脆性糖尿病與胰島素治療

1、脆性糖尿病與胰島素治療的新進(jìn)展,糖尿病的定義,糖尿病是胰島素分泌的缺陷或∕和胰島素作用障礙，導(dǎo)致的一組以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。慢性高血糖可導(dǎo)致多種組織，特別是眼、腎臟、神經(jīng)、心血管的長(zhǎng)期損傷、功能缺陷和衰竭。顯著高血糖的癥狀有多尿、煩渴、多食及體重減輕,American Diabetes Accosiation, 2003,糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的確立：血糖與微血管并發(fā)癥的關(guān)系,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

2、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,,視網(wǎng)膜病變(%),◆ FPG ? 2hPG ▲ HbA1c,Diabetes Care 26, Supplement 1, Jan 2003,FPG(mg/dl) 42- 87- 90- 93- 96- 98- 101- 104- 109-

3、 120- 2hPG (mg/dl) 34- 75- 86- 94- 102- 112- 120- 133- 154- 195- HbA1c(%) 3.3- 4.9- 5.1- 5.2- 5.4- 5.5- 5.6- 5.7-

4、 5.8- 8.2-,,高血糖及糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn),Shaw JE, et al. Diabetologia 42:1050,1999;Resnick HE, et al. Diabetes Care 23:176,2000Barrett-Conner E, et al. Diabetes Care 21:1236,1998;Genuth S ,et al. Diabetes Care. 2003;26(11):3160

5、-7.,FPG (mmol/L),OGTT 2小時(shí)血糖 (mmol/L),7.0,7.8 11.1,5.6,糖尿病,空腹血糖受損IFG,糖耐量減低IGT,IGT+IFG=IGR,血糖正常,高血糖及糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn),Shaw JE, et al. Diabetologia 42:1050,1999;Resnick HE, et al. Diabetes Care 23:176,2000Barrett

6、-Conner E, et al. Diabetes Care 21:1236,1998;Genuth S ,et al. Diabetes Care. 2003;26(11):3160-7.,FPG (mmol/L),OGTT 2小時(shí)血糖 (mmol/L),7.0,7.8 11.1,5.6,糖尿病,空腹血糖受損IFG,糖耐量減低IGT,IGT+IFG=IGR,血糖正常,高血糖及糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn),S

7、haw JE, et al. Diabetologia 42:1050,1999;Resnick HE, et al. Diabetes Care 23:176,2000Barrett-Conner E, et al. Diabetes Care 21:1236,1998;Genuth S ,et al. Diabetes Care. 2003;26(11):3160-7.,FPG (mmol/L),OGTT 2小時(shí)血糖 (mmol

8、/L),7.0,7.8 11.1,5.6,糖尿病,空腹血糖受損IFG,糖耐量減低IGT,IGT+IFG=IGR,血糖正常,糖尿病分型,I、1型糖尿病 A.免疫性 (LADA) B.特發(fā)性II、2型糖尿病III、其他特異型A. ?細(xì)胞功能基因缺陷 B. 胰島素作用的基因異常 C. 胰腺外分泌疾病 D. 內(nèi)分泌疾病 E. 藥物或化學(xué)制劑所致的糖尿病

9、F. 感染 G. 非常見(jiàn)的免疫介導(dǎo)的糖尿病 H. 并有糖尿病的其他遺傳綜合征IV、妊娠糖尿病,脆性糖尿病定義,臨床稱謂血糖波動(dòng)大(高、低)易發(fā)低血糖原因胰島β細(xì)胞功能差、嚴(yán)重缺乏胰島素肝腎功能差（無(wú)法維持空腹血糖）胰島素抵抗不嚴(yán)重,血糖的維持及平衡,碳水化合物（糖） 多糖或雙糖,,肝糖原肌糖原,,脂肪 脂肪酸和甘油,酮體,蛋

10、白質(zhì) 氨基酸,,,,,,,,,糖異生,,儲(chǔ)存,肝糖輸出,,,葡萄糖被吸收入細(xì)胞，用來(lái)供給能量多余能量以糖原的形式儲(chǔ)存于肝臟或肌肉或以脂肪的形式儲(chǔ)存于脂肪組織肝臟可通過(guò)糖異生提供更多的葡萄糖,葡萄糖,,,,血漿中的葡萄糖==血糖胰島素是血糖利用的鑰匙胰島素的作用： 抑制肝臟釋放葡萄; 　　　介導(dǎo)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞影響胰島素釋放的因素:血糖、拮抗激素等,血

