骨代謝標(biāo)志物的臨床檢測(cè)及應(yīng)用

1、骨代謝標(biāo)志物的臨床檢測(cè)及應(yīng)用,主要內(nèi)容,骨代謝標(biāo)志物檢測(cè)及應(yīng)用證據(jù)質(zhì)量分級(jí),中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.,骨代謝標(biāo)志物檢測(cè)及應(yīng)用推薦等級(jí),中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.,主要內(nèi)容,骨代謝生化標(biāo)志物,定義：骨代謝生化標(biāo)志物是從血液、尿液

2、中可檢測(cè)出的骨代謝生化產(chǎn)物或相關(guān)激素。意義：骨代謝生化標(biāo)志物可反映骨代謝狀態(tài)，是協(xié)助代謝性骨病的診斷、鑒別診斷、治療以及療效評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)。,,,代謝性骨病的鑒別診斷,代謝性骨病的治療,代謝性骨病治療的療效評(píng)價(jià),代謝性骨病的診斷,,,骨代謝生化標(biāo)志物,中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.,主要內(nèi)容,骨代謝生化標(biāo)志物分類,中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松

3、和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.,主要內(nèi)容,骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用,骨形成標(biāo)志物—反映成骨細(xì)胞功能狀態(tài),中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.,骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用,骨吸收標(biāo)志物—反映全身骨骼代謝狀態(tài)和動(dòng)態(tài)變化,骨吸收標(biāo)志物是在骨吸收過程中由破骨細(xì)胞分泌的或被代謝的骨

4、組織產(chǎn)物。,中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.,骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用,骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物（BTMs）的檢測(cè),中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.,影響因素,最重要的影響因素：生理節(jié)律、年齡、性別和絕經(jīng)狀態(tài),中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)

5、志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.,影響因素,指南建議：,收集過夜空腹?fàn)顟B(tài)下的血液和尿液標(biāo)本（II-3A級(jí)）。盡量選擇血液作為檢測(cè)標(biāo)本（II-3A級(jí)）。通常血液標(biāo)本用于檢測(cè)OC、bALP、TRAP-5b、P1NP、P1CP等，尿液標(biāo)本用于檢測(cè)PYD、DPD，血清和尿液標(biāo)本均可用于測(cè)定NTX和CTX。用尿液標(biāo)本檢測(cè)BTMs通常需要用肌酐（Cr）校正，以BTMs/Cr表示。,中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨

6、質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.,參考范圍,建議各實(shí)驗(yàn)室參照35-45歲絕經(jīng)前健康女性的BTMs建立本地的成人參考范圍（IIIA級(jí)）。建立參考范圍時(shí)，需注意受試者的維生素D狀態(tài)正常，且避免疾病和藥物的影響。不同實(shí)驗(yàn)室的結(jié)果比較需謹(jǐn)慎。,,我國研究者得出基于35-45歲女性的BTMs參考范圍為（采用羅氏點(diǎn)化學(xué)發(fā)光系統(tǒng)檢測(cè)）：N-MID 4.91-2

7、2.31μg/L，P1NP 13.72-58.67μg/L，β-CTX 0.112-0.497μg/L。另一個(gè)國內(nèi)研究選擇的是30歲至絕經(jīng)前女性，采用同樣的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法得出的參考范圍如下：P1NP 17.10-102.15 μg/L， β-CTX 0.08-0.72μg/L 。,中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.,結(jié)果解讀,在診斷疾病時(shí)

8、，如BTMs超過參考范圍上限的1.5倍(IIIC級(jí))，可認(rèn)為骨轉(zhuǎn)換率明顯升高。常見于新發(fā)骨折、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、多發(fā)性骨髓瘤或骨質(zhì)軟化癥等疾病。,中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.,推薦指標(biāo),在疾病診斷和治療過程中，至少選擇一個(gè)骨形成標(biāo)志物和一個(gè)骨吸收標(biāo)志物；疾病隨訪、療效監(jiān)測(cè)時(shí)應(yīng)檢測(cè)同樣的BTMs。目前國際上多推薦P1NP為首選骨形

9、成標(biāo)志物，β-CTX為首選骨吸收標(biāo)志物(I A級(jí))。,中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.,骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用,骨鈣素（OC）--骨骼中含量最高的非膠原蛋白,骨鈣素屬于γ-羧谷氨酸包含蛋白類，為維生素K依賴性蛋白是骨骼中含量最高的非膠原蛋白：由成骨細(xì)胞分泌，受1,25(OH)2D3調(diào)節(jié)；骨鈣蛋白能特異地結(jié)合鈣和羥磷灰石，使骨鹽沉積形成

10、羥磷灰石結(jié)晶，調(diào)整骨礦化沉積速率，調(diào)節(jié)骨的生長，骨鈣蛋白促進(jìn)非結(jié)晶的鈣磷鹽向羥磷灰石轉(zhuǎn)變，調(diào)整結(jié)晶在膠原上的分布、走向，進(jìn)而增加骨鹽含量提高骨的強(qiáng)度；血清骨鈣蛋白是反映成骨細(xì)胞功能活性的分子標(biāo)志物；,羧化不全骨鈣素-ucOC,羧化不全骨鈣素與鈣離子的親和力下降，不具有生物活性維生素K缺乏可影響骨鈣素的羧化，羧化不全骨鈣素升高，可加速骨量丟失，易致骨折,,絕經(jīng)后婦女羧化不全骨鈣素的水平增加 -----Knapen MH

