口服降糖藥治療

1、糖 尿 病,,,中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)會(huì)全國(guó)委員 江醫(yī)一附院 教授 昌玉蘭,主要內(nèi)容,診斷與分型 口服抗糖尿病藥治療 胰島素治療 糖尿病酮癥酸中毒,糖尿病診斷新標(biāo)準(zhǔn),,診斷新標(biāo)準(zhǔn)的解釋,糖尿病診斷是依據(jù)空腹、任意時(shí)間或OGTT中2小時(shí)血糖值 空腹指至少8小時(shí)內(nèi)無(wú)任何熱量攝入 任意時(shí)間指一日內(nèi)任何時(shí)間，無(wú)論上次進(jìn)餐時(shí)間及食物攝入量 OGTT是指以75克無(wú)水葡萄糖為負(fù)荷量，溶于水內(nèi)口服 (如用1分子結(jié)晶水葡萄糖，則為

2、82.5克),口服OGTT試驗(yàn),早餐空腹取血(空腹8-14小時(shí)后），取血后于5分鐘內(nèi)服完溶于250-300ml水內(nèi)的無(wú)水葡萄糖75克（如用1分子結(jié)晶水葡萄糖，則為82.5克） 試驗(yàn)過(guò)程中不喝任何飲料、不吸咽、不做劇烈運(yùn)動(dòng)，無(wú)需臥床 從口服第一口糖水時(shí)計(jì)時(shí)，于服糖后1小時(shí)、2小時(shí)取血（用于診斷可僅取空腹及2小時(shí)血）,口服OGTT試驗(yàn),試驗(yàn)前3日每日碳水化合物攝入量不少于150克試驗(yàn)前停用影響OGTT的藥物如避孕藥、利尿劑、β-腎上腺

3、能阻滯劑、苯妥因納、煙酸3-7天，服用糖皮質(zhì)激素者不作OGTT,糖尿病診斷注意點(diǎn),在無(wú)高血糖危象時(shí)，一次血糖值達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)者必須在另一日按診斷標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)之一 復(fù)測(cè)核實(shí)。如復(fù)測(cè)未達(dá)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，則需在隨防中復(fù)查明確 急性感染、創(chuàng)傷、循環(huán)或其他應(yīng)激情況下可出現(xiàn)暫時(shí)血糖增高，不能依此診斷為糖尿病，須在應(yīng) 激過(guò)后復(fù)查,IGR（IFG及/或IGT）及糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn) （靜脈血漿糖值）,糖尿病分型,臨床階段正常血糖—

4、正常糖耐量階段高血糖階段糖調(diào)節(jié)受損糖尿病 病因分型1型糖尿病：兩個(gè)亞型2型糖尿病其他特殊類型糖尿?。喊藗€(gè)亞型妊娠期糖尿病,起病急（幼年多見(jiàn)）或緩（成人多見(jiàn)） 易發(fā)生酮癥酸中毒，需應(yīng)用胰島素以 達(dá)充分代謝控制或維持生命 針對(duì)胰島β細(xì)胞的抗體如ICA、IAA、GAD、IA-2常陽(yáng)性 可伴其他自身免疫病如Graves病、橋本氏甲狀腺炎等,1型糖尿?。鹤陨砻庖咧薪樾裕?A型）,酮癥起病，控制后可不需胰島素?cái)?shù)月數(shù)年 起病

5、時(shí) HbA1c水平無(wú)明顯增高 針對(duì)胰島β細(xì)胞抗體陰性 控制后胰島β細(xì)胞功能不一定明顯減退,1型糖尿病—特發(fā)性（1B型）,2型糖尿病,最多見(jiàn)：占糖尿病者中的90%左右 中、老年起?。航鼇?lái)青年人亦開(kāi)始多見(jiàn) 肥胖者多見(jiàn)：常伴血脂紊亂及高血壓 多數(shù)起病緩慢，半數(shù)無(wú)任何癥狀，在篩查中發(fā)現(xiàn) 發(fā)病初大多數(shù)不需用胰島素治療,妊娠糖尿?。℅DM）,妊娠中初次發(fā)現(xiàn)的糖尿?。ㄈ焉锴耙阎刑悄虿≌叻Q之為糖尿病合并妊娠） 75g OGTT中所見(jiàn)任何

