吉非替尼的循證之路

1、吉非替尼的循證之路,賈筠東莞市人民醫(yī)院,,1980sMendelsohn proposes EGFR as anticancer target,1983First anti-EGFR agents (mAbs),1990sFirst clinical trial of anti-EGFR agent (mAb) confirms MOA,1994Discovery of new class of EGFR-TKIs by As

2、traZeneca,1997First clinical trials confirm MOA of IRESSA.,1998Favourable tolerability and unprecedented responses in Phase I trials, reported at NCI-EORTC-AACR, H Kelly et al,2000EAP starts in parallel with Phase II/

3、III trials (IDEAL/ INTACT),2002July: Japanese approvalAugust: INTACT studies show no added benefit of adding IRESSA to standard 1st line doublet chemotherapy for NSCLC,2003May: US approval,2004April: EGFR-TK mutation

4、s clarify the mechanism for some of the dramatic responses produced December: ISEL data demonstrate no survival advantage over BSC in overall population, though subgroups show benefit,2005Approvals in 36 countries to

5、dateSIGN data – first direct comparison of EGFR-TKI vs chemotherapyISEL biomarker analysis suggests FISH+ patients more likely to benefit from IRESSA,2006INVITE (1st line NSCLC) IMEX (H&N cancer)September: CCS d

6、ata published informing about ILD in Japan,2007V-15-32 (2nd line NSCLC vs docetaxel — Japan)INTEREST (2nd line NSCLC vs docetaxel)INSTEP,1977Identification of EGF receptor by Cohen,1975Isolation of human EGF/urogast

7、rone from human urine by Cohen (Vanderbilt Univ.) and Gregory (ICI),1984 Human EGFR cloned and sequenced,Late 1980sAccumulating evidence that EGFR is associated with tumour progression and that EGFR kinase activity can

8、 be inhibited in vitro by small molecules,1960sCohen’s discovery of epidermal growth factor (EGF) in mice in 1962 pioneers major progress in cell growth/differentiation research.,2008IPASS Results,易瑞沙的歷史正是肺癌靶向治療的歷史的縮影,

9、易瑞沙在中國,全球和中國第一個上市的EGFR-TKI啟動了中國NSCLC的靶向研究將中國醫(yī)生帶上了國際靶向研究的歷史舞臺，由此開始中國肺癌靶向新紀(jì)元。伴隨著研發(fā)的不斷深入，共識在爭論中顯現(xiàn),,Ferry D, the University of Birmingham in EnglandPR：4/16（25%）Kusaba H, the National Cancer Center in JapanPR：5/23（21%）

10、Goss G, the National Cancer Institute of Canada藥代動力學(xué): 抑制EGFR-TKI的自主磷酸化,NSCLC Moving Beyond the Snail's Pace,2000，ASCO,由此啟動了臨床試驗：二線單藥（phase 2)一線聯(lián)合化療（phase 3),總體n=209,日本亞組n=102,IDEAL 1 and 2首次發(fā)現(xiàn)易瑞沙療效與種族相關(guān),IDEAL1,

11、 Fukuoka et al 2003,ISEL： 吉非替尼 VS 安慰劑所有人群總生存期延長但未達顯著性差異,HR, hazard ratio; CI, confidence interval,Thatcher N et al, 2005,美國FDA修改Iressa的適應(yīng)癥：只能用于有效的晚期肺癌患者,ISEL亞洲亞組：易瑞沙顯著延長亞裔患者生存期,研究結(jié)論：易瑞沙能顯著改善亞裔既往接受過治療的難治性晚期NSCLC的總生存期,

12、峰回路轉(zhuǎn),Chang A, et al. J Thorac Oncol 2006; 1:847-855.,易瑞沙上帝送給東方人的禮物,循證實踐：易瑞沙的臨床應(yīng)用,K Park and K Goto. Curr Med Res Opin 2006; 22(3):561-573.,MST 3-14月,TTP 2-6月,吉非替尼啟動晚期NSCLC二線對照標(biāo)準(zhǔn)化療的臨床研究：吉非替尼 VS 多西他賽,吉非替尼 VS 多西他賽 OS,

