肺栓塞的診斷與治療ppt課件

1、名詞與定義,深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis, DVT):纖維蛋白、血小板、紅細(xì)胞等血液成分在深靜脈系統(tǒng)血管腔內(nèi)形成凝血塊.DVT常發(fā)生于下肢深靜脈，如果得不到有效治療，常遺留下肢深靜脈阻塞或靜脈瓣膜功能不全。肺栓塞(pulmonary embolism,PE):是內(nèi)源性或外源性栓子堵塞肺動脈系統(tǒng)引起肺循環(huán)障礙的臨床和病理生理綜合癥。包括肺血栓栓塞癥、脂肪栓塞綜合癥、羊水栓塞、空氣栓塞等。,名詞與定義,肺血

2、栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism, PTE):為來自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓阻塞肺動脈或其分支所至疾病，以肺循環(huán)和呼吸功能障礙為其主要臨床和病理生理特征。引起PTE的血栓可以來源于下腔靜脈徑路、上腔靜脈徑路或右心腔，其中大部分來源于下肢深靜脈，特別是從髂靜脈上端到髂靜脈段的下肢近端深靜脈（約占50%-90%）。PTE為PE的最常見類型，占PE中的絕大多數(shù)（90%以上），通常所稱PE即指PTE。PTE常為DVT的并

3、發(fā)癥。,名詞與定義,肺梗死(pulmonary infarction,PI):肺栓塞發(fā)生肺出血或壞死者。大塊肺栓塞(massive PE):栓塞2個肺葉或以上者，或小于2個肺葉伴血壓下降者（40mmHg/15min以上）。非大塊肺栓塞(non-MPE) 次大塊肺栓塞(submassive PE):右室運動機能減退者。靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE): DVT和PTE為VTE的兩種類別，二者總

4、稱為VTE，是同一疾病病程的兩個不同階段。,肺栓塞數(shù)63萬/年,存活>1小時56.3萬（89%）,死于1小時內(nèi)6.7萬（11%）,未診斷40萬（71%）,診斷并治療16.3萬（29%）,存活28萬（70%）,死亡12萬（30%）,存活15萬（92%）,死亡1.3萬（8%）,,,,,,,,,,(Dalen et al Pro cardiovas dis 17(4):259, 1975),流行病學(xué),PTE-DVT是臨床

5、常見病　　美國：PTE年新發(fā)例數(shù)65萬　　　英國：PTE年發(fā)病約6.5萬　　　　法國：PTE年發(fā)病超過10萬　　　　　意大利：PTE年發(fā)病不少于6萬 西方國家，總?cè)巳褐蠨VT和PTE的年發(fā)病率分別為1.0‰和0.5‰,流行病學(xué),在我國 安貞醫(yī)院：3 －5例/年 40-60例/年　　 協(xié)和醫(yī)院：6－8例／年　　　90例／年　　　 朝陽醫(yī)院：3－8例／年　　　215例／年　

6、　　　　　　　　　　　香港：　DVT2.7／萬，PTE1.3/萬,肺栓塞的發(fā)病機理,1856年Virchow 首次提出血栓形成三要素：血流淤滯:(使激活的凝血因子不易被循環(huán)中抗凝物質(zhì)抑制，有利于纖維蛋白形成)血液高凝狀態(tài):(各種抗凝因子如抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、S、纖溶酶原缺乏，纖維蛋白原、血小板、凝血因子Ⅴ、Ⅶ增高)靜脈血管壁(內(nèi)皮細(xì)胞)損傷:(可釋放趨化物質(zhì)如補體、血漿酶原激活劑促使凝血反應(yīng)),PTE-DVT原發(fā)性危險因素,抗凝

7、血酶III、Ⅻ因子、蛋白S、蛋白C缺乏 先天性異常纖維蛋白原血癥 血栓調(diào)節(jié)因子（thrombomodulin）異常 高同型半胱氨酸血癥 （hyperhomocysteinemia） 抗心脂抗體綜合征（anticardiolipin antibody）纖溶酶原激活物抑制因子過量 凝血酶原20210A基因變異

