缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理

1、第十章 缺血-再灌注損傷,Ischemia-reperfusion injury,↓ ↓ ↓　　　　　 ↓,概念,,,,損傷↓或恢復,,再灌注,缺血,損傷↑,概念,有些情況下，缺血后再灌注反而使原 缺血器官的功能代謝障礙和結構損傷加重，這種缺血后恢復血流使組織損傷進一步加重，甚至發(fā)生不可逆性損傷的現(xiàn)象, 稱為缺血-再灌注損傷 (ischemia-reperfusion injury)

2、。,,,認識最早、研究最多的是心臟。,第一節(jié) 原因及條件,一. 原因 1.組織器官缺血后恢復血液供應； 2.一些新的醫(yī)療技術應用： 動脈搭橋、溶栓療法等； 3.體外循環(huán)下心臟手術; 4.心、腦復蘇及其他,歸納 1、嚴重病理過程（綜合征） （1）缺血性疾病：心絞痛、腦梗等 （2）休克、ARDS、擠壓綜合征等 2、新醫(yī)療

3、技術的應用,二. 影響因素,1.缺血時間 過短或過長均不易發(fā)生 2.側枝循環(huán) 易形成者，不易發(fā)生3.需氧程度 需氧程度高的組織器官易發(fā)生4.再灌注條件 低壓、低溫（25℃）、低pH、 低鈉、低鈣液灌注→損傷↓， 反之亦然,第二節(jié) 發(fā)生機制,自由基的作用

4、 鈣超載 白細胞作用,一.自由基的作用,(一)自由基的概念、分類 指在外層軌道上有單個不配對電子的原子、原子團和分子的總稱。,·,,活性氧,·,,,Cl ? + Cl ? → Cl2 CH3? + Cl ? → CH3CL,Cl ? + CH4 → CH3? + HCl CH3? + Cl2 → CH3Cl + Cl?,Cleavage of weak covalen

5、t bond Heterolitic Homolytic Capture of election,R:X,,,,→ R? + X?,,,→ R+ + X－,R:X,R· ·X,R :X,O2,+ e―→ O2―,FR 3步鏈式反應 Evocation Proliferation Termination,&#

6、183;,,（1） OFR產(chǎn)生,(二)自由基（OFR）的代謝,（1）OFR產(chǎn)生,·,(二)自由基（OFR）的代謝,OH· 是最活躍最強力的氧自由基,·,O2-其他活性氧或氧自由基產(chǎn)生的基礎,Fe2+ Cu2+，O2-與H2O2反應— OH·，F(xiàn)enton反應,·,·,(二)自由基（OFR）的代謝,（1）OFR產(chǎn)生,（2）OFR清除,超氧化物歧化酶 (SOD) 谷胱甘

7、肽過氧化物酶(GSH-PX) 過氧化氫酶 (CAT)、銅藍蛋白等,酶性抗氧化劑:,維生素E、維生素A(細胞脂質內)維生素C、GSH、NADPH（細胞內外液中）,非酶性抗氧化劑:,(二)自由基（OFR）的代謝,病理情況下，由于活性氧產(chǎn)生過多和（或）抗氧化酶活性下降，活性氧在體內增多，引起細胞氧化損傷的病理過程，稱氧化應激,1、黃嘌呤氧化酶(XO)形成增多ATP→ADP→AMP ↓ 腺嘌呤核苷

8、 黃嘌呤脫氫酶(XD) ↓ ↓ 次黃嘌呤核苷 黃嘌呤氧化酶（XO） ↓ ↓ 次黃嘌呤 黃嘌呤+ O2- + H2O2

9、 ↓,,缺血期,O2,再灌注期,,O2,,XO,,,尿酸+ O2- + H2O2,.,.,Ca2+依賴性蛋白水解酶,OH·,（三）氧自由基生成增多的機制,（三）氧自由基生成增多的機制,2、中性粒細胞

10、聚集及激活（呼吸爆發(fā)),,MPO: Myeloperoxidase 髓過氧化物酶,呼吸 爆發(fā),,OCl―+ H2O2?1O2+Cl―+H2O,殺滅病原微生物,多核白細胞 單核吞噬細胞 淋巴細胞,2、中性粒細胞聚集及激活（呼吸爆發(fā)) 膜磷脂分解 → LTB4缺血組織氧自由基

