型糖尿病胰島素起始治療與調(diào)節(jié)

1、h,,陳慧玲 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 副教授 內(nèi)分泌科副主任,2型糖尿病的胰島素起始治療,內(nèi)容,2型糖尿病是一種進(jìn)展性疾病,Stolar MW.et al. J Manag Care Pharm. 2008;14(5)(suppl S-b):S2-S19,隨著病程進(jìn)展，2型糖尿病患者β細(xì)胞功能進(jìn)行性衰退,Adapted from UKPDS Group. Diabetes 1995;44:1249,UKPDS 34. Lancet

2、1998; 352:854–865,口服藥治療并不能長期有效地控制高血糖,UKPDS提示：在確診6年后大約50％以上口服磺脲類藥物治療的患者需要聯(lián)合胰島素才能夠使得空腹血糖控制到<6.0 mmol/L,Wright A et al. Diabetes Care 2002; 25:330–336.Lusignan S et al. BMC Family Practice 2005; 6:13.,需要使用胰島素的患者隨糖尿病病程的

3、延長而增加,藥物治療最終將從口服藥向胰島素轉(zhuǎn)變,ADA/EASD共識數(shù)據(jù)顯示：胰島素是最有效的糖尿病治療藥物,A consensus statement of the American Diabetes Association and theEuropean Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2009; 32: 193-203.,8,9,10,,,Novo No

4、rdisk. Type 2 Diabetes Market Research. Roper Starch US Study, 2000.,盡管血糖控制不佳胰島素的使用還是經(jīng)常被延遲,國際糖尿病治療實(shí)踐研究（IDMPS）是在非洲、亞洲、東歐、中東和拉丁美洲的27個國家進(jìn)行的一項(xiàng)國際性多中心觀察性研究。本報(bào)告為在橫斷面研究第二階段（第2年）中，在8個國家收集到的2型糖尿病患者的數(shù)據(jù)。采用標(biāo)準(zhǔn)的描述性統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析數(shù)據(jù),IDMPS研究:

5、目前臨床上存在大量以口服藥物治療為主、血糖不達(dá)標(biāo)的患者,互動問題 - 1,在臨床工作中，您給患者開始胰島素治療時，通常選擇什么HbA1c水平？7.0%以下7.0%~8.0%8.0~%9.0%9.0%~10.0%10.0%以上,2010中國2型糖尿病防治指南 討論稿.,2010年指南征求意見稿：血糖不達(dá)標(biāo)（HbA1c>7.0%）則進(jìn)入下一步治療,內(nèi)容,胰島素起始治療的選擇,IDF指南：胰島素治療基礎(chǔ)胰島素或每日兩次預(yù)

6、混胰島素特別在HbA1c高的人群每日多次胰島素用其它治療方案血糖控制不佳或需要餐時靈活性較強(qiáng)的病人,Global Guideline for Type 2 Diabetes.International Diabetes Federation, 2005.,,胰島素的起始治療,2010版指南明確胰島素的起始治療可以選擇基礎(chǔ)或預(yù)混胰島素,2010中國2型糖尿病防治指南 討論稿.,指南和共識對臨床治療的啟迪,達(dá)到和維持個體要求的血糖目

7、標(biāo)縮短改變治療方案的期限只要HbA1c≥ 7%，應(yīng)盡快聯(lián)合用藥或轉(zhuǎn)換為新的治療方法STEP 1: 生活干預(yù)＋二甲雙胍STEP 2: 加用藥物——基礎(chǔ)胰島素、磺脲類或預(yù)混胰島素STEP 3: 強(qiáng)化治療,Nathan DM, et al. Diabetologia 2006;49:1711–21,根據(jù)病程進(jìn)展分類的兩種方案,2型糖尿病出現(xiàn)口服藥繼發(fā)失效時胰島素的使用,2型糖尿病的胰島素補(bǔ)充治療,隨著2型糖尿病病程的進(jìn)展

8、：大多數(shù)患者需要補(bǔ)充胰島素來控制血糖在口服降糖藥逐漸失去控制血糖能力的時候，可采用口服降糖藥和中效或預(yù)混胰島素的聯(lián)合治療當(dāng)聯(lián)合治療效果仍差時，可完全停用口服藥，改為胰島素替代治療，采用每日多次胰島素注射或連續(xù)皮下胰島素輸注（胰島素泵治療） 口服降糖藥聯(lián)合中、長效胰島素/預(yù)混胰島素,胰島素補(bǔ)充治療的優(yōu)點(diǎn),近幾年來補(bǔ)充治療中使用最多的方法是睡前中、長效胰島素注射聯(lián)合口服降糖藥，可使白天口服降糖藥的效果明顯改善，從而改善全天的血糖控