11、糖增高時(shí)（6-8mmol/L） 胰島分泌胰島素血糖降低時(shí)（6-4mmol/L） 胰島素分泌下降,血糖與胰島素,正常情況血糖在一狹窄的范圍內(nèi)波動(dòng),,血糖正常,血糖上升,血糖下降,,,胰腺抑制胰島素的分泌：,1.增加肝糖原分解成葡萄糖,2.刺激肝臟糖異生,3.抑制細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取,,,胰腺分泌的胰島素：,1.減少肝臟生成葡萄糖,2.增加肌肉和脂肪組織對(duì)葡萄糖的攝取,4-8mmol/L,血糖的調(diào)節(jié),,,,,,,,肝糖原,,血糖4.

12、0—7.8,升血糖的激素： 胰高糖素 腎上腺素 腎上腺皮質(zhì)激素甲狀腺素 去甲腎上腺素生長(zhǎng)激素等降血糖的激素：胰島素,抑制,胰島素,胰島素,攝入食物餐后血糖,合成糖原,合成糖原,空腹血糖60-80%,空腹血糖20-40%,↑,細(xì)胞代謝供能,1 糖供能、1個(gè)分子產(chǎn)生38 ATP 胰島素介導(dǎo) 低耗氧 2 脂供能、β氧化 產(chǎn)生 ATP

13、不需要胰島素介導(dǎo) 高耗氧 （酮癥）,能量代謝障礙的后果,1 脂肪供能為主 血甘油三酯升高 脂毒性損害2 細(xì)胞變性凋亡 PKC系統(tǒng)興奮,正常人基礎(chǔ)和進(jìn)餐時(shí)的胰島素分泌模式,時(shí)間,餐時(shí)胰島素,,正常人靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌,第一時(shí)相：快速分泌相 ?細(xì)胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘的潛伏期后,出現(xiàn)快速分泌峰,持續(xù)5-10分鐘后減弱.反映?細(xì)胞儲(chǔ)存顆粒中胰島素的分泌,第二時(shí)相：延遲分泌相

14、 快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分鐘左右.反映新合成的胰島素及胰島素原等的分泌,,,3002001000,0 20 40 60 80,時(shí)間(分鐘),血 漿 胰 島 素,第一時(shí)相,,第二時(shí)相,,葡萄糖= 7.9mmol,pmmol/L,,,,,,,,,,,Time,,0600,1000,1400,1800,2200,0200,0600,800,600,400,20

15、0,Insulin secretion (pmol/min),Normal subjectsType 2 diabetes,,,,,2型糖尿病胰島素分泌模式,Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:777,0,,,,,,,,,,,,,胰島素藥物藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),人體每天生理性的胰島素量24-48國(guó)際單位胰島β細(xì)胞產(chǎn)生的胰島素3-5分鐘到達(dá)肝臟80%肝細(xì)胞結(jié)合介導(dǎo) 葡萄糖進(jìn)入肝細(xì)胞進(jìn)行

16、代謝皮下注射胰島素需要血液循環(huán)近40分鐘 才能到達(dá)肝臟進(jìn)行代謝促泌劑型更貼近生理性治療,胰島素發(fā)明,Frederick G.Banting (1891-1941)James B.Collip (1892-1965)Charles H Best (1899-1978)J.J.R. Macleod (1876-1935),192

17、1年 夏天 多倫多大學(xué),1923年獲諾貝爾獎(jiǎng),胰島素的結(jié)構(gòu),S,S,A鏈,B鏈,胰島素制劑發(fā)展,純度不斷提高、免疫原性不斷降低動(dòng)物胰提取-人工半合成-基因工程人工生物合成 從短效制劑-中-長(zhǎng)效-預(yù)混-超短效-真長(zhǎng)效制劑給藥方法改進(jìn) 普通注射器-BD-胰島素筆-無(wú)針注射器-胰島素泵 噴霧劑 栓劑 口服劑,胰島素來(lái)源分類,動(dòng)物胰島素豬胰島素牛胰島素（鼠、兔、羊等） 人胰島素半生物合成人胰島