13、SIGN,V-1532,INTEREST,ISTANA,易瑞沙對照多西他賽治療復(fù)治的晚期NSCLC患者：來自四項臨床研究的薈萃分析,Comparison of Gefitinib and Docetaxel in patients with pretreated advanced NSCLC: Meta-Analysis from four clinical trials,Shepherd FA, et al. 2009 ASCO

14、 Abstract 8011.,薈萃分析的主要結(jié)果：易瑞沙與多西他賽總生存期相似,,亞裔亞組,全組人群,P=0.5773,易瑞沙無進展生存期顯著優(yōu)于多西他賽 (亞裔患者),無進展生存期主要采用經(jīng)過調(diào)整的分析；HR <1提示吉非替尼的進展風(fēng)險更低,Shepherd FA, et al. 2009 wclc.,易瑞沙治療緩解的概率顯著優(yōu)于多西他賽 (亞裔患者),Shepherd FA, et al. 2009 wclc.,“Re

15、sults were consistent with those of the individual studies. Given the similar/superior efficacy demonstrated by G, its favorable tolerability profile, quality of life benefits and oral administration, G has a favorable b

16、enefit-risk profile compared with D in a broad pre-treated advanced NSCLC patient population” —— Frances Sherpherd et al.,薈萃分析的結(jié)論,本薈萃分析與每個研究的結(jié)果一致吉非替尼證明（在未經(jīng)選擇的患者中）與多西他賽療效相似，安全性更好，能明顯改善患者生活質(zhì)量，并且口服給藥，這些特點使吉非替尼在治療復(fù)治的晚期NSCLC

17、患者時，相比多西他賽具有更好的療效-風(fēng)險比,薈萃分析亞裔亞組分析結(jié)果顯示,兩者總生存期相似無進展生存期：HR=0.81，易瑞沙比多西他賽降低19%的進展風(fēng)險，P=0.0059客觀緩解率：易瑞沙緩解的概率顯著高于多西他賽達2.64倍， P<0.0001,,EGFR突變和吉非替尼療效相關(guān),吉非替尼,,二線治療,一線治療,IPASS、 NEJGSG002、 WJTOG 3405、 First-SIGNAL,亞洲的崛起,,Iressa

18、 Pan ASia Study – IPASS,2006/3---2007/109 個亞洲國家 1217 入組患者371 例來自中國大陸ESMO 2008 /9月15日大會報告2009/9/8發(fā)表于《N Engl J Med》,第一個泛亞地區(qū)的肺癌一線治療研究,IPASS : PFS (ITT人群),609453 (74.4%),608497 (81.7%),NEvents,HR (95% CI) = 0.741 (0

19、.651, 0.845) p<0.0001,,吉非替尼,吉非替尼組顯著優(yōu)于卡鉑/紫杉醇組,HR <1意味著吉非替尼組復(fù)發(fā)風(fēng)險低,卡鉑/紫杉醇,T. Mok et al 2008 ESMO,IPASS：EGFR 突變陽性和臨床特征,總體 EGFR 突變率 = 59.7% (261 / 437),Fukuoka M, et al. 2009 ASCO Abstract 8006.,根據(jù)生物標(biāo)志物分析的緩解率 (ITT),Fuk

20、uoka M, et al. 2009 ASCO Abstract 8006.,Mok T et al. Annals of Oncology 2008, 19(S8): LBA2.,1.5,5.5,6.3,9.5,,ORR,71.2%,1.1%,47.3%,23.5%,各治療組內(nèi)突變狀態(tài)不同的患者的PFS,IPASS研究小結(jié),EGFR基因突變與臨床特征存在明顯相關(guān)性腺癌、非吸煙或女性突變率更高EGFR基因存在敏感突變是初治的NS