9、制由于在這種方案中每天只注射一次胰島素，操作簡單、快捷，不需要住院，因而病人比較容易接受，依從性好,起始基礎(chǔ)胰島素作為胰島素補(bǔ)充治療,繼續(xù)口服降糖藥物治療， 聯(lián)合中效或長效胰島素睡前注射 起始劑量為0.2 U/kg 根據(jù)患者空腹血糖水平調(diào)整胰島素用量通常每3-5日調(diào)整一次劑量，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整1-4 U直到空腹血糖達(dá)標(biāo) 如3個月后空腹血糖控制理想，但HbA1c不達(dá)標(biāo)，應(yīng)考慮調(diào)整胰島素治療方案,2010中國2型糖尿病防治指南

10、,T2DM口服降糖藥+睡前NPH的理論依據(jù),能減少夜間肝糖原的產(chǎn)生和降低空腹血糖中效胰島素的最大活性是在睡前用藥后的8小時，正好抵消在4:00-6:00之間逐漸增加的胰島素抵抗（黎明現(xiàn)象）最低的血糖水平常出現(xiàn)在3-4AM，易于自我監(jiān)測血糖，避免出現(xiàn)低血糖依從性好，操作簡單、快捷,胰島素補(bǔ)充治療的方法,口服降糖藥為基礎(chǔ)，聯(lián)合胰島素一般睡前注射NPH或長效胰島素，使FPG控制在4-8 mmol/L(個體化),,朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學(xué)。

11、上海:復(fù)旦大學(xué)出版社.7:210,每日2次基礎(chǔ)胰島素治療,如果睡前注射NPH后空腹、早餐后和午餐后的血糖改善較好 晚餐后的血糖仍然比較高 ——白天胰島素分泌仍然不足這是因?yàn)镹PH不能有效持續(xù)作用24ｈ，需要早餐前再增加一次注射 ，以增加午、晚餐后胰島素的濃度每日>2次胰島素注射，停胰島素促泌劑,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,25,,,預(yù)混胰島素的治療方案,一種胰島素可同時提供基礎(chǔ)和餐時胰島素，

12、全面控制血糖，減少注射次數(shù)，平衡療效與方便性,何時選擇預(yù)混胰島素為起始？,飲食、運(yùn)動和口服降糖藥治療的基礎(chǔ)上，HbA1c較高的T2DM患者，可直接使用預(yù)混胰島素起始停用胰島素促泌劑未使用口服藥治療過的患者HbA1c > 8%, 可選預(yù)混胰島素作為起始HbA1c > 10%, 至少以預(yù)混胰島素為起始不適合單獨(dú)選擇基礎(chǔ)胰島素口服藥失效的T2DM患者HbA1c > 8.5%, 直接以預(yù)混胰島素作為起始治療應(yīng)根

13、據(jù)患者具體情況進(jìn)行個體化治療策略,ACE Diabetes Mellitus Guidelines, Endocr Pract. 2007;13(Suppl 1) 2007,預(yù)混胰島素的起始劑量及調(diào)整,每日一次預(yù)混胰島素起始劑量0.2 U/kg體重/日，晚餐前注射根據(jù)患者空腹調(diào)整胰島素用量，3-5日調(diào)整一次，每次調(diào)整量在1- 4 U直至空腹血糖達(dá)標(biāo)每日兩次預(yù)混胰島素起始劑量為0.4-0.6 U/kg體重/日，按1:1比例分配到早

14、餐/晚餐前根據(jù)患者空腹、早餐后血糖，晚餐前后血糖分別調(diào)整早餐前和晚餐前胰島素用量，每3-5日調(diào)整一次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整量在1- 4 U直至血糖達(dá)標(biāo),2010年中國2型糖尿病防治指南,30R or 50R ？,空腹血糖較高者宜選用30R空腹血糖較好而餐后血糖升幅較大者宜選用50R調(diào)整胰島素的依據(jù)：空腹、早餐后2小時血糖，晚餐前、晚餐后2小時或睡前血糖,互動問題 - 2,胰島素治療方案的選擇應(yīng)該因人而異。您在臨床中最常用何

15、種方案開始胰島素治療？基礎(chǔ)胰島素一天一次預(yù)混胰島素一天二次預(yù)混胰島素一天三次基礎(chǔ)-餐后胰島素一天多次,病例分享口服降糖藥失效患者預(yù)混胰島素起始治療,使用2-3種口服藥血糖控制欠佳的患者預(yù)混胰島素起始治療,患者女性， 67歲 診斷2型糖尿病12年 曾用達(dá)美康、二甲雙胍、拜唐平治療 初期血糖控制可，但近半年來控制不理想 近半年FBG：11-17mmol/LPBG：13-15mmol/LHbA1c：11.2%（入院

