慢乙肝的藥物治療簡(jiǎn)介

1、慢乙肝的抗病毒治療簡(jiǎn)介,2010.8,,,HBV血清病毒學(xué)標(biāo)志物簡(jiǎn)介,HBsAg與HBsAbHBeAg與HBeAbHBcAg與HBcAb,Differences,,,,慢性乙型肝炎,隱匿性HBV感染,非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài),慢性HBV感染,HBV感染,HBsAg或(和)HBV DNA(+),HBV感染持續(xù)半年以上，伴或不伴活動(dòng)性肝病,無(wú)明顯的進(jìn)行性壞死炎癥；ALT連續(xù)監(jiān)測(cè)1年以上正常,血清HBsAg(-),HBV DNA(+

2、),慢乙肝診斷標(biāo)準(zhǔn),2009 AASLD《慢乙肝診治指南》HBsAg陽(yáng)性＞6個(gè)月血清 HBV DNA ＞ 20000IU/mL(10^5 copies/mL) 較 低 值 2000-20000IU/mL (10^4-10^5copies/mL)常見(jiàn)于HBeAg陰性慢性乙型肝炎。ALT/AST水平持續(xù)或間歇升高肝活檢示慢性肝炎中度或重度炎癥及壞死程度,Company Logo,www.themegallery.com,治療目

3、的與終點(diǎn),治療目的——最大限度地長(zhǎng)期限制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥、壞死及肝纖維化，延緩或阻止疾病進(jìn)展，改善生活質(zhì)量,延長(zhǎng)生存時(shí)間。治療終點(diǎn)——①HBsAg； ②HBeAg； ③HBV DNA,抗病毒藥物簡(jiǎn)介,,,IFN-αPeg-IFN,,,,分類(lèi),核苷類(lèi)似物：·L-

4、核苷類(lèi)；·脫氧鳥(niǎo)苷類(lèi)似物；·無(wú)環(huán)核苷磷酸鹽類(lèi)似物,拉米夫定替比夫定恩曲他濱,恩替卡韋,阿德福韋酯替諾福韋酯,Peg-IFN和NUCs治療慢乙肝的優(yōu)缺點(diǎn),Company Logo,干擾素α,派羅欣(聚乙二醇干擾素α-2a注射液)、 安福隆(重組人干擾素α2b注射液)α-IFN、 Peg-IFNα2a(40KD)、Peg-IFNα2b(12KD),干擾素α,不良反應(yīng)：流感樣癥狀——早期

5、最常見(jiàn) 不同程度的骨髓抑制 精神神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)(衰弱,易怒,冷漠,認(rèn)知改變) 免疫調(diào)節(jié)活性——甲減或甲亢 心臟影響，腎毒性，血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，胃腸道反應(yīng)——少數(shù)罕見(jiàn),干擾素α,禁忌癥：乙肝相關(guān)失代償期肝硬化患者； 自身免疫性

6、疾??； 未控制的嚴(yán)重抑郁或精神病患者 ……,核苷類(lèi)似物,賀普丁(拉米夫定片LAM)——脫氧胞苷類(lèi)似物,在細(xì)胞內(nèi)磷酸化為拉米夫定三磷酸鹽,賀維力(阿德福韋酯片ADV)——單磷酸腺苷的無(wú)環(huán)磷酸化核苷酸類(lèi)似物, 磷酸化為阿德福韋二磷酸鹽,博路定(恩替卡韋片ETV)——鳥(niǎo)嘌呤核苷類(lèi)似物,磷酸化為三磷酸鹽,素比伏(替比夫定片LdT)——L型胸腺嘧啶核苷類(lèi)似物,磷酸化為三

7、磷酸鹽。,核苷類(lèi)似物,不良反應(yīng)：1)腎毒性——NUCs經(jīng)腎代謝●阿德福韋酯50mg/d致腎損害的報(bào)道 2)肌肉損害——CK升高，橫紋肌溶解●替比夫定發(fā)生肌病的報(bào)道●替比夫定聯(lián)合Peg-IFN可發(fā)生周?chē)窠?jīng)病變——應(yīng)避免兩者聯(lián)用●HIV陽(yáng)性患者-替諾福韋酯(TDF)-骨礦物質(zhì)下降●恩替卡韋致癌作用正在作長(zhǎng)期研究……,differences,2009 EASL《慢乙肝診治指南》,HBeAg陽(yáng)性患者(T=