21、CLC患者使用吉非替尼獲益的強烈的預(yù)測因素?；蛲蛔兪仟毩⒌念A(yù)測因素,對腫瘤組織具有EGFR基因敏感突變的患者給予吉非替尼一線治療是晚期NSCLC治療的重大突破,IPASS，韓國First SIGNAL，日本NEJ002，日本W(wǎng)JTOG3405,Tetsuya Mitsudom et al. 2009 Dec, Lancet,,,,,《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》2009年 8月19日,EMEA批準(zhǔn)吉非替尼用于EGFR突變患者,2009 A

22、SCO晚期NSCLC指南的更新,推薦吉非替尼用于突變患者的一線治療 （基于IPASS研究結(jié)果）吉非替尼可被接受用作二線治療之一，未限制患者類型（基于INTEREST）,2010 NCCN美國版NSCLC指南：一線治療,推薦EGFR-TKI用于突變患者的一線治療支持的證據(jù)均為來自亞洲的吉非替尼研究 （IPASS，WJOG3405）,易瑞沙從二線到一線跨越小結(jié),二線治療,全球人群：易瑞沙用于未經(jīng)選擇的

23、患者的療效與多西他塞相似;亞裔患者：用于未經(jīng)選擇的患者，易瑞沙的無進展生存及客觀緩解率顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)二線化療,一線治療,EGFR基因存在敏感突變是初治的NSCLC患者使用吉非替尼獲益的強烈預(yù)測因素：治療前必須檢測EGFR基因突變狀態(tài)，敏感突變者考慮吉非替尼一線治療,如何進行基因檢測,對標(biāo)本的要求：新鮮/冰凍的手術(shù)標(biāo)本能到高質(zhì)量的腫瘤DNA；穿刺活檢標(biāo)本，量少，仍可得較好腫瘤DNA固定包埋組織，外科標(biāo)本仍可得足量DNA，但DNA片段化

24、；穿刺標(biāo)本，腫瘤DNA量少且片段化方法學(xué)：直接測序：標(biāo)本質(zhì)量要求高，敏感度10-20%；流程與速度慢實時熒光定量PCR—— ARMS（ Amplification Refractory Mutation System ）：標(biāo)本質(zhì)量要求相對低，敏感度1% ；流程與速度快血漿測定？,第1個研究項目:EAP2001/10/12入組第一個病例：編號為CN0067001首批參加的研究點:中山醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院（中山大學(xué)肺癌研究中心）

25、吳一龍教授）2001/10中山醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院管忠震教授 2002復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院蔣國梁教授 2002/6北京協(xié)和醫(yī)院李龍蕓教授 2002/12第一次引進了慈善供藥的概念,易瑞沙在中國的歷史事件,中國大陸第1例應(yīng)用ZD1839（易瑞沙）的患者2001/7/3—2003/5/9患者男性，59歲，腺癌，重度吸煙者，T3N2M1，化療方案GT5周期PR,開始用ZD1839治療療效：接近CR，TTP 9月，進展后繼續(xù)服用,G

26、T（健擇+泰素帝）5個療程，CT= CR；PET仍有代謝，SUV=6；開始用 Iressa 250mg qd。,Iressa 250mg qd * 90天；CT= CR；PET沒有高代謝，SUV=1.9。,中國的敏感性：第一例,易瑞沙在中國的歷史事件,第1個注冊試驗管忠震教授牽頭 5個臨床藥理基地參與2003-11----2004/6,153 例結(jié)果： CR: 2 (1.3%) PR: 41(25.8%)

27、 SD 43 (27%)DCR: 86 (54.1%) PD 67 (42.1)MST： 10 M1年生存率：44%,我國參加的第1個TKI國際多中心臨床試臉I(yè)NTEREST中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 孫燕院士北京協(xié)和醫(yī)院 李龍蕓教授廣東省人民醫(yī)院 吳一龍教授上海胸科醫(yī)院 廖美琳教授上海復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院 蔣國梁教授2004/4月正式啟動，2006年底結(jié)束入組2007/9月正式公布結(jié)果2008/11月

