免疫調(diào)節(jié)劑兒科的應(yīng)用及思考育嬰兒童醫(yī)院李孟榮

1、2024/3/13,1,免疫調(diào)節(jié)劑在兒科應(yīng)用及思考,溫州醫(yī)科大學(xué)附屬二院、育英兒童醫(yī)院 李孟榮,20150124杭州,2024/3/13,2,免疫與反復(fù)感染,2024/3/13,3,問題,兒科病人有免疫特點，社會文化背景？繼發(fā)免疫缺陷與原發(fā)免疫缺陷因素?兒童反復(fù)呼吸道感染發(fā)生因素復(fù)雜？兒童反復(fù)呼吸道感染治療是否存在偏離？免疫調(diào)節(jié)劑與兒童呼吸道感染治療,2024/3/13,4,“古人善為

2、醫(yī)者，上醫(yī)醫(yī)未病之病，中醫(yī)醫(yī)欲病之病，下醫(yī)醫(yī)已病之病，若不加心用意，于事混淆，即病者難以救矣。”,《千金要方》論診候第四,2024/3/13,5,用藥依據(jù),合適的用藥對象—誰用？什么時候用？選擇合適的藥物---用對藥？用對劑量？用對時間？藥物作用機制--明確、不明確（未發(fā)現(xiàn)）、可能機制（單一成分、混合成分）藥物循證依據(jù)：體內(nèi)試驗、體外試驗；細胞—動物—人體—群體（基礎(chǔ)—臨床）藥物安全性及費用（效價比）,2024/3/13,6

3、,植物及其衍生物（中草藥：黃芪、冬蟲夏草等） 細菌凍干提取物 (泛福舒) 細菌核糖體制劑(Ribomunyl) 胸腺制劑 (Tactivin, Timalin)人工合成肽(Timogen, pidotimod匹多莫得)化學(xué)物質(zhì)(左旋咪唑)大環(huán)內(nèi)酯類非抗菌作用,非特異性免疫調(diào)節(jié)劑,,應(yīng)用原理: 反復(fù)呼吸道感染和免疫系統(tǒng)未成熟或缺失密切相關(guān),2024/3/13,7,鹽腌制的蘑菇滴上檸檬，能提高免疫，幫助排毒或抗感染甚至抗癌,Ch

4、anterelle may cure parasytosis,2024/3/13,8,,未被證實有效的免疫調(diào)節(jié)作用的物質(zhì),2024/3/13,9,JAMA 2003;290(21):2824-2830,紫錐花 ... 治療2-11歲兒童URI癥狀無效，其使用增加了皮疹的風(fēng)險,JAMA, 2003. 290(21): p. 2824-2830,407名2-11歲兒童 發(fā)生707次 URIs ，歷時4個月:337 –紫錐花，370-對照組

5、劑,2024/3/13,10,紫錐花與安慰劑相比，病程及嚴(yán)重性無顯著差異.,,Ann Intern Med 2010;153:769-777,2024/3/13,11,兒科免疫特點,,2024/3/13,12,免疫系統(tǒng)的三層防御,,,皮膚黏膜表面的物理屏障構(gòu)成免疫系統(tǒng)的第一層防御,當(dāng)病原體突破皮膚物理屏障，固有免疫應(yīng)答啟動,固有免疫應(yīng)答啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答，適應(yīng)性免疫應(yīng)答的細胞和產(chǎn)物增強固有免疫應(yīng)答的效應(yīng),病原體,Roitt’s Esse

6、ntial Immunology 12th ed.,2024/3/13,13,,,免疫系統(tǒng)不完善：導(dǎo)致兒童反復(fù)呼吸道感染,T細胞免疫功能紊亂：2 CD3+↓, CD4+↓, CD4+/CD8↓,固有免疫系統(tǒng)： 肺泡巨噬細胞清除能力下降4 膠原凝集素L-ficolin減少5,呼吸道感染,,免疫球蛋白缺乏：1 IgG, IgA缺乏,,細胞因子生成改變：3 IL-4 ↑, IL-18 ↑ IFN- γ ↓,IL-12 ↓,Boss

7、uyt X, et al. Clin Chem. 2007 Jan;53(1):124-30.朱曉萍, 等. 臨床兒科雜志. 2010; 28(2): 135-7Li Volti G, et al. Transplant Proc. 2003 Dec;35(8):2911-5.,4. Pryjma J, et al. Pediatr Pulmonol. 1999 Mar;27(3):167-73.5. Atkinson AP, e

8、t al. Clin Exp Immunol. 2004 Dec;138(3):517-20.,2024/3/13,14,免疫的本質(zhì),識別自身，排除異己,抗 感 染,清除衰老、死亡維持自身穩(wěn)定,識別、清除突變細胞免疫監(jiān)視功能,2024/3/13,15,,,免疫功能低下,,,反復(fù)感染,,,,,,腫瘤 自身免疫性疾病,,,,,,營養(yǎng)紊亂,繼發(fā)性免疫缺陷因素,去除或避免,2024/3/13,16,兒童免疫球蛋白的發(fā)育,,,,,6