16、時）,入院后相關(guān)檢查,體格檢查：BP: 140/80mmHg BMI: 23.4 kg/m2ECG 正常24h尿白蛋白，肝腎功能、血脂正常頸動脈、下肢動脈B超：正常OGTT,空腹C肽正常值：265-1324 pmol/l,病例特點(diǎn),病史長多種口服藥治療后血糖控制仍然不理想 空腹和餐后血糖均處于較高水平OGTT示β細(xì)胞功能減退,下一步治療方案 ？,下一步治療方案,繼續(xù)口服降糖藥物起始預(yù)混胰島素甘舒霖30R,

17、醫(yī)生最終選擇了甘舒霖30R,應(yīng)用甘舒霖®30R后的劑量調(diào)整及血糖監(jiān)測,第1天-第7天,應(yīng)用甘舒霖®30R后的劑量調(diào)整及血糖監(jiān)測,第8天-第15天,6個月后隨訪,HbA1c 7%繼續(xù)維持原治療方案,點(diǎn)評,該患者三種口服藥治療HbA1c仍然很高，應(yīng)盡早開始胰島素治療HbA1c較高，胰島素釋放-C肽釋放水平較低，說明β細(xì)胞功能較差考慮選擇一天二次預(yù)混或基礎(chǔ)-餐時胰島素治療甘舒霖®30R一天兩次注射,通過血

18、糖監(jiān)測、劑量調(diào)整，可以更好地控制血糖，同時也便于患者接受，是口服降糖藥失效、血糖水平較高患者胰島素起始治療的一個可選擇方案,根據(jù)病程進(jìn)展分類的兩種方案,2型糖尿病出現(xiàn)口服藥繼發(fā)失效時胰島素的使用,胰島素補(bǔ)充治療,胰島素替代治療,&,,基礎(chǔ)－餐前胰島素給藥吸收模式,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,胰島素替代治療,適應(yīng)癥內(nèi)生胰島功能極差口服藥治療無效/禁忌癥要求符合生理模式 40單位/日基礎(chǔ)

19、+餐前大劑量2型糖尿病患者可合用胰島素增敏劑或α糖苷酶抑制劑外源胰島素用量接近生理劑量時改成替代治療停用口服降糖藥，改為胰島素替代胰島素替代后，如果日劑量需求大（IR狀態(tài)）再聯(lián)合口服藥，如增敏劑、雙胍類等,胰島素替代治療的注意事項(xiàng),基礎(chǔ)胰島素與餐前胰島素的比例：基礎(chǔ)胰島素鋪墊好，餐前R不需要過大胰島素全日劑量不應(yīng)過多：應(yīng)在生理劑量（40u/日)范圍，過高導(dǎo)致外源性高胰島素血癥，促進(jìn)體重增加、低血糖、動脈硬化,胰島素替代治療

20、,替代治療方案中使用的胰島素：短效胰島素或速效胰島素類似物，目的是模擬人體進(jìn)餐后的胰島素分泌NPH或長效胰島素，可模擬人體生理性的基礎(chǔ)胰島素分泌胰島素替代治療方案：預(yù)混胰島素每日注射兩次 NPH胰島素每日注射一次或兩次基礎(chǔ)-餐前加強(qiáng)療法，每日注射四次胰島素泵,胰島素補(bǔ)充治療轉(zhuǎn)換至替代治療,外源胰島素用量接近生理劑量時改成替代治療停用口服降糖藥，改為胰島素替代胰島素替代后，如果日劑量需求大（IR 狀態(tài)）再聯(lián)合口服藥，如增

21、敏劑、雙胍類等,胰島素的劑量選擇,胰島素治療劑量的個體差異很大，確定治療劑量及劑量的調(diào)整均應(yīng)遵循個體化原則根據(jù)空腹血糖確定初始胰島素劑量初始劑量宜小，此后根據(jù)治療反應(yīng)逐漸加量1型糖尿病患者初始劑量可按0.4-0.5U/kg.d給予2型糖尿病患者初始劑量可按0.2-0.4U/kg.d給予老年或虛弱的患者初始劑量應(yīng)減至0.2-0.3U/kg.d，每次增減以2U為宜,廖二元，超楚生.內(nèi)分泌學(xué).人民衛(wèi)生出版社,胰島素劑量調(diào)整,如果每天

22、胰島素的注射劑量超過了36－40U，應(yīng)當(dāng)分為一天兩次或三次注射，以避免在每次注射時給予某種胰島素的劑量過高而引起低血糖的發(fā)生將一天的胰島素劑量分為一天兩次注射，有可能提供了更接近生理狀態(tài)的血漿胰島素濃度曲線最理想的是在早餐前注射胰島素總劑量的2/3，而剩下的1/3胰島素在晚餐前注射,廖二元，超楚生.內(nèi)分泌學(xué).人民衛(wèi)生出版社,使用胰島素需要規(guī)律的血糖監(jiān)測,血糖控制差的病人或病情危重者應(yīng)每天監(jiān)測 4-7次 當(dāng)病情穩(wěn)定或已達(dá)血糖控制目標(biāo)

