人類遺傳與優(yōu)生

1、人類遺傳學與優(yōu)生,“生命科學導論”系列講座（5）,,,文化素質(zhì)教育課程,主要內(nèi)容,掌握人類遺傳學的生物學基礎(chǔ)及遺傳學的基本定律。了解人類基本形態(tài)性狀的遺傳規(guī)律。 知道什么遺傳病與優(yōu)生。 遺傳病的基因治療的優(yōu)缺點,人類遺傳學的定義,人類遺傳學（human genetics）是以人作為研究對象的遺傳學分支學科，關(guān)注人類形態(tài)結(jié)構(gòu)﹑生理生化﹑免疫﹑行為等各種性狀在遺傳上的相似和差別；人類群體的遺傳規(guī)律以及人類遺傳性疾病的發(fā)生機理﹑傳遞規(guī)律

2、和預防方法等,1.人類遺傳學的細胞學基礎(chǔ),1.1 精子的發(fā)生,,,,,,,輸出小管,睪丸網(wǎng),隔膜,曲細精管,附睪,輸精管,精子發(fā)生過程中形態(tài)學變化,精子發(fā)生過程中遺傳物質(zhì)的變化,精子的結(jié)構(gòu),1.2 卵子的發(fā)生,,卵子發(fā)生過程中遺傳物質(zhì)的變化,成熟卵子,受精,受精及胚胎發(fā)育,,2.1 遺傳學三大定律,2. 遺傳的基本規(guī)律,遺傳學奠基人——孟德爾及其花園,實驗材料：豌豆、紫茉莉、玉米、菜豆等 發(fā)表論文：《植物雜交實驗》 (1865年)定

3、 律： 分離定律、自由組合定律,分離定律,P,X,,,,F1,F2,分離定律的核心問題：等位基因的分離,黃色飽滿 X 綠色皺縮 黃色飽滿 315 黃色飽滿 : 108 綠色飽滿 101 黃色皺縮 : 32 綠色皺縮,,,自由組合律,自由組合的核心問題：非等位基因的自由組合,連鎖是指處于同一條染色體上的基因具有一起往下傳遞的傾向的現(xiàn)象

4、。連鎖的基因不符合孟德爾的自由組合律。 互換是指連鎖的基因由于染色體的交換而分開的現(xiàn)象。,連鎖與互換定律,符合孟德爾遺傳的性狀都是質(zhì)量性狀，這類性狀在群體中的分布是不連續(xù)的，彼此間有明顯差異，一般沒有中間過渡類型，個體間可以明顯分組。質(zhì)量性狀在生物表型中只占少數(shù)，多數(shù)為數(shù)量性狀，如人的身高、體重等，這類性狀一般具有連續(xù)表型變異，表型之間沒有明顯的界限，不易區(qū)分為截然不同的組別。數(shù)量性狀是由多基因控制的，各基因的效應可以累加，但每

5、對基因?qū)Ρ硇偷南鄬ω暙I可能不同，某些有較強的作用為主效基因，而另一些起較弱的作用為微效基因。 數(shù)量性狀受環(huán)境的影響較大，最后表現(xiàn)的是基因型和環(huán)境相互作用的結(jié)果。,2.2 數(shù)量性狀遺傳,2.3 群體遺傳學,群體或種群是指一定時間內(nèi)占據(jù)一定空間的同種生物的所有個體的集合。群體中某種基因的數(shù)量與群體中該基因的全部等位基因（包括該基因）的比例稱基因頻率，相應地，群體中某種基因型的數(shù)量與該群體中全部等位基因型（包括該基因型）的比例稱基因型頻率

6、。1906年，英國數(shù)學家哈迪和德國醫(yī)生溫伯格發(fā)現(xiàn)，在一個不發(fā)生突變、遷移和選擇的無限大的群體中，基因頻率和基因型頻率將世代保持不變。,3. 人體形態(tài)性狀的遺傳,3.1 身高的遺傳 身高屬數(shù)量性狀，是由多基因控制的，但究竟有多少對基因決定身高目前還不清楚，而且環(huán)境因素影響身高。一般認為遺傳因素對身高的影響不會超過80%。 兒子身高（cm）=(父身高+母身高)?1.082/2 女兒身高（cm）=(父身高?0.925

7、+母身高) /2,3.2 體型的遺傳,人的體型大致可分為三種類型，瘦長型身高而細瘦，肩狹而垂；健壯型身體勻稱，肩寬而方，肌肉發(fā)達，四肢健美，大手腳；矮胖型個子矮、胖，頸粗短，桶狀胸，腹部凸出。,,,3.3 膚色的遺傳,人類的膚色基本有三類，白色、黃色和黑色。影響膚色的因素大約有三種：皮膚的厚度，血液供給和色素，其中色素特別是黑色素最為重要。不同種族膚色不同主要是由于黑色素分泌量的差異和分布狀態(tài)不同所致。膚色的遺傳受兩對或三對基因控