18、素基因重組人胰島素 胰島素類似物胰島素類似物,胰島素作用時(shí)間分類,超短效速效胰島素類似物： Aspart, Lispro 短效胰島素可溶性胰島素: Actrapid 中效胰島素鋅或魚精蛋白懸濁液， NPH 長(zhǎng)效胰島素鋅懸濁液: PZI長(zhǎng)效胰島素類似物 : Glargin Detemir預(yù)混胰島素 25%短+中 30%短+中 50%短+中 等,,Thr,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,

19、Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,A21,B29,A1,Asn,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Lie,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Lie,,,Cys,Cys,Cys,Cys,B28,Lys,Pro,胰島素及類似物的化學(xué)結(jié)構(gòu),Pro,Lys,Gly

20、,,,Asp,門冬胰島素是Asp替代B28的Pro，使得其的分子間的聚合力降低 賴脯胰島素——Pro和Lys相互換位而成地特胰島素去掉了B30的Thr，在B29連接了?；氖耐樗?甘精胰島素B鏈末端增加2個(gè)Arg，A21位置Gly取代Asn,Karsholm & Ludvigsen. Receptor 1995;5:1-8.,,常用胰島素制劑和作用特點(diǎn),,胰島素治療方法分類,胰島素常規(guī)治療胰島素強(qiáng)化治療胰島素和口服降糖藥

21、的聯(lián)合治療胰島素靜脈治療胰島素長(zhǎng)期或短期治療,胰島素治療對(duì)糖尿病患者作用,矯正胰島素不足改善胰島素敏感性改善內(nèi)源性胰島素分泌抑制夜間過(guò)高的肝臟葡萄糖輸出降低高糖對(duì) ? -細(xì)胞的毒性作用（降血糖）促進(jìn)代謝（細(xì)胞）合成,胰島素治療的不良反應(yīng),常見(jiàn)低血糖反應(yīng)胰島素性水腫（4-6周）眼屈光不正2型肥胖病人體重增加罕見(jiàn)皮下脂肪萎縮或肥大胰島素過(guò)敏胰島素耐藥,胰島素及功能與血糖關(guān)系,空腹血糖高--胰島?

22、細(xì)胞功能差 補(bǔ)充長(zhǎng)效胰島素 餐后血糖高--胰島素抵抗為主 可以給予短效胰島素 或加口服胰島素增敏劑,胰島素治療注意點(diǎn),胰島素的每日治療劑量（因人而異） 4-100 單位/日 NPH、長(zhǎng)效或短效的量因人而異長(zhǎng)效、NPH管空腹血糖短效、超短效管餐后血糖,胰島素治療注意點(diǎn),四次注射 R R R NPH

23、睡前目前臨床上常使用的方案符合大部分替代治療應(yīng)該檢測(cè)三次餐后及清晨血糖,胰島素一日量分配,早餐 中餐 晚餐 睡前 RI 30% RI 30% RI 30% NPH10% 30R 50% 30R 50% NPH50% NPH50% NPH 全天 CSII

24、 40%持續(xù)低速皮下注射 三餐前各追加20%,胰島素用量估計(jì),病理?yè)p害下　2型糖尿病 >1.0 ?/kg/日　　治療上:50%給予 生理量給予20-40 ? /日ADA 50-100? /日 1型糖尿病 0.5-0.8 ?/kg/日 治療上生理量給予12-20 ? /日,各類降糖藥的作用部位,補(bǔ)充胰島素水平↑列奈類↑磺脲類↑GLP-1激動(dòng)劑DPP4抑制劑,,胰腺胰島素分泌受損 葡萄糖利

25、用及糖元合成↓,,葡萄糖酶抑制劑,腸道吸收葡萄糖速率↓,高血糖,↑HGP,肝臟,↓葡萄糖攝取,肌肉脂肪,↓雙胍類±胰島素增敏劑,↑雙胍類↑胰島素增敏劑列酮類,各種降糖藥的能量合成,合成能量產(chǎn)生能量正平衡胰島素 磺脲類 格列奈類 格列酮類 DPP4抑制劑 GLP-1減少能量合成形成能量負(fù)平衡 雙胍類改變能量代謝狀態(tài) 葡萄糖苷酶抑制劑 GLP-1 DPP4抑制劑,減少血糖波動(dòng)藥物作用靶點(diǎn),