腫瘤免疫治療與免疫調(diào)節(jié)劑在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤治療中的應(yīng)用

1、,,,外科治療,放療,化療,,,,目前的腫瘤治療方案,,,,,外科治療,放療,免疫治療,化療,,,,,目前的腫瘤治療方案,,,癌癥患者的免疫治療策略,被動(dòng)免疫治療,主動(dòng)免疫治療,細(xì)胞免疫效應(yīng),體液免疫效應(yīng),抗體疫苗免疫調(diào)節(jié)抗體細(xì)胞因子腫瘤細(xì)胞疫苗,基因修飾的腫瘤細(xì)胞疫苗蛋白質(zhì)疫苗腫瘤相關(guān)抗原體外沖擊疫苗,Rosenberg et al, Nat Rev Cancer 2008,基因改造的抗腫瘤細(xì)胞,Science, 2006,

2、癌癥患者的免疫治療策略,被動(dòng)免疫治療,主動(dòng)免疫治療,細(xì)胞免疫效應(yīng),體液免疫效應(yīng),抗體疫苗免疫調(diào)節(jié)抗體細(xì)胞因子腫瘤細(xì)胞疫苗,基因修飾的腫瘤細(xì)胞疫苗蛋白質(zhì)疫苗腫瘤相關(guān)抗原體外沖擊疫苗,,,,,應(yīng)用治療性單克隆抗體在造血系統(tǒng)腫瘤中對抗特定的腫瘤相關(guān)抗原,Therapeutic mAb against defined TAA in solid tumors,癌癥患者的免疫治療策略,被動(dòng)免疫治療,主動(dòng)免疫治療,細(xì)胞免疫效應(yīng),體液免疫效

3、應(yīng),抗體疫苗免疫調(diào)節(jié)抗體細(xì)胞因子腫瘤細(xì)胞疫苗,基因修飾的腫瘤細(xì)胞疫苗蛋白質(zhì)疫苗腫瘤相關(guān)抗原體外沖擊疫苗,FAK/cdc42/p130cas,,,S-S,S-S,,FGFs/PDGF-B (>>A),,,半乳糖凝集素 -3,CS 鏈,肌動(dòng)蛋白,MUPP1,,Thr2256,PKCa,ERK1/2,,Thr2314,,,,,絲切蛋白,,,,D1,D2,D3,,,Ca2+-結(jié)合區(qū),,,,Col VI,,,,,高分子量黑色

4、素瘤相關(guān)抗原 (NG2),抗獨(dú)特性抗體疫苗方案,,,,,抗個(gè)體基因型單克隆抗體疫苗聯(lián)合小劑量 IL-2 或 GM-CSF治療進(jìn)展期黑色素瘤II期試驗(yàn),接種進(jìn)度表,CR 完全緩解, PR 部分緩解, SD 疾病穩(wěn)定期,根據(jù) AJCC 分期的臨床反應(yīng),臨床反應(yīng),患者完全反應(yīng)的表現(xiàn),08-1999,03-2000,06-2000,11-2000,02-2001,08-2008,Patient,Patient,免疫接種,免疫接種,MK2

5、-23,HMW-MAA,抗原特異性 B 細(xì)胞對抗個(gè)體基因型單克隆抗體 MK2-23 (1/3000) 與 HMW-MAA (1/125) 的反應(yīng),N = 40,N = 40,有效接種誘導(dǎo)抗-MK2-23 T 細(xì)胞反應(yīng): 穩(wěn)定期評估 (至少接種10 次后),IFN-? ELISPOT 試驗(yàn),癌癥患者的免疫治療策略,被動(dòng)免疫治療,主動(dòng)免疫治療,細(xì)胞免疫效應(yīng),體液免疫效應(yīng),抗體疫苗免疫調(diào)節(jié)抗體細(xì)胞因子腫瘤細(xì)胞疫苗,基因修飾的腫瘤

6、細(xì)胞疫苗蛋白質(zhì)疫苗腫瘤相關(guān)抗原體外沖擊疫苗,免疫調(diào)節(jié)性抗體,,通過單克隆抗體對 宿主 進(jìn)行免疫調(diào)節(jié),抗 CTLA-4: 負(fù)向信號系統(tǒng)抑制物抗 CD137: 正向信號系統(tǒng)促進(jìn)物抗 CD40: 正向信號系統(tǒng)促進(jìn)物抗 OX40: 正向信號系統(tǒng)促進(jìn)物抗 PD-1: 負(fù)向信號系統(tǒng)抑制物,,抗 CTLA-4 單克隆抗體,用抗 CTLA-4 單克隆抗體 ( Ipilimumab 與 Tremelimumab ) 在一系列腫瘤中