8、制。同膚色人種結(jié)婚子代膚色接近雙親，黑人與白人結(jié)婚，子代膚色介于雙親之間，黑人與黑人，白人與白人結(jié)婚，子代也有超親現(xiàn)象。,3.3 眼色的遺傳,人的眼色有黃、褐、灰、黑、藍及青色等，這是由于光線在眼球虹膜上折光率不同所致，虹膜的折光率和虹膜的結(jié)構(gòu)有關(guān)。虹膜的結(jié)構(gòu)是由基因決定的，還可能有多基因參與，但有一個主要基因在起作用，所以眼色的遺傳表現(xiàn)出單基因遺傳的特征。黑色對其他眼色是顯性的，褐、灰、綠對藍眼色也是顯性的。另外，藍眼夫婦所生的

9、子女，男孩多為藍色眼，女孩多為褐色眼，眼色似乎和性激素有關(guān)。,3.4 耳垂的遺傳,人的耳垂是顯性基因A控制的，a代表無耳垂的隱性基因?；蛐蜑锳A的個體有耳垂，Aa的個體中基因A的作用強于a,所以也是由耳垂的，aa的個體是無耳垂的。,3.5 鼻的遺傳,鼻由外鼻、鼻腔和鼻旁竇三部分組成，許多學者認為，是由3～4個基因控制的。 鼻子作為一個完整的結(jié)構(gòu)單位，好像是從雙親的一方遺傳來的，有關(guān)的基因聯(lián)合在一起傳遞給下一代，而且一個親本的所有關(guān)于

10、鼻子的基因?qū)α硪挥H本來說都是顯性的。,3.5 智力的遺傳,智力是由多基因遺傳的，在人群中呈正態(tài)分布，遺傳度大約在50%～70%之間。毫無疑問，環(huán)境因素影響智力，一個具有良好遺傳大腦的人，如果不從胎兒期、新生兒期及幼兒期就進行教育，不通過感官將大量信息傳遞給大腦，會使本身的優(yōu)越條件喪失殆盡。但也不能不考慮遺傳因素的作用，不顧先天條件，一味提高要求，超負荷進行后天教育，對身心的正常發(fā)展造成不利影響。,根據(jù)遺傳病的發(fā)病機理，遺傳病可分為：

11、 染色體病 單基因病 多基因病 線粒體病,4.遺傳病的類型及其遺傳特征,定義：是指由于染色體數(shù)目的改變或結(jié)構(gòu)的畸變引起的疾病。這類疾病的后果往往比較嚴重。染色體病除平衡易位外，一般不在家系中傳遞，即不表現(xiàn)為家族性，因為這是由于減數(shù)分裂異常引起的。種類：目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的人類染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常的遺傳病約有400余種。,4.1 染色體遺傳病,常見染色體病,1. 21三體綜合征（Down綜合征）,癥狀：輕至中度智障，在適應能

12、力及學習能力上均會有不同程度的發(fā)展遲緩。在生理上因為染色體異變而引致健康及外表上的不同程度影響,例如健康上較大機會患有心臟病、弱視、弱聽、甲狀腺偏低、扁平足等。而外表上會扁鼻、眼睛上斜、口由前至后端距離較短等。,,發(fā)病因素主要與母親的懷孕年齡有關(guān)，35歲以上孕婦發(fā)病率顯著增加。,21三體綜合征（Down綜合征）,患者及核型,2. 貓叫綜合征（5p-綜合征）,致病原因：5號染色體短臂缺失引起。發(fā)病率約1/50000，男女比率約1:2

13、臨床表現(xiàn)為：出生時哭聲小、體重輕、小頭、小顏、小喉頭、內(nèi)眥贅皮、最突出的是新生兒哭聲似貓叫，其智力遲鈍、斜視、眼距寬、先天心臟病、高腭弓、掌紋異常、指趾過長等。,核型47，XXY。外表男性，但睪丸發(fā)育不全或隱睪，乳房發(fā)育，體毛及胡須稀少。性情體態(tài)趨于女性，體質(zhì)較弱，智能一般較低，不育。約占男性的1/500。,,先天性睪丸發(fā)育不全癥（Klinefelter綜合征）：,,患者核型,患者,核型45，XO。外表女性，身材矮小、原發(fā)性閉經(jīng)，卵

