)題-新研制體外診斷試劑的臨床試驗(yàn),對(duì)用于早期診斷、療效監(jiān)測(cè)、預(yù)后判斷等用途的體外診斷試劑，在進(jìn)行與“金標(biāo)準(zhǔn)”的比較研究的同時(shí)，還必須對(duì)受試者進(jìn)行跟蹤研究。研究者應(yīng)明確受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)、隨訪標(biāo)準(zhǔn)和隨訪時(shí)間。,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的相關(guān)問(wèn)題-新研制體外診

15、斷試劑的臨床試驗(yàn),受試者的選擇受試者應(yīng)包括兩組：一組是用“金標(biāo)準(zhǔn)”確定為有某病的病例組，另一組是經(jīng)“金標(biāo)準(zhǔn)”確定或有臨床證據(jù)證實(shí)無(wú)該病的患者或正常人群，作為對(duì)照組。,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的相關(guān)問(wèn)題-新研制體外診斷試劑的臨床試驗(yàn),同步盲法測(cè)試：病例組與對(duì)照組中的受試者樣本同步接受試驗(yàn)用體外診斷試劑的檢測(cè)將檢測(cè)結(jié)果與“金標(biāo)準(zhǔn)”判定的結(jié)果進(jìn)行比較，計(jì)算試驗(yàn)用體外診斷試劑檢測(cè)結(jié)果與“金標(biāo)準(zhǔn)”判斷結(jié)果符合或差異程度的統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)，對(duì)試驗(yàn)用體外診

16、斷試劑進(jìn)行評(píng)價(jià)。在試驗(yàn)操作的全過(guò)程和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí)--盲法,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的相關(guān)問(wèn)題-新研制體外診斷試劑的臨床試驗(yàn),研究者檢測(cè)被考核試劑時(shí)應(yīng)不知對(duì)照試劑檢測(cè)結(jié)果及樣本任何臨床信息（臨床背景、診斷等），避免受到臨床提示及對(duì)照試劑結(jié)果提示。方法：樣本編號(hào)，單獨(dú)測(cè)試被考核試劑與對(duì)照試劑，而不是同時(shí)。分別搜集結(jié)果，最后匯總統(tǒng)計(jì)，并結(jié)合臨床信息。,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的相關(guān)問(wèn)題-新研制體外診斷試劑的臨床試驗(yàn),舉例：新腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)試劑的臨床

17、研究 細(xì)菌核酸檢測(cè)試劑的臨床研究,,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的相關(guān)問(wèn)題---“已有同品種批準(zhǔn)上市”產(chǎn)品,試驗(yàn)方法選擇已上市產(chǎn)品，采用試驗(yàn)用體外診斷試劑與已上市產(chǎn)品針對(duì)臨床樣本進(jìn)行比較研究試驗(yàn)，證明試驗(yàn)用體外診斷試劑與已上市產(chǎn)品等效。,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的相關(guān)問(wèn)題---“已有同品種批準(zhǔn)上市”產(chǎn)品,對(duì)比試劑的選擇已上市產(chǎn)品目前臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的應(yīng)充分了解所選擇產(chǎn)品的技術(shù)信息，包括方法學(xué)、臨床預(yù)期用途、

18、主要性能指標(biāo)、校準(zhǔn)品的溯源情況、推薦的陽(yáng)性判斷值或參考區(qū)間等，以便對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)的分析。,,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的相關(guān)問(wèn)題---“已有同品種批準(zhǔn)上市”產(chǎn)品,對(duì)比試劑選擇常見(jiàn)問(wèn)題,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的相關(guān)問(wèn)題---“已有同品種批準(zhǔn)上市”產(chǎn)品,對(duì)比試劑的選擇例：摘自EP9-A2具有比待測(cè)方法更好的精密度；可能的情況下，不受已知干擾物質(zhì)的干擾；使用與待評(píng)方法相同的單位；可能的情況下，與標(biāo)準(zhǔn)品或參考方法有已知的相對(duì)偏倚（可溯源）參