6、程度的糖耐量異常（DM/IGR） 產(chǎn)后6周需復(fù)查OGTT,重新確定診斷正常IFG或IGT糖尿病→重新分型,2型糖尿病的發(fā)生,,Adapted from Saltiel & Olefsky Diabetes 1996;45:1661,,2 型糖尿病降糖治療,單藥治療可控制FPG<120mg/dL,HbA1C<7%繼續(xù),單藥治療不足以控制FPG>140mg/dL,HbA1C>8%開(kāi)始OHA聯(lián)合

7、治療或胰島素補(bǔ)充治療,聯(lián)合藥物治療或胰島素補(bǔ)充治療可控制繼續(xù),聯(lián)合藥物治療或胰島素補(bǔ)充治療不足以控制開(kāi)始胰島素替代治療,,,,,,,,,口服降糖藥分類,促胰島素分泌劑磺脲類藥物:格列吡嗪 格列齊特非磺脲類藥物:瑞格列奈 那格列奈雙胍類藥物:二甲雙呱胰島素增敏劑:羅格列酮 吡格列酮 葡萄糖苷酶抑制劑:阿卡波糖,口服降糖藥適應(yīng)癥,用于治療2型糖尿病飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療，血糖控制不滿意者1型糖尿病與胰島素配合治療,

8、磺脲類藥物分類,磺脲類藥物藥代動(dòng)力學(xué),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,第三代磺酰脲類藥物 （格列美脲）,所結(jié)合的SU受體部位是65KD亞單位（不是140KD亞單位），結(jié)合快、解離快降糖作用顯著、有效藥物劑量低刺激胰島素分泌作用輕，可延緩 ? 細(xì)胞功能衰竭（在相同控制血糖條件下）低血糖事件發(fā)生率低對(duì)

9、ATP-敏感的鉀通道的組織選擇性好增加體重不明顯胰外降糖作用明顯，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉組織的GLUT4的活性（數(shù)量）每日服藥一次，依從性好,磺脲類藥物的副作用,磺脲類主要副作用為低血糖--- 低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺(jué)，且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害可能的心血管不良反應(yīng)--有爭(zhēng)論 UGDP認(rèn)為磺脲類藥物能關(guān)閉心肌細(xì)胞膜上ATP敏感的鉀通道，妨礙心臟對(duì)缺血時(shí)的正常擴(kuò)張反應(yīng),諾和龍® 模

10、擬自然 恢復(fù)生理性胰島素分泌－安全性及耐受性,無(wú)腎毒性作用無(wú)嚴(yán)重低血糖不影響心肌細(xì)胞，對(duì)心血管無(wú)負(fù)面作用*無(wú)肝毒性作用胃腸道反應(yīng)罕見(jiàn)不加速?細(xì)胞功能衰竭,* Diabetologia (2001) 44: 747-756,雙胍類藥物,種類苯乙雙胍二甲雙胍作用機(jī)理尚未完全闡明，包括減少肝臟葡萄糖的輸出促進(jìn)外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化增加小腸葡萄糖的轉(zhuǎn)換,雙胍類藥物作用機(jī)制,胰 島 素 分 泌 減

11、 少,減少肝糖輸出,增加肌肉葡萄糖攝取,雙胍類（二甲雙胍）藥物優(yōu)點(diǎn),降糖作用明顯，存在劑量—效應(yīng)關(guān)系 最小有效劑量 0.5g ，最佳劑量 2.0g ，最大劑量 2.5g治療劑量?jī)?nèi)二甲雙胍很少誘發(fā)乳酸性酸中毒應(yīng)用范圍廣泛，可用于IGT干預(yù)，肥胖、胰島素明顯高者為首選不增高血胰島素水平，不增加體重，可保護(hù)?細(xì)胞具有調(diào)脂、抗凝作用,雙胍類藥物副作用,常見(jiàn)有消化道反應(yīng)惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉乳酸性酸中毒多發(fā)于老年人，腎功能不