9、月,出生,,100%,兒童血中IgG水平,2024/3/13,17,,,,,,,,g / L,14 12 10 8 6 4 2,,,,,,,1.8-,0.6,4 8 12ms 2 4 8 10 12 yrs,,,,,IgG,IgM,IgA,,免疫球蛋白的個體發(fā)育,,,,母乳,2024/3/13,18,發(fā)病年齡！,,出生,6個月齡,,,體液免疫,,

10、固有免疫細胞免疫,2024/3/13,19,,,,兒童接觸微生物,,,胚胎,足月,6月齡,入托幼機構(gòu),,,病原微生物,益生菌,2024/3/13,20,兒童感染增加的幾個時期,,,早產(chǎn),足月,,,6月齡,,,入托幼機構(gòu),,,,,2024/3/13,21,反復(fù)呼吸道感染的發(fā)生,發(fā)病時間出生后6個月后入托后發(fā)病誘因預(yù)防接種后嚴(yán)重感染后其它,2024/3/13,22,兒科反復(fù)呼吸道感染,,2024/3/13,23,兒童呼吸道特

11、點,,兒童呼吸道特點(疾病環(huán)境/疾病季節(jié)),易患呼吸道疾病,免疫特點細胞免疫/體液免疫功能差,2024/3/13,24,反復(fù)呼吸道感染標(biāo)準(zhǔn),診斷標(biāo)準(zhǔn)：對兒童RRTI的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考我國88年制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn),注：?上呼吸道感染第2次距第1次至少要7天以上。 ?若上呼吸道感染次數(shù)不夠，可加上下呼吸道感染次數(shù)，反之則不可。,胡儀吉. 中華兒科雜志，1988;26:41,2024/3/13,25,反復(fù)呼吸道感染的病因,,,健康兒童

12、,RRTIs,,原發(fā)免疫缺陷,,HIV,過敏性疾病,,病因不明,,抗體水平淋巴細胞分群補體水平中性粒細胞功能家族史基因診斷,過敏表現(xiàn)過敏原檢測家族史,抗體檢測病原檢測,基礎(chǔ)疾病,,先心腎臟食道反流免疫抑制劑,,,,其它因素,環(huán)境污染飲食煙塵天氣生活習(xí)慣疲勞抗生素,2024/3/13,26,社會對醫(yī)療需求的改變,副作用的產(chǎn)生、耐藥菌的出現(xiàn),2024/3/13,27,多重矛盾的產(chǎn)生與免疫調(diào)節(jié)劑的使用,醫(yī)患

13、矛盾、社會問題,防止反復(fù)與過度治療的矛盾,循證醫(yī)學(xué)與家長不容忍可能的合并癥的矛盾,合理用藥與家長急于治療的矛盾,2024/3/13,28,兒童呼吸道免疫特點,反復(fù)呼吸道感染兒童免疫特征,免疫功能低下,反復(fù)呼吸道感染的過程,臨床治療的方向,免疫功能調(diào)節(jié)劑,提高反復(fù)呼吸道感染治療的成功率,,,,,,,2024/3/13,29,免疫調(diào)節(jié)劑與兒科反復(fù)感染,,2024/3/13,30,5歲以下兒童不同病原體相關(guān)急性呼吸道感染發(fā)病率高,

14、[1],[2],[3],[4],Nair H, et al. Lancet 2010; 375: 1545-55.Nair H, et al. Lancet 2011; 378: 1917-30.O’Brien KL, et al. Lancet 2009; 374: 893-902.Watt JP, et al. Lancet 2009; 374: 903–11.,2005年,2008年,2000年,2008年,不同病原體引起的

15、全球5歲以下兒童呼吸道感染性疾病年發(fā)病例數(shù),2024/3/13,31,附加損害（Collateral Damage）= 抗生素治療對生態(tài)學(xué)產(chǎn)生的不良影響，包括篩選出耐藥菌株，出現(xiàn)不期望的多重耐藥菌株的定殖或感染,Paterson DL. Clin Infect Dis 2004;38(suppl4):S341–S345.,抗生素治療帶來附加損害,“Collateral damage” is a term used to refer

16、to ecological adverse effects of antibiotic therapy; namely, the selection of drug-resistant organisms and the unwanted development of colonization or infection with multidrug-resistant organisms.,——Dr. David L. Paterson