19、比方法的范圍應(yīng)至少與待評(píng)方法范圍相同，以便在分析范圍內(nèi)可比較。,,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的相關(guān)問(wèn)題---“已有同品種批準(zhǔn)上市”產(chǎn)品,對(duì)于比較研究試驗(yàn)中測(cè)定結(jié)果不符的樣本，應(yīng)采用“金標(biāo)準(zhǔn)”或其他合理的方法進(jìn)行復(fù)核，以便對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析。如無(wú)需復(fù)核，應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明理由。,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的相關(guān)問(wèn)題---“已有同品種批準(zhǔn)上市”產(chǎn)品,病例的選擇受試者的選擇病例組應(yīng)包括該病種的不同病例：如：癥狀典型和非典型的 病程早

20、、中、晚期的 病情輕、中、重型的 不同性別、不同年齡層次的等對(duì)照組應(yīng)包括： 確定無(wú)該病的患者 易與本病相混淆疾病的病例。,,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的相關(guān)問(wèn)題---“已有同品種批準(zhǔn)上市”產(chǎn)品,病例選擇常見(jiàn)問(wèn)題,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的相關(guān)問(wèn)題---“已有同品種批準(zhǔn)上市”產(chǎn)品,病例的選擇舉例：乙型肝炎病毒核酸定量檢測(cè)試劑,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的相關(guān)問(wèn)題---“已

21、有同品種批準(zhǔn)上市”產(chǎn)品,樣本類型,,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的相關(guān)問(wèn)題---“已有同品種批準(zhǔn)上市”產(chǎn)品,樣本類型常見(jiàn)問(wèn)題,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的相關(guān)問(wèn)題--臨床試驗(yàn)樣本量,樣本量應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品臨床預(yù)期用途以及與該產(chǎn)品相關(guān)疾病的臨床發(fā)生率確定臨床試驗(yàn)的樣本量和樣本分布，在符合指導(dǎo)原則有關(guān)最低樣本量要求的前提下，還應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)樣本量和樣本分布應(yīng)相對(duì)均衡。罕見(jiàn)病及用于突發(fā)公共衛(wèi)生事件的體外診斷試劑可酌減樣本量，但應(yīng)說(shuō)明理由，并

22、滿足評(píng)價(jià)的需要。,,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的相關(guān)問(wèn)題--臨床試驗(yàn)樣本量,一般要求第三類產(chǎn)品：總樣本數(shù)至少為1000例。第二類產(chǎn)品：總樣本數(shù)至少為200例。,,,,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的相關(guān)問(wèn)題--臨床試驗(yàn)樣本量--特殊要求,1.采用核酸擴(kuò)增方法用于病原體檢測(cè)的體外診斷試劑：總樣本數(shù)至少為500例。乙型肝炎病毒核酸檢測(cè)試劑盒（熒光PCR法）2.與麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品檢測(cè)相關(guān)的體外診斷試劑：總樣本數(shù)至少為500例。嗎啡檢測(cè)

23、試劑盒（膠體金法）3.流式細(xì)胞儀配套用體外診斷試劑:總樣本數(shù)至少為500例。CD13檢測(cè)試劑（流式細(xì)胞法）,,,1,,,2,,,3,,,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的相關(guān)問(wèn)題--臨床試驗(yàn)樣本量--特殊要求,4.免疫組織化學(xué)抗體試劑及檢測(cè)試劑盒:與臨床治療、用藥密切相關(guān)的標(biāo)志物及其他具有新的臨床意義的全新標(biāo)記物，總樣本數(shù)至少為1000例;（ Her2/Neu、ER、PR、ALK、CD117、c-met、CD20、EGFR等；其他全新標(biāo)記物，具