28、正式發(fā)表于《Lancet》,易瑞沙在中國的歷史事件,中國易瑞沙長期生存報告 – 總生存期,Wu et al, Chin J Tuberc Respir Dis, 2007,中位生存期：11個月,4年生存率6.9%,優(yōu)勢人群概念的來源——ISEL和 BR.21研究,Thatcher et al, 2005; Shepherd et al, 2005; Blackhall et al, 2006,易瑞沙：臨床優(yōu)勢人群,女性不吸煙腺癌

29、東亞裔,ISEL預(yù)設(shè)亞裔亞組生存期顯著延長,,(月),Cox regression HR (95% CI), 0.92 (0.80, 1.07); p=0.294中位生存: 5.2 vs. 5.1 月,非亞裔亞組 (n=1350),0,2,4,6,8,10,12,14,,,,,,,,,16,,,,,,,,Thatcher N et al, 2005,亞裔組主要為華裔57%, 其他42%, 印度裔被歸類為高加索裔而排除亞裔組基線條

30、件均衡可比, 在破盲前確定并備案, 其穩(wěn)健性經(jīng)獨立機構(gòu)證實,↑73%,↓34%,ISEL預(yù)設(shè)不吸煙亞組生存期顯著延長,Thatcher N et al, 2005,與多西他賽相比，易瑞沙同樣可用于各種類型NSCLC患者,p > 0.05,p > 0.05,既往化療最佳療效 : SD,既往化療最佳療效：未知,按既往治療次數(shù)分析p = 0.0311,E. Kim 2008 Lancet,然而INTEREST研究給出了不同的答案

31、,二線治療的“優(yōu)勢人群”,安慰劑對照研究中提示靶向治療可能存在“優(yōu)勢人群”但在標(biāo)準(zhǔn)化療對照的研究中發(fā)現(xiàn)易瑞沙與多西他賽在各種類型的患者中療效都相近“優(yōu)勢人群”的確存在不僅靶向治療中存在“優(yōu)勢人群”在化療中也存在“優(yōu)勢人群”,基因突變與易瑞沙二線治療的療效關(guān)系,易瑞沙不同EGFR基因突變狀態(tài)的復(fù)治患者的療效,Doulliard 2008 ASCO; 2: Hirsh JCO 2006,INTEREST：來自亞裔患者的結(jié)果

32、生物標(biāo)志物和腫瘤緩解(EFR),內(nèi)部資料待發(fā)表,,EFR：療效可評價人群,,EGFR突變和野生型是決定易瑞沙二線療效的重要因素？,EGFR野生型患者：不同人群特點療效出現(xiàn)差異,Wu, JTO,2007,2(5):433,INTEREST： EGFR基因狀況與生存,,,NSCLC二線EGFR基因突變與否與 易瑞沙的療效關(guān)系,基因突變和易瑞沙治療后獲得較高的腫瘤緩解率相關(guān)，療效好于化療，可以延長疾病控制的時間；總生存相似對于E

33、GFR野生型的病人，易瑞沙和化療就目前的研究在療效上無差異,易瑞沙循證之路小結(jié),易瑞沙是第一個也是目前唯一有著與化療直接比較的充足證據(jù)的口服靶向藥物易瑞沙用于未經(jīng)選擇的二線治療患者的療效與多西他塞相似;在亞裔患者當(dāng)中，易瑞沙的無進展生存及客觀緩解率顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)二線化療;并具有安全性、方便性和生活質(zhì)量方面的優(yōu)勢EGFR基因存在敏感突變是初治的NSCLC患者使用吉非替尼獲益的強烈的預(yù)測因素；對于二線治療，目前證據(jù)顯示：突變型與野生型使用