12、全的患者尤要注意服用苯乙雙胍的患者相對(duì)多見(jiàn),胰島素增敏劑,格列酮類的作用機(jī)制(1),高選擇性激活PPARγ(peroxisome proliferator activated receptorγ, 過(guò)氧化物酶增殖體激活受體γ )PPAR 為一組核轉(zhuǎn)錄因子，包括PPAR-α、PPAR-γ、PPARδ。其中PPAR-γ在肝臟、脂肪和肌肉組織中被發(fā)現(xiàn)。研究表明它是脂肪細(xì)胞分化、脂代謝穩(wěn)定和胰島素作用的重要調(diào)控子。,New oral th

13、erapies for type2 DM, Sunder Mudaliar et al, Annu.Rev.Med.2001,TZD的常用劑量,藥物常用劑量 羅格列酮4-8 mg (1-2次/天) 吡格列酮 15－45mg(1-2次/天）,,Rosiglitazone package insert,處方時(shí)應(yīng)與磺脲類藥物或胰島素合用,噻唑烷二酮類藥物的副作用,頭痛、乏力、腹瀉與磺脲類及胰島素

14、合用，可出現(xiàn)低血糖。部分患者的體重增加。可加重水腫可引起貧血和紅細(xì)胞減少,α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理,拜唐蘋(píng): 抑制糖的分解延緩糖的吸收,競(jìng)爭(zhēng)性抑制?－糖苷酶減慢葡萄糖吸收入血使餐后血糖峰值降低干預(yù)IGT,a -糖苷酶抑制劑（拜唐蘋(píng)）,一線治療藥物,肥胖或非肥胖糖尿病患者均適用降低餐后血糖作用比空腹血糖更強(qiáng)可與飲食、運(yùn)動(dòng)及其他降糖藥物聯(lián)合使用作用不會(huì)隨用藥時(shí)間推移而降低無(wú)嚴(yán)重的不良反應(yīng)：對(duì)肝、腎無(wú)影響,2型糖尿病

15、實(shí)用目標(biāo)和治療（第3版）亞太地區(qū)2型糖尿病政策組2002年5月,口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用,△聯(lián)合治療理論基礎(chǔ) 單一藥物治療療效逐年減退，長(zhǎng)期效果差 △聯(lián)合治療的目的 改善糖代謝，長(zhǎng)期良好的血糖控制 保護(hù) ? 細(xì)胞功能，延緩其衰退 減輕胰島素抵抗 延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生和死亡,單一藥物不能滿意控制血糖 不同作用機(jī)理的藥物可以聯(lián)合，揚(yáng)長(zhǎng)避短 一般聯(lián)合應(yīng)用2種藥物，必要

16、時(shí)可用3種藥物 考慮費(fèi)用—效果因素,2型糖尿病聯(lián)合療法的原則,口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用,胰島素促分泌劑 （磺酰脲類、非磺酰脲類） ?-糖苷酶抑制劑,,,,,,,雙胍類,噻唑烷二酮類,胰島素結(jié)構(gòu),胰島素是由51個(gè)氨基酸組成的雙鏈多肽激素分子量為5734道爾頓A鏈：21氨基酸；B鏈：30氨基酸酸性，等電點(diǎn)為5.3不同物種的胰島素

17、，氨基酸組成不同,,胰島素分泌和代謝,基礎(chǔ)分泌：24 單位/天餐后分泌：24－26 單位/天低血糖時(shí) (血糖＜30mg/dl ):停止分泌內(nèi)源胰島素先進(jìn)入肝臟,50%--60%在肝臟代謝;門(mén)脈血胰島素是外周動(dòng)脈的2--3倍,靜脈的3--4倍半衰期:內(nèi)源胰島素5分鐘, 靜脈注射外源胰島素20分鐘C肽 :5%在肝臟代謝;C肽半壽期:11.1 分鐘; C肽外周血濃度是胰島素的5倍,,,胰島素抵抗和胰島素