24、有新的臨床意義。 ）臨床使用多個(gè)指標(biāo)綜合診治的標(biāo)志物之一，與輔助診斷、鑒別診斷、病情監(jiān)測(cè)、預(yù)后相關(guān)的標(biāo)志物, 總樣本數(shù)至少為500例。（ Ki67、CK5/6等）,,,4,,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的相關(guān)問(wèn)題--臨床試驗(yàn)樣本量--特殊要求,5.用于血型檢測(cè)相關(guān)的體外診斷試劑:總樣本數(shù)至少為3000例。 （血型定型、抗體篩查、抗體鑒定、血小板抗體篩查、交叉配血、抗人球蛋白試劑、凝聚胺試劑等）6.新研制體外診斷試劑產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)樣本量要

25、求同第三類產(chǎn)品。,,,5,,,6,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的相關(guān)問(wèn)題--臨床試驗(yàn)樣本量--特殊要求,國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局制定發(fā)布的體外診斷試劑指導(dǎo)原則對(duì)臨床試驗(yàn)例數(shù)有規(guī)定的，應(yīng)參照相應(yīng)指導(dǎo)原則確定樣本數(shù)。,,舉例,,問(wèn)題：未參照指導(dǎo)原則設(shè)計(jì)方案,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的相關(guān)問(wèn)題--臨床試驗(yàn)樣本量--特殊要求,舉例1.病原體特異性IgM定性檢測(cè)試劑,舉例2.HIV檢測(cè)試劑盒,,,,已發(fā)布及正在進(jìn)行的IVD指導(dǎo)原則,腫瘤標(biāo)志物定量檢測(cè)試劑流

26、感病毒核酸、抗原檢測(cè)試劑流式細(xì)胞儀配套用檢測(cè)試劑HIV臨床研究HBV核酸檢測(cè)試劑病毒特異性IgM抗體檢測(cè)Torch類抗體檢測(cè)試劑藥物濫用檢測(cè)試劑惡性腫瘤突變基因檢測(cè)試劑,HBV基因分型檢測(cè)試劑HCV核酸檢測(cè)試劑過(guò)敏原特異性IgE檢測(cè)試劑雌激素和孕激素受體（免疫組化）檢測(cè)試劑結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群核酸檢測(cè)試劑HPV基因分型檢測(cè)試劑人紅細(xì)胞反定型試劑抗人球蛋白檢測(cè)卡血型檢測(cè)卡（微柱凝膠法）HCV分型試劑……,臨床

27、試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的相關(guān)問(wèn)題--臨床試驗(yàn)樣本量,常見(jiàn)問(wèn)題,幾家機(jī)構(gòu)之間樣本量如何分配？,特殊樣本機(jī)構(gòu)之間如何分配？,,參考值分年齡（人群）段的樣本量如何分配？,,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的相關(guān)問(wèn)題---變更申請(qǐng)中涉及的產(chǎn)品臨床試驗(yàn),試驗(yàn)方法根據(jù)變更情況可能對(duì)產(chǎn)品性能帶來(lái)的影響，采用變更后產(chǎn)品與變更前產(chǎn)品或者已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)，證明變更后產(chǎn)品與對(duì)比試驗(yàn)產(chǎn)品等效。,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的相關(guān)問(wèn)題--變更申請(qǐng)中涉及的產(chǎn)品臨床試驗(yàn),變更要求中涉及

28、臨床的事項(xiàng)：,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的相關(guān)問(wèn)題--變更申請(qǐng)中涉及的產(chǎn)品臨床試驗(yàn),變更相關(guān)臨床試驗(yàn)例數(shù)要求:涉及產(chǎn)品檢測(cè)條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項(xiàng)，第三類產(chǎn)品總樣本數(shù)至少為200例，第二類產(chǎn)品總樣本數(shù)至少為100例,并在至少2家(含2家)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床試驗(yàn)；變更抗原、抗體等主要原材料的供應(yīng)商、陽(yáng)性判斷值或參考區(qū)間的變化及增加臨床適應(yīng)癥等變更事項(xiàng)，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體變更情況，酌情增加臨床試驗(yàn)總樣本數(shù)。,,