8、 Ⅴ因子Leiden突變（活性蛋白C抵抗） 纖溶酶原缺乏/纖溶酶原不良血癥,易栓癥定義,年輕患者沒有明顯獲得性危險因素（如肥胖、妊娠、手術(shù)等）而發(fā)生血栓有反復(fù)發(fā)作的血栓形成伴陽性血栓栓塞性疾病家族史,危險因素-獲得性,骨折手術(shù)、創(chuàng)傷制動、腫瘤肥胖偏癱心肺疾病 妊娠和口服避孕藥高齡(>40歲)與性別DVT加強識別和預(yù)防DVT-PTE意識,,年齡是VTE獨立而重要的危險因素,VTE發(fā)病率

9、隨年齡而遞增 國外資料： 15歲以下：1/百萬; 85歲以上：1％ 40歲以后明顯增加（每增加10歲 危險性增加近一倍） 國內(nèi)資料：PTE發(fā)生率在70－80歲最高,年齡是VTE獨立而重要的危險因素,可能致栓機制：

10、 疾病的增加如癌癥、心肌梗死、致殘性腦血管疾病等發(fā)生率增高 體力活動減少 肌張力減低 血管內(nèi)皮功能減弱等,Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a 25-year population-based,

11、 cohort study.,Arch Intern Med 1998;158:585-93,All DVT or PE,PE±DVT,DVT alone,病理與病理生理,對循環(huán)功能的影響 1.對肺循環(huán)血流動力學(xué)的影響 ◆機械阻塞因素 ◆神經(jīng)體液因素 ——關(guān)于肺動脈高壓的形成,病理與病理生理,2.對心臟的影響右心后負(fù)荷 ，右心衰竭，心輸出量 ，血壓

12、 ，休克室間隔左移，左心功能受抑制冠脈供血動力學(xué)狀態(tài)改變心肌供氧及氧代謝狀態(tài)改變,,,,病理與病理生理,對肺及呼吸功能的影響V/Q比例失調(diào)，肺泡死腔增加,肺內(nèi)右向左分流支氣管痙攣氧合功能障礙肺表面活性物質(zhì)減少,肺不張出血性肺不張,胸腔積液,通氣過度或通氣不足肺梗死,PTE臨床征象,癥狀：表現(xiàn)多樣(癥狀輕重不一)，缺乏特異性呼吸困難及氣促（80%－90%）胸痛：胸膜炎性胸痛（40%－70%）

13、 心絞痛樣疼痛（4%－12%）暈厥（11%－20%）煩躁不安、驚恐、瀕死感（55％）咯血（11%－30％）咳嗽（20%－37％）心悸（10%—18％）,PTE臨床征象,體征呼吸急促（70％）心動過速（30%－40％）血壓變化，重者可出現(xiàn)血壓下降、休克發(fā)熱（43％）頸靜脈充盈或異常搏動（12%）哮鳴音（5%），細(xì)濕羅音（18%—51%）呼吸音減低胸腔積液的相應(yīng)體征（24%—30%）P2亢進，三尖瓣區(qū)收縮期雜音

14、,PTE臨床征象,DVT癥狀、體征患肢腫脹,周徑增粗,疼痛 或壓痛 ——注意測量雙側(cè)大小腿周徑淺靜脈擴張皮膚色素沉著行走后患肢易疲勞或腫 脹加重,PTE的臨床表現(xiàn)分型,猝死型急性肺原性心臟病型肺梗死型“不能解釋”的呼吸困難型慢性栓塞性肺動脈高壓型,PTE診斷,PTE-DVT臨床可能性預(yù)測胸片、血氣分析、心電圖、超聲心動圖D-dimer核素肺掃描肺動脈造影CT肺動脈造影檢查(CTPA)聯(lián)合CT靜脈

15、造影檢查(CTV):CTVPA,DVT臨床可能性預(yù)測,惡性腫瘤進展期（化療或姑息治療正進行或已停止６個月） 3.0分癱瘓、偏癱或近期下肢石膏固定 1.0分大手術(shù)或臥床大于３天或４周內(nèi) 1.0分沿深靜脈徑路局部壓痛