11、J. et al, 1989 and Knapen MHJ. et al, 1993羧化不全骨鈣素和骨量呈負(fù)相關(guān)性 -----Szulc P. et al, 1994羧化不全骨鈣素是髖骨骨折的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子 -----Szulc P. et al, 1993 and Szulc P. et al, 1996,維生素K2缺乏和骨折風(fēng)險(xiǎn)—ucOC的分界值,,,Shiraki M. Igaku to Yaku

12、gaku 2007; 57: 537-546,ucOC > 4.5 ng/mL： 維生素K缺乏ucOC > 5.5 ng/mL： 骨折風(fēng)險(xiǎn)增加 - 高血清 ucOC水平是獨(dú)立于骨密度的骨折風(fēng)險(xiǎn)因子 - 高血清 ucOC跟骨質(zhì)量的下降相關(guān),VK2（固力康®）有效降低羧化不全骨鈣素水平，降低骨折風(fēng)險(xiǎn),Clinical Interventions in Aging 2014:9 1–7,

13、高ucOC水平是獨(dú)立于BMD的髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)因素,EPIDOS研究：7598名健康受試者（75歲或以上）在隨訪的22個(gè)月期間有104例患者發(fā)生骨折，從未發(fā)生骨折人群中選擇255例年齡相匹配的受試者作為對(duì)照組，評(píng)估ucOC與老年女性的髖部骨折的關(guān)系：,高ucOC水平是獨(dú)立于BMD的髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)因素（OR=1.9，95%CI：1.2–3.0 ）,Vergnaud P. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 719

14、-724,固力康®應(yīng)用2周即顯著降低ucOC水平,20名老年（71-81歲）骨松性骨折女性患者隨機(jī)分為治療組或?qū)φ战M，治療組每天服用VK245mg+鈣600mg，對(duì)照組每天服用鈣600mg，為期2周。測(cè)量基線、7天及14天的血清ucOC水平,治療組第7天及14天的ucOC水平較基線值分別降低36.6%和33.5%，差異具顯著性，而對(duì)照組的ucOC水平變化在12%以下，差異無顯著性,基線

15、 7天 14天,Miki T, et al. J Bone Miner Metab. 2003;21(3):161-5.,骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用,,固力康?通過SXR途徑增加骨標(biāo)志物的水平,維生素K2在成骨細(xì)胞系通過類固醇異生物受體（SXR）途徑誘導(dǎo)靶基因的表達(dá)，增加成骨細(xì)胞的膠原聚集，提高堿性磷酸酶（ALP）、基質(zhì)γ羧基谷氨酸蛋白（MGP）和骨保護(hù)素（OPG）等標(biāo)志物的表達(dá)水

16、平，參與骨動(dòng)態(tài)平衡的調(diào)節(jié)。,Tabb MM, et al. J Biol Chem. 2003;278(45):43919-27.,固力康?顯著增加骨鈣素表達(dá)水平,骨鈣素增加百分比,★,★★,★★,★★,★,★★,P<0.05,P<0.01,研究納入34例48-82歲絕經(jīng)后婦女，給予維生素K2 45mg/天口服持續(xù)48周，觀察骨代謝標(biāo)志物表達(dá)水平的變化。研究結(jié)果顯示，口服維生素K2 4周骨鈣素表達(dá)水平明顯增加。,應(yīng)用維生素K

17、2 4周即明顯增加骨鈣素水平,Ozuru R, et al. Endocr J. 2002;49(3):363-70.,與基線相比：,固力康?顯著增加堿性磷酸酶表達(dá)水平,ALP增加百分比,★,★,P<0.05,應(yīng)用維生素K2 48周后堿性磷酸酶的水平明顯增加,研究納入34例48-82歲絕經(jīng)后婦女，給予維生素K2 45mg/天口服持續(xù)48周，觀察骨代謝標(biāo)志物表達(dá)水平的變化。研究結(jié)果顯示，口服維生素K2 48周堿性磷酸酶表達(dá)水平明顯增

18、加。,Ozuru R, et al. Endocr J. 2002;49(3):363-70.,與基線相比：,固力康?顯著增加骨鈣素、ALP等骨代謝標(biāo)志物的表達(dá)水平,應(yīng)用維生素K2 后骨代謝標(biāo)志物的變化,研究納入32例27-76歲血液透析患者，給予維生素K2 45mg/天口服持續(xù)12月，觀察1月、3月、12月時(shí)骨代謝標(biāo)志物表達(dá)水平與基線相比的變化。,Nakashima A, Yorioka N, Doi S, et al. Bone,

19、2004, 34(3):579-83.,a P < 0.05 vs. baseline.b P < 0.05 vs. 1 month by the Wilcoxon signed rank test.,小 結(jié),骨代謝生化標(biāo)志物可反映骨代謝狀態(tài)，是協(xié)助代謝性骨病的診斷、鑒別診斷、治療以及療效評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)骨代謝生化標(biāo)志物分為：一般生化標(biāo)志物、骨代謝調(diào)控激素和骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物（BTMs）檢測(cè)，有助于了解成骨細(xì)胞功