23、時，可每周監(jiān)測1-2次 使用胰島素治療者，在治療開始階段每日至少測血糖5次 達(dá)到治療目標(biāo)后每日自我監(jiān)測血糖2-4次使用口服藥和生活方式干預(yù)的患者達(dá)標(biāo)后每周監(jiān)測血糖2-4次,2010年中國2型糖尿病防治指南.,據(jù)監(jiān)測的血糖調(diào)整胰島素劑量,胰島素治療劑量的個體差異很大，故確定治療劑量及劑量的調(diào)整均應(yīng)遵循個體化原則一般每周調(diào)整胰島素1-2次，每次增加或降低2-6單位胰島素劑量調(diào)整的依據(jù)是多次血糖測定結(jié)果，尿糖可作為參考,廖二元，超楚

24、生.內(nèi)分泌學(xué).人民衛(wèi)生出版社,替代治療方案（1）,兩次注射/日兩次預(yù)混胰島素或自己混合短效＋中長效胰島素 優(yōu)點(diǎn)：簡單注意點(diǎn)：早餐后2h血糖滿意時－11Am左右可能發(fā)生低血糖 午飯后血糖控制可能不理想，考慮加用口服藥 晚餐前NPH用量過大，可能導(dǎo)致前半夜低血糖晚餐前NPH用量不足，可導(dǎo)致FPG控制不滿意,預(yù)混胰島素2次/日注射模式,替代治療方案（2）,三次注射/日早餐前 午餐前

25、 晚餐前 R R R + NPH接近生理狀態(tài) 注意點(diǎn)： 量大時 12Am-3Am低血糖 NPH晚餐前? 量小時 FBG控制不好

26、,,替代治療方案（3）,四次注射/日 R R R NPH 睡前目前臨床上常使用的方案 符合大部分替代治療,基礎(chǔ)+餐時胰島素4次/日注射模式,替代治療方案（4）,五次注射/日 R R R 三餐前 NPH 8Am左右 NPH睡前?兩次NPH占30－50％日劑量，三次R占其余部分是皮下注射給藥方式中非常符合生理模式的給藥方式,替代治療方案（5）,胰島

27、素泵治療采用連續(xù)皮下胰島素輸注方式符合生理需要適用于胰島素敏感，容易發(fā)生低血糖的患者多用于1型糖尿病患者費(fèi)用昂貴,美國胰島素泵的使用情況,使用胰島素泵的病人總數(shù),應(yīng)用胰島素泵和多次皮下注射胰島素療效比,胰島素起始治療小結(jié)：,T2DM 自然病程β細(xì)胞功能進(jìn)行性下降，胰島素的使用幾乎不可避免起始胰島素治療可以幫助更好控制血糖然而，即使開始胰島素治療，隨著β細(xì)胞功能的不斷下降，仍會出現(xiàn)血糖升高為了維持血糖的長期有效控制，減少并

28、發(fā)癥需要進(jìn)一步調(diào)整治療方案，強(qiáng)化控制血糖,Liebl. Int J Clin Pract 2009;63(Suppl. 164):1–5,內(nèi)容,胰島素治療的一般規(guī)律：維持血糖長期達(dá)標(biāo),強(qiáng)化治療可以更好的控制血糖水平,,,Gerstein et al. N Engl J Med 2008;358:2545–59; Patel et al. N Engl J Med 2008;358:2560–72; Duckworth et al.

29、 N Engl J Med 2009;360:129–39,適時開始胰島素起始及強(qiáng)化治療,強(qiáng)化降糖治療可以降低微血管病變發(fā)生率，早期治療患者的獲益明顯大于病程較長的患者強(qiáng)化降糖治療在短期內(nèi)雖未被證實(shí)可帶來大血管病變和死亡率的下降，但確實(shí)有可能帶來長期的心血管獲益,為強(qiáng)化血糖控制，臨床治療中經(jīng)常需要調(diào)整胰島素治療方案,IDF Clinical Guidelines Task Force. International Diabetes

30、Federation, 2005.National Collaborating Centre for Chronic Conditions. London: Royal College of Physicians, 2008.Nathan et al. Diabetes Care 2009; 32:193–203.,胰島素的強(qiáng)化治療,胰島素強(qiáng)化治療指每日多次注射的強(qiáng)化胰島素治療強(qiáng)化治療的控制目標(biāo)較嚴(yán)格，調(diào)整胰島素用量時必須血糖監(jiān)測