16、 1.0分腓腸肌、腘窩、大腿腫脹 1.0分病側(cè)小腿周徑（脛骨粗隆下10cm)較對側(cè)增大１cm 1.0分凹陷性水腫（患側(cè)下肢更明顯）

17、 1.0分無淺表靜脈曲張 1.0分有與DVT同樣可能性的其它診斷 - 2.0分 預(yù)測可能性分級：　

18、 低度可能性2分 (臨床比例：12.8%）,PTE臨床可能性預(yù)測,有DVT癥狀和體征（一側(cè)下肢周徑增大和深靜脈壓痛）　　　 3.0分心率＞１００次／分 1.5分制動（臥床＞３天）或４周前行手術(shù)

19、 1.5分咯血 1.5分惡性腫瘤（化療或姑息治療正進行或已停止６個月） 1.0分診斷PTE的可能性與其它疾病相比，診斷可能性相同或更大 3.0分　預(yù)測可能性分級： 低度可能性＜2.

20、0分（臨床比例：57%）　 中度可能性2.0-6.0分（臨床比例：36%) 高度可能性＞6.0分（臨床比例：7%),可疑PE首先須進行臨床可能性評估,PE臨床可能性評估： 臨床表現(xiàn)為氣短和/或呼吸急促，伴或不伴有胸膜樣疼痛、咯血時： a.是否缺乏與PE同樣可能性的其它診斷？ b.是否存在高度危險因素？PE臨床低度可能性：neitherPE臨床中度可能性：a or bPE臨床高度

21、可能性：a and b,PTE-DVT臨床可能性預(yù)測,采用臨床預(yù)測模式聯(lián)合D-dimer結(jié)果Bate SM等對556疑診DVT的門診患者研究表明，臨床低度或中度可能性聯(lián)合正常D-dimer的陰性預(yù)測值99.6%.Wells PS對930例疑診PTE的急診患者研究表明，93%的疑診PTE可安全的診斷或排除，僅7%需進一步檢查．,,,PTE胸部平片－異常率約占84%,肺容積縮小,橫膈抬高,盤狀肺不張,占40～60%。栓塞區(qū)域肺血管紋理

22、減少或消失，肺野透過度增加 Westermark’s征（或 Knuckle征）: 擴張的肺動脈伴遠端肺紋理稀疏, 即殘根征。 Hamptom’s駝峰: 肺部陰影以胸膜為基底凸面朝向肺門的園形致密陰影 肺動脈高壓征象。,Westmark’s征,Hamptom’s駝峰,PTE---ECG 雙刃劍,正常ECG不常見，僅占14%-30%典型改變SⅠQⅢTⅢ圖形、V1-3 T波倒置、電軸右偏、右室勞損、右束支阻滯、肺P 、竇性心動過速、

23、 SⅠSⅡSⅢ,等。最常見為ST-T改變排除AMI: 強調(diào)QRS-ST-T和心肌酶譜演變過程 PTE: ECG和酶譜改變是一過性的、短暫的 強調(diào)動態(tài)觀察,PTE---ABG,主要表現(xiàn): 低氧血癥1. PaO2≥90mmHg罕見， PaO2在80-90mmHg不能除外PTE， 80%PTE患者PaO2≤80mmHg2. PA-aO2正常不能除外PTE。肺泡死

24、腔（VD/VT）,超聲心動圖,直接征象：右心房室血栓 、肺動脈主干及其左右分支栓塞間接征象：右心室擴大、室間隔左移、左心室腔變小、呈“D”字形、右心室運動減弱，肺動脈增寬、三間瓣反流及肺動脈壓增高等。,超聲心動圖,大面積PE首選檢查,有診斷價值.對于非大面積PE僅在少數(shù)情況下有支持診斷意義。經(jīng)食道UCG能更明確顯示肺動脈和心內(nèi)血栓，使診斷的正確性提高?？稍谛姆螐?fù)蘇過程中使用,核素肺掃描(V/Q顯像),肺通氣/灌注掃描的常見結(jié)果：

25、肺通氣顯像正常，而灌注呈典型缺損，高度可能是肺栓塞。病變部位既無通氣，也無血流灌注，最可能是肺實質(zhì)性疾病，不能診斷肺栓塞（肺梗死除外）。肺通氣顯像異常，灌注無缺損，為肺實質(zhì)性疾病。肺通氣與灌注顯像均正常，可除外癥狀性肺栓塞。,核素肺掃描(V/Q顯像),PIOPED研究顯示V/Q顯像僅能在少數(shù)患者中確診或排除PE。不同觀察者之間結(jié)果的不一致率高。假陽性：既往心肺疾病史 假陰性：肺動脈血栓的不全阻塞非診斷性結(jié)果還須進一步

