原發(fā)性肝癌的基因治療進展

1、原發(fā)性肝癌的基因治療進展原發(fā)性肝癌的基因治療進展ProgressofgenetherapyinPHC湯勇，周訓平，王曉芹勇，周訓平，王曉芹（第三軍醫(yī)大學藥學院藥理教研室，重慶400038）[關鍵詞關鍵詞]原發(fā)性肝癌；基因治療；RNA干擾[中圖分類號中圖分類號]R[文獻標識碼文獻標識碼]B[文章編號文章編號]16725042(2009)03000000[基金項目基金項目]第三軍醫(yī)大學訓練部創(chuàng)新基金（2008）[收稿日期收稿日期]20090

2、120[修回日期修回日期]20090216原發(fā)性肝癌(Primaryhepaticcarcinoma，PHC)是常見的惡性腫瘤之一。目前對PHC主要治療方法有手術治療、放療、化療以及綜合治療等，然而治療效果并不理想。隨著分子生物學和免疫學技術的發(fā)展，基因治療技術在腫瘤的治療中具有廣闊的前景?；蛑委煹姆绞接袃深?，一類為基因矯正和置換，即將缺陷基因的異常序列進行校正，對缺陷基因行精確的原位修復；另一類為基因增補，不去除異?；?，而是通過外

3、源基因的非定點整合，使其表達正常產物，從而補償缺陷基因的功能，達到治療目的的一種方法。本文就原發(fā)性肝癌的基因治療進展綜述如下。1反義基因治療反義基因治療肝癌的發(fā)生、發(fā)展過程中許多癌基因及生長因子的基因產物大量表達，應用反義核酸在轉錄水平和翻譯水平阻斷某些基因的異常表達，以期阻斷癌細胞內的異常信號傳導，使癌細胞進入正常分化軌道或引起細胞凋亡，從而抑制腫瘤的生長。反義基因包括反義RNA、反義DNA和核酶3類。根據堿基互補的原理，利用與目標基

4、因特定序列互補的短鏈核苷酸片段來封閉目標基因表達，或利用核酶與相應的mRNA結合使其降解，均可達到基因治療的目的。Wang等[1]利用AFP反義寡核苷酸治療體外和裸鼠的SMMC7721肝癌模型取得了明顯的抗癌作用，減少了AFP的表達，抑制SMMC7721細胞的增生。有研究顯示[2]，引用反義胰島素養(yǎng)生長因子(InsulingrowthfactI，IGFI)寡核苷酸轉染人肝癌細胞，發(fā)現肝癌細胞的凋亡陽性指數明顯增加，并且被轉染的癌細胞的C

5、EA和AFP的分泌下降，表明反義IGFI寡核苷酸可以抑制肝癌細胞的增殖、促進分化并誘導腫瘤細胞的凋亡。2自殺基因治療自殺基因治療某些病毒、細菌等原核生物含有一類基因，其編碼的酶能將原來無毒的藥物前體轉化為具有細胞毒性的代謝物而殺傷宿主細胞，這類基因稱為“自殺基因”。這種特有的轉換酶基因自殺基因導入體內后，利用其產生的酶將無毒或低毒的藥物前體轉成細胞毒性代謝產物，從而殺死腫瘤細胞，近年來顯示出良好的應用前景。目前常用針對肝癌基因治療的有單

6、純病毒Ⅰ型胸苷嘧啶激酶戊環(huán)鳥苷系(HSVTKGCV)和胞嘧啶脫氨酶5氟胞嘧啶(CD5Fc)等系統(tǒng)。有研究表明[3]，將“自殺基因”單純皰疹病毒胸腺嘧啶激酶(HerpesSimplexVirusThyineKinease，HSVTK)轉染腫瘤組織，則該細胞的HSVTK將前體藥Gancyclovir(GCV)轉化為對分裂細胞有殺傷作用的代謝產物，特異性殺傷腫瘤細胞，對肝細胞肝癌在體外有一定的療效。Won等[4]通過單純皰疹病毒將AFP反轉剪

7、接靶RNA構成酶導入肝癌細胞，取代HCC高效表達AFP的RNA殘基，結果明顯延緩腫瘤細胞生長并降低了細胞中表達AFP的RNA水平。3免疫基因治療免疫基因治療的表達，達到抑制腫瘤生長的作用，為惡性腫瘤的基因治療提供了新的技術方法。除了上述介紹的六種比較經典的基因治療方法外，近年又出現了一些新的基因治療方法。有專家設想利用超聲微氣泡介導目的基因進入靶組織的靶胞內[11]，可以達到靶向性、可控性轉導基因治療的目的，有望成為有實用價值的臨床基因

8、治療技術。還有專家認為不同的基因治療策略聯(lián)合應用可相互協(xié)同，常采用免疫基因和自殺基因的聯(lián)合治療[12]，在增強機體抗腫瘤免疫能力同時直接殺傷腫瘤細胞，達到根治腫瘤、防止轉移及復發(fā)的目的。7展望展望目前肝癌的基因治療策略已有很大發(fā)展，具有廣闊的應用前景，而早期臨床證據和臨床實驗表明，基因作為一種藥物有重要的地位，將來的發(fā)展方向主要集中在下列幾方面：①尋找轉染效率高、基因容量高、毒性小的基因治療載體。近年來，利用超聲對比劑微泡作為基因載體并

9、用超聲技術處理，提高轉染率已取得成功[1315]；②開發(fā)基因，實現可調控的基因轉染系統(tǒng)，以期提高在肝癌組織中的表達陽性率，進行更加精確的基因治療；③設計更具靶向性和安全性的基因轉運系統(tǒng)，尋找肝癌特異轉錄調控元件，從而使外源基因能夠持續(xù)、穩(wěn)定和特異表達，真正實現肝癌的基因治療從動物實驗轉向臨床應用，將是肝癌基因治療的主要研究方向。盡管還存在很多需要解決的問題，但隨著分子生物學及相關學科的發(fā)展，我們相信肝癌的基因治療終將會廣泛地應用于臨床。

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