18、分泌缺陷：2型糖尿病發(fā)病機(jī)理,胰島素 敏感性,胰島素 分泌,大血管病變,30% 50% 50% 50% 70% -100% 40% 70%

19、 150% 10%100% 100%,2型 糖尿病 糖耐量低減 出現(xiàn)胰島 素抵抗 正常糖代謝,Leslie RDG等，《糖尿病發(fā)病的分子機(jī)制》第22章，131~156頁(yè)，1997）,,,,,胰島素使用適應(yīng)證,1型糖

20、尿病2型糖尿病口服藥無(wú)效者急性并發(fā)癥或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥應(yīng)激情況(感染,外傷,手術(shù)等)嚴(yán)重疾病(如結(jié)核病)肝腎功能衰竭妊娠糖尿病各種繼發(fā)性糖尿病(胰腺切除,腎上腺皮質(zhì)激素增多癥,慢性鈣化性胰腺炎等等,,,2型糖尿病何時(shí)要用胰島素?,1）有急性并發(fā)癥如：酮癥酸中毒等。2）有嚴(yán)重慢性并發(fā)癥。3）創(chuàng)傷、大手術(shù)。4）肝、腎功能不全。5）妊娠期及哺乳期；6）口服磺脲類降糖藥繼發(fā)失效。7）經(jīng)飲食、運(yùn)動(dòng)、口服藥物治療后血糖仍

21、不能達(dá)標(biāo)者。8）顯著消瘦的病人。9）空服血糖高于13.9mmol/L時(shí)。,胰島素補(bǔ)充治療,補(bǔ)充治療的適應(yīng)證補(bǔ)充治療的方法,,在T2DM中使用睡前NPH的理論依據(jù),能減少夜間肝糖異生,降低空腹血糖中效胰島素的最大活性是在睡前（10 pm）用藥后的8小時(shí)，正好抵消在6:00-9:00之間逐漸增加的胰島素抵抗（黎明現(xiàn)象）最低的血糖水平常出現(xiàn)在病人醒來(lái)時(shí)（7 am），易于自我監(jiān)測(cè)血糖，避免出現(xiàn)低血糖依從性好，操作簡(jiǎn)單、快捷,,

22、胰島素補(bǔ)充治療的建議,繼續(xù)使用口服降糖藥物晚10點(diǎn)后使用中效或長(zhǎng)效胰島素初始劑量為0.2 IU/kg監(jiān)測(cè)血糖3日后調(diào)整劑量，每次調(diào)整量在2-4 IU空腹血糖控制在4-6 mmol/L(個(gè)體化),,,胰島素補(bǔ)充治療,口服抗糖藥為基礎(chǔ)，聯(lián)合胰島素一般睡前NPH FPG控制滿意后白天餐后血糖可以明顯改善為改善晚餐后血糖，考慮早餐前 NPH 聯(lián)合口服抗糖藥 每日>2次胰島素注射, 可考慮停用胰島素促分泌劑,,胰島素

23、補(bǔ)充治療轉(zhuǎn)換至替代治療,外源胰島素用量接近生理劑量時(shí)改成替代治療先停用口服藥－改為INS 替代治療INS替代后，日劑量需求大（IR 狀態(tài)）再聯(lián)合口服藥治療：如增敏劑，a—糖苷酶抑制劑,,胰島素替代治療的注意點(diǎn)（1）,替代治療：內(nèi)生胰島功能很差或存在口服藥治療禁忌證多使用基礎(chǔ)胰島素給藥及針對(duì)餐后高血糖的胰島素給藥聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素設(shè)定：NPH:起效時(shí)間3小時(shí)，達(dá)峰時(shí)間6-8小時(shí)，持續(xù)時(shí)間14-16小時(shí)NPH睡前劑量設(shè)定要個(gè)體化