11、 → 趨化物質→聚集、激活 激活補體系統(tǒng) → C3a 中性粒細胞 再灌注 → 血氧↑（細胞內氧↑） 氧自由基↑

12、 （ O2— 、 H2O2、OH·、1O2 ）,,,,·,NADPH氧化酶,（三）氧自由基生成增多的機制,呼吸爆發(fā),3、線粒體功能受損,（三）氧自由基生成增多的機制,缺血缺氧→ ATP↓→ 線粒體Ca2+↑ ↓ 細胞色素氧化 酶系統(tǒng)功能↓再灌注→細胞內氧↑

13、線粒體Ca2+↑→（錳）SOD↓ →清除O2-↓,,經(jīng)單電子還原生成的OFR↑,·,4、兒茶酚胺增加和氧化 應激 → CA↑ 氧自由基↑ 腎上腺素 香草扁桃酸 腎上腺

14、 素紅,·,（三）氧自由基生成增多的機制,,(四) 自由基引起再灌注損傷機制,1.膜脂質過氧化增強,1)  破壞膜的正常結構：,,膜磷脂多聚 脂性自由基 膜成分之間 不飽和脂肪酸 丙二醛 交聯(lián)、聚合 不飽和脂肪酸↓/

15、蛋白質比例失調 →膜液態(tài)性、流動性↓，通透性↑→ 細胞內鈣↑,,OFR,,,,泵活性↓（Ca2+泵、Na+泵） 鈉/鈣交換蛋白、信號轉導 等障礙,+,,(四) 自由基的損傷作用,1.膜脂質過氧化增強,1)  破壞膜的正常結構：,2) 間接抑制膜蛋白功能：,細胞膜磷脂 磷脂酶C、D（+）

16、 AA（花生四烯酸） 環(huán)（加） 脂（加） 氧化酶 氧化酶 PGS、TXA2 OFR LTB4等,,,,,,,OFRCa2+,,(四) 自由基的損傷作用,1.膜脂質過氧化增強,線粒體膜脂質過氧化所致,3)  促進自由基及其它生物活性物質生成：

17、,4) ATP生成↓：,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,蛋白質斷裂,,,,,,蛋白質-蛋白質交聯(lián),-S-S-,CH3-S-,,,,O,,,,,,二硫交聯(lián),,,,,,,脂質-蛋白質交聯(lián),,氨基酸 氧化,,2.蛋白質功能抑制,(四)自由基的損傷作用,2. 蛋白質功能抑制 酶的巰基氧化→二硫鍵或aa殘基被氧化→蛋 白質（酶）交聯(lián)、聚合,1）膜

18、離子通道蛋白受抑 → 跨膜離子梯度異常,2）肌細胞：肌纖維蛋白巰基氧化 → 對Ca2+ 反應性↓，肌漿網(wǎng)Ca2+轉運蛋白損傷,(四)自由基的損傷作用,3. 核酸及染色體破壞 OFR（80％為OH·）→ 核酸堿基羥化 → DNA交聯(lián)、斷裂，染色體畸變或細胞死亡,小結：OFR的損傷作用,二. 鈣 超 載,概 念 是指各種原因引起的細胞內Ca

19、2+異常增多，并引起細胞結構損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象，稱為鈣超載。嚴重時可導致細胞死亡。 細胞內[Ca2+]常與細胞受損程度呈正相關,（一）鈣超載的發(fā)生機制,1、Na+/Ca2+交換異常 1）  細胞內高Na+的直接激活 缺血→Na-K泵↓→胞內Na↑→再灌注時，Na+-Ca2+反向交換↑ 2）  細胞內高H+的間接激活 缺血缺氧→細胞內Ｈ＋↑→再灌注時，Ｈ+-Ｎa

20、+交 換↑→細胞內Ｎa+↑→Na+-Ca2+交換↑→胞外Ca2+大量內流→鈣超負荷,（一）鈣超載的發(fā)生機制,1、 Na+/Ca2+交換異常 3）蛋白激酶C（PKC）活化的間接激活 缺血-再灌注時→α1腎上腺素受體↑→PLC信號通路→磷脂酰肌醇分解→IP3→肌漿網(wǎng)釋放鈣 DG↑→ H+-Na+交換↑→Na+-Ca2+↑,,PKC,再灌注→β腎上腺素受體→鈣通道開放→鈣內流↑,,,,2、生物膜損傷（細胞膜