8、1年),,,,2009 EASL《慢乙肝診治指南》,HBeAg陰性患者(T=1年),,,,Problems,拉米夫定1-5年依次24%,38%,49%,67%,70%阿德福韋酯0%,3%,11%,18%,29%恩替卡韋0.2%,0.5%,1.2%,1.2%,1.2% 替比夫定1-2年為4%,22%,初始單用，單藥耐藥時(shí)考慮聯(lián)合用藥,耐藥發(fā)生階段,,,,,,,,,,ALT＞1×ULN(＞5×ULN

9、肝炎突發(fā);＞10×ULN惡化),HBV DNA≥20000IU/ml 或高于治療前水平,HBV DNA上升值＞10倍,耐藥相關(guān)基因變異,耐藥發(fā)生階段,,ALT≤2×ULN,兒童患者,免疫抑制,細(xì)胞毒藥物,老年患者,慢乙肝特殊患者的抗病毒治療要點(diǎn),失代償期肝硬化,妊娠患者,HBV相關(guān)失代償期肝硬化患者,HBV DNA載量高于檢測(cè)下限—抗病毒治療IFN可導(dǎo)致部分患者肝炎加重或病情加重，不建議此類(lèi)患者使用IFNLAM

10、早期應(yīng)用有益，使用6-12個(gè)月后可出現(xiàn)耐藥變異ADV用于YMDD變異的患者可獲益，28%患者治療48周出現(xiàn)血清肌酐升高LdT與LAM相比耐受性良好,明顯改善預(yù)后ETV——MELD評(píng)分＞20者慎用,終生治療,LAM，ADV關(guān)于耐藥率，多重耐藥，不良反應(yīng)需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究,有研究示16例患者中5例出現(xiàn)乳酸酸中毒且MELD評(píng)分＞20,,HBV相關(guān)肝衰竭患者,急性，亞急性，慢加急性，慢性肝衰竭HBsAg(+)或HBV DNA(+)患

11、者考慮抗病毒治療,HBV DNA載量高，則預(yù)后較差可考慮應(yīng)用LAM,ETV,LdT抗病毒作用迅速急性，亞急性肝衰竭，若HBsAb(+)，可考慮不必抗病毒治療晚期慢加急性，慢性肝衰竭患者往往還需肝移植,,HBV相關(guān)肝移植患者,等待肝移植患者應(yīng)選用——抑制HBV強(qiáng),耐藥低的NUCs或者NUCs聯(lián)合治療LAM和(或)ADV+乙肝免疫球蛋白(HBIG)可將移植肝再感染率降至10%以下終生抗病毒預(yù)防HBsAg(-)接受HBcAb(+)

12、供體肝時(shí)，長(zhǎng)期應(yīng)用LAM或HBIG預(yù)防治療,獲得盡可能低的病毒載量，防止移植肝再感染,,原發(fā)性肝癌患者,綜合患者ALT,HBV DNA,肝硬化代償情況,腎功能等多因素考慮HBV合并HCC,外科切除or射頻消融—— HBV復(fù)制活躍首選IFN-α治療—抗病毒與抗腫瘤雙重作用肝功能穩(wěn)定，接受肝動(dòng)脈灌注化療的患者化療前應(yīng)預(yù)防使用NUCs晚期肝癌/門(mén)靜脈主要分支栓塞/無(wú)IFN-α禁忌癥——I

13、FN-α+動(dòng)脈灌注化療可獲益，延長(zhǎng)患者生存期,如存在IFN禁忌癥，可綜合其他因素考慮NUCs,,老年患者,≥60歲的慢乙肝患者綜合評(píng)估患者的治療意愿,治療風(fēng)險(xiǎn),治療獲益注意監(jiān)測(cè)患者血糖，腎臟功能，肝細(xì)胞癌的發(fā)生,兒童患者,多處于免疫耐受期，可定期隨訪(fǎng)觀(guān)察FDA批準(zhǔn)：普通IFN-α(2-17歲),LAM(2-17歲),ADV(12-17歲)IFN-α推薦劑量:6-10MIU/m2體表面積/tiwLAM推薦劑量：3mg/Kg/

14、qd,1-3年耐藥率19%,49%,64%ADV推薦劑量：12-17歲與成人相同嚴(yán)格治療適應(yīng)征,療效與成人相當(dāng),,妊娠患者,盡可能在孕前6個(gè)月完成抗病毒治療抗病毒期間意外妊娠: ——IFN-α存在妊娠毒性,需終止妊娠 ——LAM充分溝通后可繼續(xù)治療 ——LdT,ADV,ETV可考慮換為L(zhǎng)AM妊娠期間肝炎發(fā)作： ——ALT輕度升高可密切