29、臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的相關(guān)問(wèn)題--變更申請(qǐng)中涉及的產(chǎn)品臨床試驗(yàn),常見(jiàn)疑問(wèn)： 我的變更要做多少臨床試驗(yàn)?zāi)軌蚍弦?？舉例：,同時(shí)發(fā)生多項(xiàng)變更的情況,參考值發(fā)生變化的情況,對(duì)檢測(cè)條件、反應(yīng)體系進(jìn)行調(diào)整的情況,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的相關(guān)問(wèn)題—方案中的統(tǒng)計(jì)分析方法,關(guān)于統(tǒng)計(jì)方法方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)分析的方法根據(jù)產(chǎn)品性能、預(yù)期結(jié)果選擇適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)方法如果使用不同疾病臨床病例（病程、分級(jí)），則需對(duì)不同病例（病程、分級(jí)）例數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)

30、、必要時(shí)進(jìn)行分析。如涉及參考值分段、不同人群分組應(yīng)分別分析。,,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的相關(guān)問(wèn)題—不符樣本的驗(yàn)證及說(shuō)明,不符樣本的驗(yàn)證及說(shuō)明方案中應(yīng)明確對(duì)不符樣本的確認(rèn)方式及處理方法如第三方的驗(yàn)證、臨床診斷金標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)要求對(duì)不符原因進(jìn)行分析,,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的相關(guān)問(wèn)題--關(guān)于進(jìn)口注冊(cè)產(chǎn)品臨床試驗(yàn),對(duì)于進(jìn)口注冊(cè)產(chǎn)品，應(yīng)考慮不同國(guó)家或者地區(qū)的流行病學(xué)背景、不同病種的特性、不同種屬人群所適用的陽(yáng)性判斷值或者參考區(qū)間等諸多因素，在中國(guó)境內(nèi)

31、進(jìn)行具有針對(duì)性的臨床試驗(yàn)。,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的相關(guān)問(wèn)題—其他,包含不同包裝規(guī)格時(shí)，可只采用一個(gè)包裝規(guī)格的產(chǎn)品進(jìn)行臨床試驗(yàn)。（不同包裝規(guī)格的不同情況） 產(chǎn)品包含不同適用機(jī)型時(shí)，臨床試驗(yàn)不需對(duì)不同機(jī)型進(jìn)行驗(yàn)證。首次注冊(cè)中涉及多個(gè)樣本類型、多個(gè)供應(yīng)商來(lái)源的主要原材料等情況參照變更臨床要求。,3,臨床試驗(yàn)資料的要求,,,,,,臨床試驗(yàn)資料的要求,需要提交的臨床試驗(yàn)資料：1.倫理委員會(huì)同意臨床試驗(yàn)開(kāi)展的書(shū)面意見(jiàn)。2.臨床試驗(yàn)方案

32、3.各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的臨床試驗(yàn)報(bào)告4.對(duì)所有臨床試驗(yàn)結(jié)果的總結(jié)報(bào)告5.臨床試驗(yàn)報(bào)告附件,臨床試驗(yàn)資料的要求--臨床試驗(yàn)方案簽章要求,方案簽章要求由各承擔(dān)臨床試驗(yàn)的主要研究者（簽名）、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（簽章）、統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人簽名及單位蓋章、申請(qǐng)人蓋章。,,臨床試驗(yàn)資料的要求--臨床試驗(yàn)方案的修改,一般情況下，臨床試驗(yàn)方案不宜更改。試驗(yàn)過(guò)程中對(duì)方案的任何修改均應(yīng)說(shuō)明，對(duì)更改的時(shí)間、理由、更改過(guò)程及有無(wú)備案進(jìn)行詳細(xì)闡述并論證其對(duì)整個(gè)研究結(jié)果評(píng)