14、巢萎縮，乳房不發(fā)育、性器官發(fā)育不良，不育。在女性中的發(fā)病率約為4/10000。,,性腺發(fā)育不全癥(Turner綜合征)：,,患者外表男性，表型多正常，可生育，但身材特高大，性格受損，表現(xiàn)為極度不安定和不負責；有暴力傾向，通常針對財產(chǎn)（盜竊、搶劫、詐騙、放火等），犯罪年齡平均13.1歲?；颊呒s占男性的1/1500—1/750。,核型47，XXX。大多數(shù)與正常女性無明顯差別，但智力發(fā)育較差，有心理變態(tài)，多數(shù)無生殖能力?；颊呒s占女性的1/10

15、00。,多X綜合征（超雌）：,XYY綜合征（超雄）：,Martin-Bell綜合征（脆性X染色體智障綜合征）：,染色體上有一些易斷裂的位點，稱脆性位點（fragile site）。這個斷裂不是完全的斷裂（否則將成為缺失），而是形成裂縫（gap）。脆性位點在許多染色體上都可發(fā)現(xiàn)，但目前只發(fā)現(xiàn)在X染色體上的脆性斷裂對健康有害。發(fā)病率為1/500~ 1/700。臨床表現(xiàn)為智力障礙（IQ0~50）、大睪丸、大耳朵、長臉。該病為X連鎖遺傳病，因此

16、男性發(fā)病率較高。,單基因病是指由單個基因突變引起的遺傳病。單基因病按孟德爾式遺傳。 單基因病通常呈現(xiàn)特征性的家系傳遞格局。單基因病在群體中的發(fā)病率比較低,一般為1/1 000 000～1/10 000。 單基因病被發(fā)現(xiàn)的病種越來越多,目前已知的有6 500多種。,4.2 單基因遺傳病,目前已知有3711種，遺傳特征主要有： 與性別無關(guān)，男女受累機會相等。 每代均有人受累，呈世代連續(xù)垂直分布。 患者大多是雜合子，所

17、以父母一方患病，子女0.5的概率患病，父母雙方患病，子女0.75的概率患病。 父母均正常，則子女一般不患?。ǔ切峦蛔儯?。,常染色體顯性遺傳（AD）：,常見的常染色體顯性遺傳?。?多指：人類中的多指、軟骨發(fā)育不全、先天性白內(nèi)障等都屬于這類遺傳病。Huntington舞蹈?。喊l(fā)病年齡15~60歲（高峰在30~ 45歲）。表現(xiàn)為舞蹈樣不自主運動，不能控制的肌肉痙攣和書寫樣動作，智能障礙等。Marfan綜合征：也稱蜘蛛腳樣指（趾）病，

18、患者骨骼發(fā)育畸形，病累及心血管系統(tǒng)及眼部。臨床表現(xiàn)為身高體瘦、肢長、兩臂長于身高、顱骨細而長、雞胸或漏斗胸；眼部損傷表現(xiàn)為晶狀體脫位、高度近視、白內(nèi)障等；心血管系統(tǒng)表現(xiàn)為破裂性主動脈瘤，可致死。,Marfan綜合征：蜘蛛腳樣指、雞胸、脊柱畸形,已知有1631種。主要遺傳特征有： 男女均可發(fā)病，幾率相同。 患者為隱性純合子，一般情況下父母表型正常。 不呈世代連續(xù)分布，多為散發(fā)或隔代遺傳（在同胞中水平分布——與AD不同。 患者相互

19、婚配，子代全是患者——與AD不同。,常染色體隱性遺傳?。ˋR）：,白化病,常見的AR遺傳病：白化癥、鐮刀型細胞貧血癥、黑尿酸尿癥等生化遺傳病大多屬于這種類型。,X連鎖遺傳?。╔D及XR）已知有368種。XD的遺傳特征主要有： 與AD相同，每代均有受累者，呈世代連續(xù)分布。 與性別有關(guān)，女性患者多于男性（約2：1），但男性患者的癥狀比女性嚴重，這是因為女性為雜合子，男性為半合子。 女性患者的子女各0.5的幾率受累，但男性患者只有女兒

20、受累，兒子不受累——與AD不同。,X-連鎖顯性遺傳?。╔D）：,常見的XD遺傳病有：抗vit D佝僂病、高氨血癥I型等。抗Vit D佝僂?。耗I小管對磷酸鹽再吸收障礙導致血磷降低，影響骨骼鈣化，表現(xiàn)為下肢彎曲成O型腿、牙齒發(fā)育不良等與Vit D缺乏相似的癥狀，但Vit D治療無效。,XR遺傳病的主要遺傳特征有： 與性別有關(guān)，由于男性是半合子，因此男性的發(fā)病率遠高于女性。 呈交叉遺傳及隔代遺傳（或斜行遺傳）的特征。,X-連鎖隱性