7、的臨床研究,III期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤II期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤胰腺腺癌慢性骨髓來源白血病卵巢癌濾泡型非霍杰金氏淋巴瘤腎細(xì)胞癌乳腺癌I期輸尿管上皮癌前列腺癌肺癌,臨床有效性摘要,對嚴(yán)重的進(jìn)展期腫瘤阻抑 CTLA-4 是有效的 (主動(dòng)): 在單獨(dú)應(yīng)用及與其它治療方案（化療，放療，介入治療）聯(lián)合應(yīng)用中均觀察到這一效果阻抑 CTLA-4 可產(chǎn)生 臨床持續(xù)性反應(yīng) (20+ 月!!!)抗 CTLA-4 單克隆抗體的反應(yīng)可能

8、出現(xiàn)持續(xù)的動(dòng)力學(xué)效應(yīng)甚至在其進(jìn)行后; 阻抑關(guān)鍵位置可產(chǎn)生更強(qiáng)的T細(xì)胞反應(yīng)，進(jìn)而出現(xiàn)抗腫瘤效應(yīng); 但這需要時(shí)間,用 Ipilimumab 觀察到的客觀反應(yīng) 與生存期延長,,Number of deaths/number of patients: 87/155 (Data as of cut-off date: June 2008),Median OS = 10.6 月 [95% CI: 7.6–17.6]47.2% 存活至少一年[9

9、5% CI:39.2–56.2],0246810121416182022242628,存活比例,1.00.80.60.40.20,,,10 mg/kg IpilimumabCensored,月數(shù),mWHO BORR = 5.8% [95% CI 2.7–10.7](9/155 獲得治療的患者),隨訪中位期9.6 月 (范圍, 0.2–24.8),mWHO DCR = 27.1% [95% CI

10、, 20.3–34.8],Ipilimumab 臨床效應(yīng),免疫細(xì)胞的激活起始較早,可測定的臨床效應(yīng)出現(xiàn)于不同的時(shí)間節(jié)點(diǎn),SD,PR,CR,PD,Baseline,*腫瘤體積可能包括免疫細(xì)胞的滲入及腫瘤細(xì)胞,↑25%,↓50%,↓100%,SD,PR,CR,暴露于Ipilimumab,T細(xì)胞活化,T細(xì)胞反應(yīng) 超過12周者未被標(biāo)明,腫瘤總體積*,Adapted from Hodi FS, et al. J Clin Oncol. 200

11、8;26(19S):3008,新的標(biāo)準(zhǔn)可能對評估免疫治療療效有影響,WHO 與RECIST 在開始治療后的不久測定化療細(xì)胞因子的活性與細(xì)胞毒性認(rèn)定新的病灶出現(xiàn)為病情“進(jìn)展”與用藥失敗,WHO= 世界衛(wèi)生組織; RECIST= 實(shí)體瘤反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn),mWHO 針對 irResponse 標(biāo)準(zhǔn)的變革,CR PR SD

12、 PD mWHO 所有病灶 SPD 指數(shù)lesions SPD指數(shù) 或CR SPD指數(shù) 增長 標(biāo)準(zhǔn) 消失 下降 >50

13、% PR 或 PD > 25% 不得出現(xiàn) 不

14、得出現(xiàn) 基于SPD的PD 新的病灶 新的病灶 ir

15、CR irPR irSD irPD irResponse 所有病灶 標(biāo)準(zhǔn) 均消失 SPD 指數(shù) + 任何 SPD 指數(shù) +任何

16、 SPD 指數(shù)+任何 新的病灶 新的病灶即非 新的病灶擴(kuò)大

17、 下降 >50% irCR, irPR也非 irPD > 25%

18、 可出現(xiàn)新的病灶 可出現(xiàn)新的病灶 僅基于 SPD 的PD,,,,,,,,,,,,,,Baseline,,患者至今仍存活, 并繼續(xù)用 IPILIMUMAB治療22+個(gè)月穩(wěn)定期,抗 CTLA-4 在胸腔惡性腫瘤中應(yīng)用,研究設(shè)計(jì),隨機(jī)化,,ARM A: 同時(shí)治療 Ipilimu