33、價(jià)的影響。注意倫理要求！,臨床試驗(yàn)資料的要求--關(guān)于臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫(xiě),臨床試驗(yàn)報(bào)告各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)完成臨床試驗(yàn)報(bào)告；申請(qǐng)人或臨床試驗(yàn)牽頭單位應(yīng)對(duì)各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的報(bào)告進(jìn)行匯總，并完成臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告。,,臨床試驗(yàn)資料的要求--關(guān)于臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫(xiě),（一）首篇1．封面標(biāo)題　　包括試驗(yàn)用體外診斷試劑的通用名稱、試驗(yàn)開(kāi)始日期、試驗(yàn)完成日期、主要研究者（簽名）、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（蓋章）、統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人簽名及單位蓋章、申請(qǐng)人（蓋章）、申請(qǐng)

34、人的聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報(bào)告日期、原始資料保存地點(diǎn)。2．目錄 3．研究摘要4．試驗(yàn)研究人員 5．縮略語(yǔ),臨床試驗(yàn)資料的要求--關(guān)于臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫(xiě),（二）正文內(nèi)容和報(bào)告格式1．基本內(nèi)容2．有關(guān)臨床試驗(yàn)中特別情況的說(shuō)明3．附件,臨床試驗(yàn)資料的要求--關(guān)于臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫(xiě),1．基本內(nèi)容包含引言研究目的試驗(yàn)管理試驗(yàn)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)結(jié)果及分析討論和結(jié)論,臨床試驗(yàn)資料的要求--

35、關(guān)于臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫(xiě),引言背景情況簡(jiǎn)介（特別對(duì)于新產(chǎn)品）：（1）被測(cè)物的來(lái)源、生物及理化性質(zhì)；（2）臨床預(yù)期使用目的，所針對(duì)的目標(biāo)適應(yīng)癥人群，目前針對(duì)該適應(yīng)癥所采用的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等；（3）所采用的方法、原理、技術(shù)要求等；（4）國(guó)內(nèi)、外已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的應(yīng)用現(xiàn)狀等。,臨床試驗(yàn)資料的要求--關(guān)于臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫(xiě),試驗(yàn)管理 管理結(jié)構(gòu)：主要研究者、主要參加人員、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制情況、統(tǒng)計(jì)/數(shù)據(jù)管理情況以及研究中發(fā)

36、生的問(wèn)題及其處理措施等。,臨床試驗(yàn)資料的要求--關(guān)于臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫(xiě),試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案的描述。試驗(yàn)設(shè)計(jì)及試驗(yàn)方法選擇。,,臨床試驗(yàn)資料的要求--關(guān)于臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫(xiě),試驗(yàn)設(shè)計(jì)中包括的內(nèi)容：（1）樣本量及樣本量確定的依據(jù)。（2）樣本選擇依據(jù)、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)。（3）樣本采集、保存、運(yùn)輸方法等。（4）“金標(biāo)準(zhǔn)”或?qū)Ρ仍噭┑拇_立。（5）臨床試驗(yàn)用所有產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、來(lái)源、批號(hào)、效期及保存條件，

37、對(duì)比試劑的注冊(cè)情況。（6）質(zhì)量控制方法。對(duì)質(zhì)量控制方法進(jìn)行簡(jiǎn)要的闡述。（7）臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析方法。（8）試驗(yàn)過(guò)程中方案的修改。注：應(yīng)包括預(yù)實(shí)驗(yàn)的相關(guān)情況,臨床試驗(yàn)資料的要求--關(guān)于臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫(xiě),臨床研究結(jié)果及分析說(shuō)明按照方案實(shí)際執(zhí)行的臨床病例、樣本情況。按照方案設(shè)定的統(tǒng)計(jì)方法，對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，涉及分組、分段的應(yīng)分別出具分析結(jié)果。對(duì)不符樣本的確認(rèn)結(jié)果。,臨床試驗(yàn)資料的要求--關(guān)于臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫(xiě)

38、,討論和結(jié)論討論說(shuō)明臨床試驗(yàn)結(jié)果能否驗(yàn)證被考核試劑的臨床性能。不符結(jié)果產(chǎn)生的原因，采取的措施（復(fù)測(cè)與否、或第三方驗(yàn)證），驗(yàn)證后的結(jié)果統(tǒng)計(jì)、仍然不符的原因等等。,臨床試驗(yàn)資料的要求--關(guān)于臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫(xiě),統(tǒng)計(jì)學(xué)分析基本要求（一）定性分析四格表,臨床試驗(yàn)資料的要求--關(guān)于臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫(xiě),敏感度： a a+c特異度： d b+d 總符合率：