24、，逐漸調(diào)至滿意劑量。基礎(chǔ)量設(shè)置過(guò)?。翰颓把窍陆挡粷M意基礎(chǔ)量設(shè)置過(guò)大：可能造成夜間低血糖,,胰島素替代治療的注意點(diǎn)（2）,替代治療要求： 餐前設(shè)定 基礎(chǔ)鋪墊好，餐前R不應(yīng)過(guò)大 替代治療的胰島素日劑量： 應(yīng)在生理劑量范圍。 －過(guò)低，不利于血糖控制 －過(guò)高，外源性高胰島素血癥，易發(fā)生低血糖及體重增加,,,,替代治療方案（1）,兩次注射/日兩次預(yù)混胰島素或自己混合短效＋中長(zhǎng)效胰島素 優(yōu)點(diǎn)

25、：簡(jiǎn)單注意點(diǎn)： 1）早餐后2h血糖滿意時(shí)－11Am左右可能發(fā)生 低血糖 2）午飯后血糖控制可能不理想，考慮加用口服藥，如a—糖酶抑制劑或二甲雙胍， 3）晚餐前NPH用量過(guò)大，可能導(dǎo)致前半夜低血糖 4）晚餐前NPH用量不足，可導(dǎo)致FPG控制不滿意,,替代治療方案（2）,三次注射 早餐前 午餐前 晚餐前 R

26、 R R + NPH 接近生理狀態(tài) 注意點(diǎn)： 量大時(shí) 12Am-3Am低血糖 NPH晚餐前? 量小時(shí) FBG控制不好,,,,,替代治療方案（3）,四次注射 R R R NPH 睡前目前臨床上常使用的方案 符合大部分替代治療,,替代治療方案（4）

27、,五次注射 R R R 三餐前 NPH 8Am左右 NPH睡前?兩次NPH占30－50％日劑量，三次R占其余部分是皮下注射給藥方式中非常符合生理模式的給藥方式,,能夠模仿正常胰島素分泌曲線的治療方法 CSII胰島素泵治療,與自我監(jiān)測(cè)血糖配合，胰島素計(jì)量滿足生理需 要，生活自由度增加。,替代治療方案（五）,胰島素強(qiáng)化治療適應(yīng)證,1型糖尿病妊娠期糖尿病在理解力和

28、自覺(jué)性高的2型糖尿病病人（當(dāng)用相對(duì)簡(jiǎn)單的胰島素治療方案不能達(dá)到目的時(shí),可考慮強(qiáng)化治療）妊娠合并糖尿病,,,短期CSII強(qiáng)化治療具有快速穩(wěn)定控制血糖的作用2周的CSII治療顯著改善B細(xì)胞功能胰島素第一時(shí)相分泌的部分恢復(fù)可能是經(jīng)過(guò)短期CSII治療的初診2型糖尿病患者維持長(zhǎng)期血糖控制的原因,CSII治療對(duì)初診2型糖尿病患者 血糖及胰島B細(xì)胞功能的影響,胰島素強(qiáng)化治療初始劑量的確定,按病情輕重:全胰切除病人日需要40～50單位；

29、多數(shù)病人可從每日18～24單位。國(guó)外主張 1型病人按0.5～0.8u/Kg體重,不超過(guò)1.0；2型初始劑量按0.3～0.8u/Kg體重,,普通短效胰島素治療的不足,達(dá)峰時(shí)間慢－90分鐘達(dá)峰，較難與血糖達(dá)峰同步由于起峰慢，為控制餐后2小時(shí)血糖、往往用劑量偏大。餐后2小時(shí)血糖控制達(dá)標(biāo)用的胰島素劑量極易造成下餐前低血糖長(zhǎng)期加餐體重 不加餐 進(jìn)餐固定，生活局限性大 低血糖發(fā)生較多,,,,,超短效胰島素的特點(diǎn),優(yōu)點(diǎn)：

30、A) 起效快，達(dá)峰快，更符合生理需求 B)克服了普通胰島素的缺點(diǎn):低血糖，加餐，進(jìn)食固定等 C)可能使用更合理的劑量 注意事項(xiàng)： 1型DM: 基礎(chǔ)及餐后胰島素缺乏嚴(yán)重 2型DM：胰島功能衰退明顯時(shí),基礎(chǔ)狀態(tài)INS超短效胰島素的優(yōu)點(diǎn) 與血糖的同步性最好