21、遺傳病（XR）：,常見的X-連鎖隱性遺傳病主要有：紅綠色盲：色盲分為全色盲與紅綠色盲兩種，全色盲一般認為是AR，紅綠色盲則為XR。肌營養(yǎng)不良癥：主要影響腰帶與臀部肌群發(fā)育，患兒行走較晚、左右搖擺、最后肌組織被結(jié)締組織所取代，發(fā)病10年后臥床，多于20歲前死亡。,目前知道的Y-連鎖遺傳病只有10余種。 Y-連鎖遺傳病的遺傳特征是限雄遺傳，即只在男性中傳遞，由父親傳遞給兒子。,Y-連鎖遺傳?。?人類的耳道長毛癥,Y染色體上最重要的基因

22、是Y短臂上的SRY基因(sex determined region of Y chromosome)。這個基因也是性別決定的主要基因，目前已知SRY基因編碼一個223氨基酸組成的多肽，該多肽是一個轉(zhuǎn)錄因子。有發(fā)現(xiàn)部分性別畸形的人，如XX男性及XY女性，前者是由于Y染色體短臂易位到某個常染色體上，因此具有SRY基因，而后者則是由于Y染色體短臂的缺失，沒有SRY基因。還有部分病人是由于SRY基因點突變。,多基因遺傳也稱數(shù)量性狀遺傳。人類常見

23、病如：哮喘、精神分裂癥、原發(fā)性高血壓、消化性潰瘍、II型糖尿病、冠心病、癲癇及動脈粥樣硬化等；許多先天畸形如：唇裂、腭裂、無腦兒、脊柱裂、先天性心臟病等都表現(xiàn)為多基因遺傳現(xiàn)象。,雙側(cè)唇裂+腭裂,單側(cè)唇裂,4.3 多基因遺傳病,多基因遺傳的特征是： 有一定的家族聚集性，但不符合孟德爾式遺傳，是基因與環(huán)境相互作用的結(jié)果。 這類疾病通常在一般人群的發(fā)病率約1‰~ 1%，而患者的一級親屬發(fā)病率可達1%~10%(單基因病在同胞中的發(fā)

24、病率一般為1/2～1/4) 。 近親婚配多基因病的發(fā)病率明顯高于隨機婚配。,唇裂（±腭裂）發(fā)病率的家系研究,多基因遺傳畸形患者子女受累風險,主要先天性心臟缺陷在群體及同胞中的發(fā)病率,對于任何疾病來說，明確診斷是疾病防治的第一步。遺傳病的診斷包括：臨癥診斷、癥狀前診斷以及產(chǎn)前診斷。,5. 遺傳病與優(yōu)生,5.1 遺傳病的診斷,臨癥診斷：指遺傳病出現(xiàn)臨床癥狀后所作的診斷。診斷方法除常規(guī)的病史、癥狀、體征外，又依賴于遺傳病的

25、特殊診斷方法，包括系譜分析、染色體分析（核型分析及分帶分析）、酶與蛋白質(zhì)的生化分析以及DNA分析等。癥狀前診斷：是指臨床癥狀出現(xiàn)前所作的診斷。主要用于某些發(fā)病年齡延遲的遺傳病。診斷方法主要包括家系調(diào)查和系譜分析以及各種臨床檢查和實驗室檢查，但目前能明確診斷的方法只有DNA檢查。產(chǎn)前診斷：即出生前診斷。由于目前大多數(shù)遺傳病尚無有效的治療方法，因此在患兒出生前作出明確診斷，必要時進行人工流產(chǎn)或引產(chǎn)以終止妊娠，避免患兒出生。這對于降低遺傳

26、病的發(fā)病率，提高人口素質(zhì)具有重要的意義。,非侵襲性方法: 母親血清或尿液分析 超聲檢查 X線檢查,,產(chǎn)前診斷：通過羊膜穿刺術(shù)和絨毛取樣術(shù)等為主要手段，對羊水、羊水細胞及絨毛膜細胞進行核型分析或DNA分析。,產(chǎn)前診斷的取樣方法:,侵襲性方法: 羊膜穿刺 臍帶穿刺術(shù) 絨毛取樣術(shù) 胎兒鏡檢察 羊水造影,優(yōu)生學是應用遺傳學原理來改善人類遺傳素質(zhì)的科學。我國為預防遺傳病的發(fā)生所采取的主要措施： 禁止