26、的影像學(xué)檢查。,核素肺掃描(V/Q顯像),首選V/Q顯像主要用于： 同期立位胸片檢查結(jié)果正常， 既往無心肺疾病史 無PE病史V/Q掃描結(jié)果正常=排除PEV/Q掃描結(jié)果低度可能＋臨床低度可能＝排除PEV/Q掃描結(jié)果高度可能＋臨床高度可能＝PE,CTVPA檢查,1998年由Loud首先提出特點：　　　　　　　靜脈注入造影劑非離子碘水溶液優(yōu)維顯１２－１

27、５秒后主動脈弓到膈上緣掃描， ３－４分鐘之后檢查小腿至膈肌下緣，無需再靜脈注入造影劑; 一次檢查可同時獲得肺動脈和深靜脈的情況,簡化診斷過程，提高診斷率； 創(chuàng)傷小，除碘過敏者外，幾乎所有患者均能耐受，特別是重者、老年、小孩。　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　協(xié)和醫(yī)院的材料表明，16排螺旋能很好顯示小腿上1/3靜脈、髂靜脈和下腔靜脈內(nèi)

28、血栓，并能評價下腔靜脈濾網(wǎng)情況，特異性99%，敏感性86%．,CTPA是非大面積PE的首選檢查,是VTE診斷方法上的革命，減少了肺動脈造影的應(yīng)用，特異性明顯高于V/Q顯像，可替代其它影像檢查?？勺龆糠治觯粌H顯示肺血管內(nèi)血栓與血管壁的情況，還可顯示后續(xù)改變，如楔形陰影、右室改變等當(dāng)PE被排除時可做出另一正確診斷,CTPA,精確度高、薄層掃描、工作站對影像三維重建操作更快捷,比較容易安排急診檢查不管是經(jīng)驗不足的觀察者，還是患者合

29、并其它心肺疾病，觀察者間有很好的診斷一致性CTPA無異常者，不抗凝治療是安全的，三個月內(nèi)發(fā)生致死性PE極低。有助于PTE嚴(yán)重程度評估和療效觀察,CTPA與肺動脈造影的對照研究,CTPA與肺動脈造影比較：　　　靈敏度為93.8%　　　　特異性為83.3%　　　診斷急性PTE的符合率為89.3%　　　　　　　　陽性預(yù)計值為88.2%　　　　　　　　陰性預(yù)計值為90.9%,CTPA,直接征象：半月形、環(huán)形充盈缺損（附壁），完全梗

30、阻及軌道征間接征象：主肺動脈，左、右肺動脈主干擴張，血管斷面細(xì)小、缺支，堵塞區(qū)與正常血運區(qū)于肺灌注期呈馬賽克征，肺梗死灶及胸膜改變等。,完全型充盈缺損,肺動脈造影,是生前診斷肺栓塞唯一可靠的方法（金標(biāo)準(zhǔn)），同時也可檢測血流動力學(xué)和心臟功能。常見征象：肺動脈及其分支充盈缺損，診斷價值最高栓子堵塞造成的肺動脈截斷現(xiàn)象肺動脈堵塞引起的肺野無血流灌注，不對稱的血管紋理減少，肺透過度增強。栓塞區(qū)出現(xiàn)“剪枝征”肺動脈分支充盈和排空延遲

31、，反映栓子的不完全堵塞。,肺動脈造影,對亞段肺栓塞觀察者結(jié)果的不一致率達三分之一。動物實驗顯示，其敏感性和陽性預(yù)計值僅為87％－88％具有一定的風(fēng)險：肺動脈壓力增加、肝腎毒性、嚴(yán)重的并發(fā)癥（致殘率為1%、死亡率為0.01%-0.5%） 目前使用很有限（費用昂貴、有創(chuàng)和復(fù)雜）,PA,PTE急診影像學(xué)檢查：,床旁UCGCTPA 可疑大面積PE影像學(xué)檢查應(yīng)在1小時內(nèi)完成 可疑非大面積PE影像檢查應(yīng)在24小