39、 a+d a+b+c+d報(bào)告95%置信區(qū)間(CI, confidence interval ) eg.特異度91%（95%CI：85%~94%）,誤診率漏診率陽(yáng)性預(yù)測(cè)值陰性預(yù)測(cè)值,臨床試驗(yàn)資料的要求--關(guān)于臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫(xiě),對(duì)比試驗(yàn)四格表,臨床試驗(yàn)資料的要求--關(guān)于臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫(xiě),陽(yáng)性符合率： a a+c陰性符

40、合率： d b+d 總符合率： a+d a+b+c+d報(bào)告95%置信區(qū)間,臨床試驗(yàn)資料的要求--關(guān)于臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫(xiě),除了進(jìn)行四格表統(tǒng)計(jì)還需進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)：可使用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件配對(duì)卡方：說(shuō)明的是檢出率的高低是否不同；Kappa值：說(shuō)明的是檢出結(jié)果的一致性。 并進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)，有否統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。,臨床試驗(yàn)資料的要

41、求--關(guān)于臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫(xiě),（二）定量分析：基本要求方程：y=bx+a直線回歸要求：b接近于1，a趨向于0，兩者進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)，報(bào)告95%置信區(qū)間。r2線性回歸圖 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)離群點(diǎn)的剔除須有依據(jù),臨床試驗(yàn)資料的要求--關(guān)于臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫(xiě),統(tǒng)計(jì)常見(jiàn)問(wèn)題（1）y=0.3x+a（2）數(shù)據(jù)分散 r2=0.65

42、 r2=0.91y=0.89x+0.46 y=0.88x+0.51,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,臨床試驗(yàn)資料的要求--關(guān)于臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫(xiě),定量類試劑，若有明確的臨床陽(yáng)性判斷值，可給出有臨床意義的陰、陽(yáng)性判斷， 則統(tǒng)計(jì)分析除了對(duì)

43、定量部分進(jìn)行相關(guān)回歸分析，還應(yīng)對(duì)定性部分進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。,臨床試驗(yàn)資料的要求--關(guān)于臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫(xiě),什么樣的統(tǒng)計(jì)結(jié)果是可接受的,臨床試驗(yàn)資料的要求--關(guān)于臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫(xiě),日本藥事法：方法比較時(shí)一致率達(dá)90%以上（定性），定量r>0.9，且斜率在0.9-1.1之間。美國(guó)EP要求：方法比較r2≥0.95，需要做各醫(yī)學(xué)決定水平偏倚及離群點(diǎn)分析，最多刪除2.5%的數(shù)據(jù)。如果偏倚或偏差（95%置信區(qū)間）超出醫(yī)學(xué)決定水平允許偏差

44、范圍，則不能判定，需擴(kuò)大樣本量重新試驗(yàn)?；蛑匦略O(shè)計(jì)產(chǎn)品。,92,臨床試驗(yàn)資料的要求--臨床試驗(yàn)報(bào)告附件,臨床試驗(yàn)中所采用的其他試驗(yàn)方法或其他診斷試劑產(chǎn)品的基本信息，如試驗(yàn)方法、診斷試劑產(chǎn)品來(lái)源、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)及注冊(cè)批準(zhǔn)情況。臨床試驗(yàn)中的所有試驗(yàn)數(shù)據(jù)（數(shù)據(jù)表內(nèi)容），需由臨床試驗(yàn)操作者、復(fù)核者簽字，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)蓋章（封面蓋章和騎縫章）。主要參考文獻(xiàn)。主要研究者簡(jiǎn)歷。申請(qǐng)人需要說(shuō)明的其他情況等。,,問(wèn)題,小結(jié),,小結(jié),幾點(diǎn)特別注意：臨床