17、,2024/3/13,32,免疫力全面應(yīng)對呼吸道感染治療的挑戰(zhàn),,1.汪復(fù)，張嬰元.《實用抗感染治療學(xué)》人民衛(wèi)生出版社，2004年11月(第一版)。,2.翁心華等?，F(xiàn)代感染病學(xué)。上海醫(yī)科大學(xué)出版社，1998年第1版。,機體良好狀態(tài)的保持是感染治愈的根本保證1,2024/3/13,33,自體免疫修復(fù)功能-不能忽視,治療過度治療不足,2024/3/13,34,替代治療,靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)：血漿:輸注白細胞：細胞因子：胸

18、腺素、轉(zhuǎn)移因子、IFN-γ酶:單抗：……,2024/3/13,35,免疫重建 胎兒胸腺移植/胸腺上皮移植 骨髓移植 HLA-同型移植 HLA-半合子移植 無關(guān)配型移植 臍血干細胞移植

19、 外周血干細胞移植 胎兒肝臟移植 基因治療 (尚處于探索階段),2024/3/13,36,免疫調(diào)節(jié)劑,臨床需求是明確的機體狀況是復(fù)雜的藥物作用是含糊的？？？,2024/3/13,37,藥物作用是含糊的，我們的選擇：,免疫調(diào)節(jié)劑 目標(biāo)增強 主動免疫建立 被動免疫中藥、生物制劑、化學(xué)制劑營養(yǎng)保健、鍛煉身體,2024/3/13,38,免疫調(diào)節(jié)劑的發(fā)展史,胸腺提取物,細菌溶解產(chǎn)

20、物,全合成注射用免疫調(diào)節(jié)劑,全合成口服免疫調(diào)節(jié)劑,1970年,1974年,1985年,1993年,中草藥,上百年的歷史,2024/3/13,39,免疫調(diào)節(jié)劑治療兒童呼吸道感染的再思考,兒童呼吸道感染與免疫功能密切相關(guān)1：兒童免疫系統(tǒng)處于不斷發(fā)育和完善成熟的過程中，多種免疫細胞和免疫分子從無到有，從少到多，從幼稚到成熟；嬰幼兒與病原微生物接觸的機會較少，產(chǎn)生的特異性免疫能力不足，抗感染能力不強。免疫調(diào)節(jié)劑有助于調(diào)節(jié)呼吸道感染患兒免

21、疫功能，縮短病程，緩解癥狀，減少抗生素使用2-5,1. 楊卉艷，孫淑華. 河北北方學(xué)院學(xué)報（醫(yī)學(xué)版）,2009,26(1)66-68；2. Schaad U B. World J Pediatr,2010,6(1):5-12；3. Gutierrez-Tarango M D, Berber A. Chest,2001,119(6):1742-1748；4. Zagar S, Lofler-Badzek D. Int J Pedi

22、atr Otorhinolaryngol,2013,77(5):670-6735. Bitar M A, Saade R. Int J Pediatr Otorhinolaryngol,2013,77(5):670-673,2024/3/13,40,植物及其衍生物（中草藥：黃芪、冬蟲夏草等） 細菌凍干提取物 (泛福舒) 細菌核糖體制劑(Ribomunyl) 胸腺制劑 (Tactivin, Timalin)人工合成肽(Timog

23、en, pidotimod匹多莫得)化學(xué)物質(zhì)(左旋咪唑)大環(huán)內(nèi)酯類非抗菌作用,非特異性免疫調(diào)節(jié)劑,,應(yīng)用原理: 反復(fù)呼吸道感染和免疫系統(tǒng)未成熟或缺失密切相關(guān),2024/3/13,41,免疫調(diào)節(jié)劑：兒童呼吸道感染治療的新思維,趙曉東, 等. 中華兒科雜志. 2006; 44(6): 401-2陳楠，趙曉東. 中國實用兒科雜志. 2013; 28(3): 168-72派羅欣說明書日達仙說明書丙種球蛋白說明書卡介苗說明書泛福舒

24、2010版中國說明書匹多莫德說明書,常用免疫調(diào)節(jié)劑的分類，代表藥物和適應(yīng)癥,2024/3/13,42,匹多莫德有良好的臨床應(yīng)用前景,42,免疫增強劑在兒童反復(fù)呼吸道感染中的治療地位；陳楠，趙曉東Chinese Journal of Practical Pediatrics Mar. 2013 Vol. 28 No. 3,2024/3/13,43,匹多莫德片化學(xué)成分及結(jié)構(gòu)式 高純度二肽,通用名：Pidotimod （匹德莫德）化學(xué)名

25、：3－L－焦谷氨?；璍－4－噻唑烷酸結(jié)構(gòu)式：分子式：C9H12N2O4S分子量：224.26,43,是一種人工合成的高純度二肽是惟一具有口服生物活性的免疫促進劑該藥本身不具有抗菌活性, 但與抗生素治療相結(jié)合, 可有效地改善感染的癥狀和體征, 縮短住院日,免疫增強劑在兒童反復(fù)呼吸道感染中的治療地位；陳楠，趙曉東Chinese Journal of Practical Pediatrics Mar. 2013 Vol.