32、時內(nèi)完成,DVT的輔助檢查——與PTE檢查同時進行靜脈超聲檢查CTV放射性核素靜脈造影X-線靜脈造影MRV肢體阻抗容積圖（IPG）,下肢超聲檢查,下肢超聲可作為臨床型DVT的首選檢查。單純下肢超聲檢查對于排除亞臨床型DVT并不可靠。,,,CTV與下肢靜脈超聲比較,可同時了解盆腔和下腔靜脈的血栓形成下肢腘靜脈DVT：　　　　　　敏感性97%　　　　　　特異性100%　　　　　　陽性預(yù)測值100%,陰性預(yù)測值99%,

33、男，15歲，發(fā)熱、左下肢腫1周,下腔靜脈、髂外靜脈、髂內(nèi)靜脈血栓,急性PTE的臨床診斷分型,大面積PTE（massive PTE）病理生理標(biāo)準(zhǔn)：SBP＜90mmHg 或 較平時下降≥40mmHg， 持續(xù)時間＞15min。 排除其它致血壓下降原因。解剖學(xué)標(biāo)準(zhǔn)： 血栓阻塞≥2個肺葉 或 ≥7個肺段非大面積PTE（non-massive PTE）次

34、大面積PTE（submassive PTE）超聲心動圖標(biāo)準(zhǔn)：右室壁運動幅度＜5mm，RV徑/LV徑＞0.6出現(xiàn)右心衰竭表現(xiàn)：頸V充盈，肝大，外周與中心靜脈壓↑,鑒別診斷,冠狀動脈粥樣硬化性心臟病—心絞痛、心肌梗塞急性心包填塞主動脈夾層其他原因的肺動脈高壓,鑒別診斷,肺炎其他原因的滲出性胸膜炎術(shù)后肺不張高通氣綜合征,急性PTE的治療,一般處理 監(jiān)測，絕對臥床，通便，對癥，抗感染呼吸循環(huán)支持治療

35、 吸氧 血管活性藥物：多巴胺，多巴酚丁胺，去甲，異丙，間羥 胺 液體負(fù)荷療法,PTE溶栓治療的適應(yīng)證,大塊肺栓塞肺栓塞伴休克原有心肺疾病的次大塊肺栓塞引起循環(huán)衰竭者次大塊肺栓塞伴右心功能不全者（目前對此意見不一）,溶栓治療的禁忌癥,絕對禁忌證：（1）近期活動性胃腸道大出血；（2）兩個月內(nèi)的腦血管意外、顱內(nèi)或脊柱創(chuàng)傷或外科手術(shù)；（3）活動性顱內(nèi)病變（動脈瘤、血管畸形、腫瘤）。,溶栓治

36、療的禁忌癥,相對禁忌證：未控制的重癥高血壓（SBP＞180mmHg，DBP＞110mmHg）；出血性糖尿病，包括合并嚴(yán)重腎病和肝病者；近期（10天內(nèi)）外科大手術(shù)、不能被擠壓血管的穿刺、器官活檢或分娩；近期大小創(chuàng)傷、包括心肺復(fù)蘇；感染性心內(nèi)膜炎妊娠出血性視網(wǎng)膜病兩個月內(nèi)的缺血性腦卒中；一個月內(nèi)的神經(jīng)外科或眼科手術(shù)；高齡＞70歲；潛在的或已存在出血性疾病者；,溶栓最佳時間窗,溶栓越早越好，一天內(nèi)好轉(zhuǎn)率為86%，6-14

37、天為69%，每延遲一天療效評分下降0.8%.投藥時間窗為發(fā)病14天內(nèi)，癥狀2周以上溶栓也有一定療效。,具體溶栓方法溶栓藥物及用法UK：4400IU/kg靜注10min，2200IU/kg/h持續(xù) 靜滴12h；或20000IU/kg靜滴2h。SK：250000IU，靜注30min，100000IU/h持續(xù) 靜滴24h。 SK半年內(nèi)不宜復(fù)用。rtPA：50～100mg持續(xù)靜滴