21、、細胞器膜） 1）細胞膜損傷,（一）鈣超載的發(fā)生機制,缺血→損傷細胞膜,再灌注損傷時,OFR↑→細胞膜脂質過氧化,細胞內鈣↑→激活磷脂酶 → 膜磷脂降解,,細胞膜通透性增高↓大量鈣內流,,,（一）鈣超載的發(fā)生機制,自由基→膜磷脂分解→肌漿網(wǎng)膜損傷→鈣泵↓ 自由基→線粒體膜損傷→ATP↓,2、生物膜損傷 2）肌漿網(wǎng)及線粒體膜損傷,,,,胞內鈣↑,,(二) 鈣超載引起再灌注損傷的機

22、制,2、線粒體功能障礙 鈣超載→線粒體大量攝取Ca2+→形成磷酸鈣沉積→線粒體鈣化→ATP↓→鈣超載↑↑,1、促進氧自由基生成,惡性循環(huán)(vicious cycle),(二) 鈣超載引起再灌注損傷的機制,4、激活其他酶 如蛋白酶、核酶等,3、破壞細胞（器）膜：Ga2+激活磷脂酶，膜磷 脂降解,其他：肌原纖維過度收縮、再灌注性 心律失常,,,,三.白細胞作用,

23、白細胞激活介導的微血管損傷 在缺血-再灌注損傷的發(fā)病中 起 重要作用,1、黏附分子生成增多 粘附分子↑→中性粒細胞與受損內皮細胞間黏 附、聚集，進一步激活中性粒細胞 →TNFα、PAF、 LTB4、IL-1等↑→ 促使細胞表面黏附分子暴露，中 性粒細胞穿過血管壁趨化游走，浸潤加重。,（一）再灌注時白細胞增多機制,2、趨化因子生成增多 （1）

24、細胞膜磷脂降解→趨化因子 （LTB4、PAF等） （2）激活的中性粒細胞→IL-1等 炎性介質 （趨化作用）,,,（一）再灌注時白細胞增多機制,白細胞 聚集激活,白細胞聚集、激活,,,,,,,,,內皮釋放粘附分子(細胞間黏附分子等),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

25、,,白細胞釋放趨化介質(LTB4、IL-1等）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,白細胞,血管內皮細胞,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1.微血管損傷(無復流現(xiàn)象，no-reflow phenomenon),,,,,,,

26、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,微血管通透性↑自由基、白細胞粘附，間質水腫，細胞損傷,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血液流變學改變白細胞粘附聚集，阻塞微血管，是主因,微血管口徑的改變內皮細胞腫脹縮血管物質↑擴血管物質↓,

27、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,（二）白細胞介導再灌注損傷機制,2、細胞損傷 激活的中性粒細胞和血管內皮細胞 → FR、蛋白酶、細胞因子等,（二）白細胞介導再灌注損傷機制,第三節(jié) 機體的功能、代謝變化,心 臟 腦 其 它,(一) 心功能變化   1、心肌舒縮功能↓ 心肌頓抑：缺血心肌在恢復血液灌注后一段時間內出現(xiàn)可逆性收縮功能降

28、低的現(xiàn)象。此時心肌并未發(fā)生壞死。,直 接 影 響 預 后,主要與FR爆發(fā)性生成↑和Ca2+超載有關,一. 心臟變化,一. 心臟變化,(一) 心功能變化2、再灌注性心律失常 以室性心律失常（尤其是室性心動過速和室顫）最常見,機制：心肌電生理改變,另與缺血時間、缺血心肌數(shù)量、程度、再灌注 血流速度、電解質紊亂等有關,(二) 心肌能量代謝變化 ATP↓、CP↓ ADP、AMP等↑  (三)

29、 心肌超微結構變化 細胞膜破壞、線粒體腫脹、嵴斷裂、 溶解、空泡形成等,二. 腦的變化,（一）代謝變化 1、缺血 → ATP、CP、葡萄糖、糖原等↓→ 乳酸↑ 2、缺血再灌注→ cAMP↑→ 磷脂酶（+）→膜磷脂降解 → 游離脂肪酸↑ 過氧化脂質↑（二）組織學變化 最明顯的變化是腦水腫、腦細胞壞死,OFR

30、,,三.其它器官的變化,肺的變化： 各種病理改變 腸的變化： 粘膜損傷 腎的變化： 腎功能受損 肝的變化： 肝功能嚴重受損廣泛缺血 - 再灌注損傷可 → 多器官功能障礙,第四節(jié) 防治病生基礎,減輕缺血性損傷，控制再灌注條件 改善缺血組織的代謝 清除自由基