19、mab* + 泰素/卡波鉑*,,ARM B: 繼發(fā)后治療 泰素/卡波鉑* + Ipilimumab*,ARM C: 對照組 安慰劑+ 泰素/卡波鉑*,,,,,* 泰素 175mg/mq ev g1 q 3w x 6 個(gè)周期 卡波鉑 AUC=6 g1 q 3w x 6 個(gè)周期,,,,維持階段: Ipilimumab 或安慰劑(

20、q12 w),,F.U.,* Ipilimumab: 10mg/kg q3w x 4 (誘導(dǎo)階段),間皮瘤外周存在抑制免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子與 Treg 細(xì)胞 (De Long, 2005; Hegmans, 2006),,一項(xiàng)二線單用完全性人源化抗 CTLA-4 單克隆抗體治療無法切除的惡性間皮瘤Ⅱ期臨床研究,癌癥患者的免疫治療策略,被動(dòng)免疫治療,主動(dòng)免疫治療,細(xì)胞免疫效應(yīng),體液免疫效應(yīng),抗體疫苗免疫調(diào)節(jié)抗體細(xì)胞因子腫瘤細(xì)胞疫苗

21、,基因修飾的腫瘤細(xì)胞疫苗蛋白質(zhì)疫苗腫瘤相關(guān)抗原體外沖擊疫苗,一項(xiàng)關(guān)于T?1 聯(lián)合 DTIC 加或不加 ?IFN 對 DTIC 聯(lián)合 ?IFN 在Ⅳ期惡性黑色素瘤患者應(yīng)用的一線、隨機(jī)Ⅱ期研究結(jié)果報(bào)道。 目的為確定使用劑量、觀察腫瘤反應(yīng)與生存率。,研究資助者Sigma-tau 意大利,,,,,,,,,,,,,,,,Val,,,Lys,,,,,,,,,,,Ser,Asp,Ala,Ala,Val,Asp,Thr,Ser,Ser,G

22、lu,Ile,Thr,Thr,Leu,Asp,Lys,Lys,Glu,Lys,Glu,Val,Glu,Glu,Ala,Glu,Asn,Ac -,1,5,10,15,20,25,28,,N-末端 乙?；? 28 個(gè)氨基酸多肽非四維結(jié)構(gòu)在人類與動(dòng)物種群中高度保守的序列 最初從胸腺中提煉而得，后來通過化學(xué)合成制備制成凍干粉劑，皮下注射,胸腺肽-α1 (Tα1),,作用機(jī)制,,,干細(xì)胞,胸腺肽a1,:,,,,腫瘤細(xì)胞,腫瘤細(xì)胞,免疫調(diào)節(jié),

23、,對腫瘤細(xì)胞的直接作用,­,MHC I,­,表達(dá)腫瘤抗原,¯,腫瘤細(xì)胞生長,¯,T,,細(xì)胞凋亡,CD4+ T,CD8+ T,­,,,生成T細(xì)胞,­,IL,-,2, IFN,-,g,¯,IL,-,4, IL,-,10,NK細(xì)胞,,目的,為今后的研究確定以胸腺肽?1為基礎(chǔ)治療方案時(shí)的使用劑量,方法: 研究設(shè)計(jì),,篩選,隨機(jī)化,DTIC + ?IFN,1,DTIC +

24、T?1 (3.2 mg),DTIC + ?IFN + T?1 (1.6 mg),DTIC + ?IFN + T?1 (3.2 mg),DTIC + ?IFN + T?1 (6.4 mg),,,,,,,,,,2,3,4,5,,,方法: 研究治療的周期,Day 1,胸腺肽 ?11.6mg, 3.2mg or 6.4 mg/日,胸腺肽?11.6mg, 3.2mg or 6.4mg/日,Day 8,Day 11,Day 15,Day 18,

25、DTIC 800 mg/m2,?IFN3 MIU,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,?IFN3 MIU,Day 18,Day 11,初級腫瘤反應(yīng): 完全 + 部分(每隔兩個(gè)周期用 RECIST 標(biāo)準(zhǔn)作一次集中評估)次級安全性總體生存無惡化生存期,方法: 研究終點(diǎn),主要入選標(biāo)準(zhǔn)18 歲 ? 年齡 ? 75 歲確診為轉(zhuǎn)移性惡性黑色素細(xì)胞瘤 (IV期) 伴有? 1個(gè)無法切除的可測定的有功能的腎臟與