38、2h。溶栓結(jié)束后的監(jiān)測：出血，APTT，再通情況,溶栓治療有效的主要指標(biāo),癥狀減輕，特別是呼吸困難好轉(zhuǎn)呼吸頻率和心率減慢，血壓升高，脈壓增寬動脈血氣分析，PaO2 上升超聲心動圖和/或心電圖顯示右心室擴張的表現(xiàn)減輕，肺動脈壓下降核素肺灌注顯像，螺旋CT肺動脈造影和下肢深靜脈等檢查原血栓明顯溶解。為避免再栓塞，溶栓后應(yīng)繼以序貫抗凝治療。,溶栓治療并發(fā)癥,平均出血發(fā)生率5-7%，致死性出血發(fā)生率為1%。發(fā)熱、過敏反應(yīng)、低血壓、

39、惡心、嘔吐、肌痛、頭痛。過敏反應(yīng)可見于用SK者。,老年急性PTE溶栓治療,基本原則相同但出血并發(fā)癥高，尤其年齡>70歲、合并高血壓、腦梗死,特殊情況下的溶栓治療,肺栓塞二次溶栓問題,首次溶栓后（通常在第二天）如原正常肺組織新出現(xiàn)較大面積PTE，或溶栓效果不滿意，PTE發(fā)病時間較短、無出血并發(fā)癥時，可行二次溶栓。劑量通常小于首次劑量，可與首次同藥，但SK例外。 對發(fā)病時間較長的PTE如一次溶栓治療無效無需進行二次，否則不僅可

40、加重病情，還可能引起出血的危險。,咯血患者的溶栓治療,多數(shù)PTE喀血患者無需溶栓治療，抗凝即可具備以下條件可考慮溶栓治療：,大面積PTE伴血流動力學(xué)改變,原有心肺疾病的次大面積PTE伴右心功能不全者,無其他溶栓禁忌癥或潛在出血性疾病者,右心血栓的溶栓治療,右心血栓發(fā)生率達３％－２３％溶栓治療可使病死率由27.1%下降到11.3%多變量分析表明，溶栓療法優(yōu)于抗凝療法,心臟停博患者的溶栓治療,在心肺復(fù)蘇過程中立即靜脈注射5

41、0mg負(fù)荷劑量r-tPA。r-tPA使約81%患者恢復(fù)血液循環(huán)，病情穩(wěn)定．其他療法，僅43%的患者有較好效果。,DVT溶栓治療,PTE的溶栓治療多能兼顧到DVT的治療大范圍腘靜脈或股靜脈DVT溶栓可減少致命性PTE發(fā)生、DVT加重和復(fù)發(fā)以及PTS的發(fā)生發(fā)?。诽靸?nèi)和非閉合性血栓溶栓效果好,DVT溶栓治療,周圍靜脈給藥法局部導(dǎo)管直接溶栓法：療效更好 473例（UK）DVT顯效（50%血栓溶解）率占83%，血栓

42、完全溶解者達31%，1年靜脈基本通暢者達60%。,抗凝治療 ---VTE的基本治療,抗凝治療的意義,降低急性PTE病死率減少嚴(yán)重出血并發(fā)癥降低PTE復(fù)發(fā)率醫(yī)療費用較低,臨床常用抗凝藥,普通肝素 低分子肝素 華法令,抗凝藥物,結(jié)論：肝素與LMWH相比能很快充分抗凝對心肺功能不好、血流動力學(xué)不穩(wěn)定PE可用肝素肥胖（>120kg)和腎功能衰竭PE也建議使用肝素對即將手術(shù)或腰穿的PE患者不

43、建議用LMWH,抗凝治療,中度或高度臨床可能性的可疑PE患者，在影像學(xué)檢查前即應(yīng)給予肝素抗凝治療。普通肝素用于：作為初始負(fù)荷劑量 大面積肺栓塞的治療 需要快速扭轉(zhuǎn)病情時推薦使用LMWH：療效、安全性等同普通肝素，

44、 使用卻更方便VTE明確診斷后，方可開始口服抗凝藥使用目標(biāo)INR應(yīng)在2.0－3.0 之間，一旦達到，可停用肝素。,抗凝治療,抗凝治療,口服抗凝藥物的標(biāo)準(zhǔn)療程： 對存在暫時危險因素的患者使用4－6周 特發(fā)性PE首次發(fā)作使用3個月，其它情況至少6個月,特殊情況下的抗凝治療,腫瘤： 與其它患者比較VT