15、觀(guān)察or保肝 ——較重者溝通后可考慮使用LAM,,妊娠患者,HBV感染的母嬰傳播阻斷： 基于現(xiàn)有證據(jù),可于妊娠28-34周使用LAM/LdT進(jìn)行母嬰傳播阻斷 妊娠后停藥方案同使用免疫抑制劑或化療患者男性抗病毒治療的生育問(wèn)題： ——IFN-α停藥后6個(gè)月方可考慮妊娠 ——尚無(wú)證據(jù)提示NUCs對(duì)精子和胎兒有不良影響，充分

16、溝通后考慮生育,,合并HCV/HIV患者,合并HCV患者：(約10-20%HBV合并HCV)兩種病毒存在相互作用，多表現(xiàn)為HCV感染對(duì)HBV的抑制僅抗HCV，有效抑制HCV后，可表現(xiàn)為HBV感染的活化或加重，應(yīng)監(jiān)測(cè)此類(lèi)患者的HBV DNA和HBV病毒學(xué)標(biāo)志水平,HBV/HCV共感染者抗病毒治療參考方案,合并HCV/HIV患者,合并HIV患者：（約6-13%HIV合并HBV）HIV可增加HBV DNA載量，降低HBeAg自發(fā)血

17、清學(xué)轉(zhuǎn)換率，加重肝臟病變結(jié)合高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)： ——需同時(shí)抗HIV,HBV:TDF+LAM/恩曲他濱(FTC) ——暫不需HAART：ADV/LdT/IFN-α,若只含LAM一種抗HBV藥，密切監(jiān)測(cè)耐藥情況,LAM,TDF,ETV單藥治療有誘導(dǎo)HIV耐藥的風(fēng)險(xiǎn),,合并腎臟疾病患者,HBV相關(guān)腎臟損害:(HBV相關(guān)腎小球腎炎) ——LAM抑制HBV DNA，HBeAg清除，HBV-AG

18、明顯緩解 ——ADV可出現(xiàn)血清肌酐升高，慎用 ——其他尚缺乏相關(guān)證據(jù)合并腎功不全： ——根據(jù)肌酐清除率，是否血液透析，腹膜透析情況來(lái)調(diào)整用藥,,合并自身免疫性甲狀腺疾病患者,最常合并的自身免疫異常IFN-α——免疫調(diào)節(jié)活性和直接甲狀腺毒性 ——少數(shù)正?；颊呒谞钕俟δ懿蝗?——合并甲狀腺疾病患者病情惡化

19、 ——治療結(jié)束后，多數(shù)可逆轉(zhuǎn)未控制甲狀腺疾病患者禁用IFN-α治療前甲狀腺自身抗體滴度高，既往病史患者使用IFN-α密切監(jiān)測(cè)甲功，出現(xiàn)異常，立即停藥,接受免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物治療的患者,如糖皮質(zhì)激素，抗-CD20，抗-TNF抗體等藥物 ——治療期間或后，約20-50%HBV DNA載量升高接受上述藥治療前2-4周均應(yīng)用NUCs預(yù)防治療基線(xiàn)HBV DNA≤10^5copies/ml，治療后6個(gè)月停止

20、預(yù)防治療選LAM,LdT,ETV作用迅速，預(yù)防療程＞1年，宜選耐藥率低的藥物IFN-α骨髓抑制，不建議使用HBsAg(-),HBcAb(+)，尚不預(yù)防用藥，密切監(jiān)測(cè),ALT≤2×ULN患者,高HBV DNA載量且ALT(1-2)×ULN： ——抗病毒治療療效欠佳 ①免疫耐受期:高DNA,HBeAg(+),肝活檢示無(wú)炎癥及無(wú)纖維化——暫不治療,定期隨訪(fǎng) ②肝活檢示癥狀輕微的慢乙肝——ETV/

21、TDF/無(wú)交叉耐藥的聯(lián)合治療,ALT≤2×ULN患者,ALT正常且年齡＞40歲的患者： ——積極肝活檢(尤其HBV DNA≥10^5copies/ml)①中度以上炎癥壞死,纖維化——抗病毒治療②輕微——暫不抗病毒治療，但肝硬化/肝癌風(fēng)險(xiǎn)↑每3-6mo復(fù)查肝功,AFP,彩超等 ——IFN-α或NUCs,小 結(jié),,慢乙肝診治標(biāo)準(zhǔn)及治療終點(diǎn),抗病毒藥物簡(jiǎn)介,特殊患者抗病毒治療概述