31、 低血糖發(fā)生極少 最理想的泵用胰島素,,,,,2型糖尿病的治療程序,新診斷的2型糖尿病患者,,飲食控制、運(yùn)動(dòng)治療,,,,超重/肥胖,非肥胖,,,二甲雙胍或格列酮類或α-糖苷酶抑制劑,磺脲類或格列奈類或雙胍類或α-糖苷酶抑制劑,,,以上兩種藥物之間的聯(lián)合,磺脲類或格列奈類+ α-糖苷酶抑制

32、劑或雙胍類或磺脲類/格列奈類+格列酮類*,血糖控制不滿意,血糖控制不滿意,血糖控制不滿意,非藥物治療,口服單藥治療,口服藥間聯(lián)合治療,2型糖尿病的治療程序（續(xù)）,口服藥聯(lián)合治療,以上兩種藥物之間的聯(lián)合,磺脲類或格列奈類+ α-糖苷酶抑制劑或雙胍類或磺脲類/格列奈類+格列酮類*,,,血糖控制不滿意,磺脲類或格列奈類+雙胍類或格列酮類或磺脲類/格列奈類+ α-糖苷酶抑制劑,血糖控制不滿意,,血糖控制不滿意,口服藥**和胰島素（中

33、效或長(zhǎng)效制劑每日1-2次）間的聯(lián)合,,血糖控制不滿意,多次胰島素***,胰島素補(bǔ)充治療,胰島素替代治療,注：*有代謝綜合征表現(xiàn)者可優(yōu)先考慮；**肥胖、超重者可優(yōu)先考慮使用二甲雙胍或格列酮類；***如胰島素用量較大，可加用非胰島素促分泌劑,血漿葡萄糖（mmol/L ）空腹 4.4-6.1　　≤7.0 >7.0 非空腹 4.4-8.0 ≤10.0 &g

34、t;10.0糖化血紅蛋白（%） 7.5血壓（mmHg） 130/80 ≥140/90 體重指數(shù)（Kg/m²） M1.1 1.1-0.9 4.5,2型糖尿病控制目標(biāo),良好 一

35、般 不良,IDF/WPR2002,,,,糖尿病酮癥酸中毒（DKA）,定義 由于糖尿病極度控制不良所產(chǎn)生的一種需要急診治療的情況，患者血酮體水平(乙酰乙酸以及? - 羥丁酸) 5mmol/L，需要對(duì)患者采取積極的胰島素及靜脈補(bǔ)液治療,DKA的誘因,飲食不當(dāng)胰島素減量或停用感染、手術(shù)、外傷等應(yīng)激,DKA——癥狀,,,,,,,,,,,,,,糖尿病酮癥酸中毒治療指南– 水電解質(zhì),液體量：1升/小時(shí)，給3小時(shí); 此后

36、根據(jù)需要調(diào)整：通常治療的第一個(gè)24小時(shí)內(nèi)液體總量為4-6升液體種類： 通常用等滲鹽水； 如果血鈉超過(guò)150mmol/L,使用低滲鹽水， 此類液體最多1-2升； 血糖降至13。9mmol/L，用5%的葡萄糖+胰島素； 如果血PH值<7.0,使用碳酸氫鈉,糖尿病酮癥酸中毒治療指南– 補(bǔ)鉀,除非血鉀濃度5.5mmol/L，不需加氯化鉀 注意：20mmol 氯化鉀=1.5g

37、 見(jiàn)尿補(bǔ)鉀 補(bǔ)液+胰島素/2-4小時(shí)后一般都要補(bǔ)鉀,糖尿病酮癥酸中毒治療指南– 胰島素,初始劑量為4-6單位/小時(shí)(平均5單位/小時(shí))直到血糖降至<13。9mmol/L。隨后調(diào)整輸注5%葡萄糖時(shí)的胰島素輸注速度(通常為1-2單位/小時(shí))以使患者血糖維持在5-10mmol/L，直到患者能進(jìn)食，改為皮下注射有條件可用胰島素泵治療,持續(xù)靜脈輸注,糖尿病治療-科學(xué)和藝術(shù)的結(jié)合,要使藥物發(fā)揮更好的作用：早、巧、活、 避