27、近親結(jié)婚、進行遺傳咨詢（胚胎形成前的一級預防措施）； 產(chǎn)前診斷及中止妊娠（胚胎形成后的二級預防措施）； 適齡生育和節(jié)制生育也是一項重要的優(yōu)生措施。,5.2 遺傳病的預防與優(yōu)生,基因治療是指利用遺傳學的原理治療人類的疾病。 傳統(tǒng)意義上的基因治療是指目的基因?qū)氚屑毎院笈c宿主細胞內(nèi)的基因發(fā)生重組，成為宿主細胞的一部分，從而可以穩(wěn)定地遺傳下去并達到對疾病進行治療的目的。 由于技術(shù)的進步，近年來采用基因工程技術(shù)，即使目的基

28、因和宿主細胞內(nèi)的基因不發(fā)生重組，目的基因也能得到暫時的表達，為了與傳統(tǒng)意義上的基因治療相區(qū)別，有時又將其稱為基因療法。,6.遺傳病的基因治療,自從1990年5月美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）和重組DNA顧問委員會（RAC）批準了美國第一例臨床基因治療臨床試驗（ADA-SCID）以來，基因治療已從單基因遺傳病擴展到多個病種范圍，主要有： 惡性腫瘤； 心血管疾??； 遺傳??； 愛滋病(AIDS)； 傳染性疾?。?截止2005

29、年7月,世界上已獲準的基因治療臨床試驗方案有1076項，治療病例超過6000例。在基因治療領(lǐng)域的各個方面均為美國領(lǐng)先?；蛑委熍R床試驗概況如下：按臨床試驗方案的地理分布：美洲68%；歐洲27%；亞洲2%；澳洲1.5%；非洲0.1%。按實施基因治療方案的國家劃分：美國占67%，位居第一；其次為英國11%、德國6%、瑞士3.7%、法國2%、比利時1.6%、澳大利亞1.3%、加拿大1.3%、意大利和日本各為1.1%。按臨床試驗疾病種類

30、分； 66%病例用于惡性腫瘤的治療，其次是單基因遺傳病占9.8%；心血管疾病占8.3%；傳染性疾病，占6.5%；其它疾病占2.6%。,Ashanti Disilva,第一位接收基因治療的患者,SCID是由于免疫系統(tǒng)的T淋巴細胞或B淋巴細胞功能先天性缺乏的一種遺傳病?；颊咄耆珕适庖叻烙δ?。發(fā)病率約為新生兒的1/105。為常染色體隱性遺傳。 1990年9月，美國FDA批準了人類歷史上首例基因治療的病例——用ada基因治療

31、SCID的病例。第一名接受治療的患者是一名4歲的女孩，于1990年9月14日接受她自身的，帶有矯正基因的T細胞的回輸。第二例病例是一名9歲的女孩。這兩名女孩經(jīng)治療后均有療效并進入了普通小學上學。 HEMB是由于凝血因子Ⅸ缺乏而引起的患者不能凝血，臨床上表現(xiàn)為后發(fā)性或輕微外傷后出血不止。常由于關(guān)節(jié)、肌肉的反復出血導致關(guān)節(jié)畸型而終身殘廢，或由于內(nèi)臟或顱內(nèi)出血而死亡。該病是一種X-連鎖隱性遺傳病。 1991年7月，復旦大學與第

32、二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院合作，從一批志愿接受基因治療的HEMB患者中選擇了兩兄弟開始進行基因治療的臨床研究。將目的基因?qū)牖颊咂つw成纖維細胞，并將細胞回輸。經(jīng)幾次回輸后，兩患者血中凝血因子明顯增加，且未見不良反應。1994年8月，該研究的基因治療方案通過了國家衛(wèi)生部的評審，認為路線可行，同意擴大臨床試驗。,對于成功地進行基因治療來說，必需具備以下條件： ① 選擇合適的疾??； ② 具備該病分子缺陷的知識，深入了解其發(fā)病機理；

33、 ③ 用于治療的基因（目的基因）已被克?。?④ 克隆基因的有效表達； ⑤ 具有可用于臨床前試驗的動物模型。,6.1 遺傳病的基因治療：,由于上述的原因，到目前為止只有10多種遺傳性疾病的分子發(fā)病機理了解得比較清楚，也只有少數(shù)幾種遺傳性疾病具有基因治療的方案。,6.2 基因治療存在的問題——有效性和安全性,基因?qū)胂到y(tǒng)缺乏靶向性，效率也較低；目前針對遺傳性疾病的基因治療方案大多采用逆轉(zhuǎn)錄病毒載體，其插入或整合到染色體