26、骨髓狀態(tài)評分 ? 1 (ZUBROD-ECOG-WHO scale)主要排除標(biāo)準(zhǔn)之前已用胸腺肽 a 1治療治療前已化療過出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移伴隨或既往曾有黑色素瘤疾病史，及十年內(nèi)發(fā)生的已治愈的皮膚癌、手術(shù)治愈的宮頸原位癌，除此以外的惡性疾病史，,方法: 篩選標(biāo)準(zhǔn),最佳總體療效,治療組BOR分配,N = 可評估的患者,最佳總體療效(II),治療組中排除血清LDH 患者的BOR分配,N =可評估的患者,PFS 與 OS 的患者

27、比例 ( ITT ),CONFIDENTIAL,總體生存率 ( ITT ),CONFIDENTIAL,總生存率( ITT – LDH<1.2 UNL),CONFIDENTIAL,無惡化生存期( ITT ),CONFIDENTIAL,無惡化生存期 (ITT – LDH<1.2 UNL),伴有嚴(yán)重或不嚴(yán)重副反應(yīng)的患者數(shù)量,結(jié)果: 1642 例[DIT* 6.4 mg],,PET,CT 掃描,基礎(chǔ)狀態(tài),治療 6個(gè)周期后,* D

28、IT 6.4 = DTIC + INFα + Tα1 6.4mg,,,結(jié) 論,,胸腺肽a1 在所有劑量下都有良好的耐受性兩組使用胸腺肽 3.2 mg 腫瘤反應(yīng)的人數(shù)超過無效假設(shè)值(至少有9例有反應(yīng))總體生存率與無惡化生存期的數(shù)據(jù)，尤其是 LDH 正常者的 (具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義), 支持III期臨床計(jì)劃的可實(shí)施性未來最佳的 III 期研究中治療方案可使用 DTIC + Thymosin 3.2 mg聯(lián)合治療中a

29、干擾素的作用具有爭議性,,致謝,,,,SIGMA,-,TAU,參與的研究人員(部分被招募的患者）,,Roberto,Camerini,Simona,Pietrantonio,Chiara,Costantini,Mackiewicz,波蘭,Bari,意大利,Silva,Tommasini,Testori,I意大利,Ferraù,意大利,Maurizio Martini,Trefzer,德國,Gamucci,意大利,Ferrare

30、si,I意大利,Batista,西班牙,STUDY STEERING COMMITTEE,Jassem,波蘭,Guillem,西班牙,Francesco,Cognetti,Maio,I意大利,Berrocal,西班牙,Virginia Ferraresi,Garbe,德國,Kaufmann,德國,Alessandro Testori,Lange,波蘭,Nardi,意大利,Andrej,Mackiewicz,Lesimple,法國,Gal

31、an,西班牙,Claus,Garbe,Pluzanska,波蘭,Alonso,西班牙,Michele,Maio,Gutzmer,德國,Mohr,德國,Bernard,Guillot,Szczylik,波蘭,Ulrich,德國,Per,Gascon,Guillot,法國,Pimpinelli,意大利,Kataline,Gilde,Pawlicki,波蘭,Ridolfi,意大利,Leccia,法國,Stanisawek,波蘭,協(xié)議研究單位,

32、Hauschild,德國,Farkas,匈牙利,MDS Italy,Gascon,西班牙,Horvath,匈牙利,Queirolo,意大利,Iglesias,西班牙,中心實(shí)驗(yàn)室,Karolyi,匈牙利,Calvieri,意大利,Centro Diagnostico Italiano,Gilde,匈牙利,Pollera,意大利,Iacono,意大利,Tulli,意大利,讀片中心,Foszczynska,波蘭,Vitello,意大利,Fon

33、dazione,Biomedica,Europea,Bedane,法國,Gonzalez,西班牙,Puddu,意大利,Machado,葡萄牙,SCICLONE PHARMACEUTICAL,,INC,.,Raina,意大利,Wernli,瑞典,腫瘤與免疫治療學(xué) 臨床腫瘤部門錫耶納大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤生物治療單位臨床腫瘤部, CRO AVIANO,Maresa AltomonteErica BertocciLuana