mm的發(fā)病及治療進(jìn)展

1、多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病與治療進(jìn)展,多發(fā)性骨髓瘤: 內(nèi)容,多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病概況多發(fā)性骨髓瘤的診斷多發(fā)性骨髓瘤分期及預(yù)后因素多發(fā)性骨髓瘤病理生理學(xué)特點(diǎn)多發(fā)性骨髓瘤的治療多發(fā)性骨髓瘤臨床治療效果多發(fā)性骨髓瘤常用治療藥物,起源于骨髓血細(xì)胞，為B淋巴細(xì)胞樣惡性疾病約占所有惡性腫瘤的1%，血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%（列第二位）中位診斷年齡62歲，85%在50歲以后發(fā)病發(fā)病率逐年增加黑人發(fā)病率高于歐裔白種人，東南亞裔發(fā)病率最低男性患

2、者多于女性 (2~3:1),,多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病概況,多發(fā)性骨髓瘤臨床概況,為進(jìn)展性的發(fā)病過(guò)程 對(duì)感染抵抗力低痛性骨破壞貧血腎功能不全神經(jīng)功能不全并發(fā)癥高粘血癥最終轉(zhuǎn)化為難治性疾病預(yù)期生存期6-9 個(gè)月 以漿細(xì)胞惡性克隆的增殖為特征分泌過(guò)量的單克隆免疫球蛋白溶骨性改變腎衰高粘血癥,多發(fā)性骨髓瘤的臨床表現(xiàn),多發(fā)性骨髓瘤的診斷,診斷性檢查,骨髓瘤的診斷性檢查應(yīng)包括:發(fā)現(xiàn)骨髓瘤細(xì)胞或造血紊亂 全血計(jì)數(shù)及血涂片 (

3、60% 貧血)骨髓活檢 (100%)發(fā)現(xiàn)單克隆M蛋白合成 (80%)血漿粘度血清及尿的電泳，輔以免疫固定電泳及定量血清白蛋白出現(xiàn)腎功能不全 (20%）血清尿素氮, 電解質(zhì)及肌酐肌酐清除率血清尿酸出現(xiàn)骨破壞 (70%)血鈣 骨骼檢查常規(guī)骨x-rays檢查MRI：懷疑有脊髓壓迫得病人CT：骨外病變,實(shí)驗(yàn)室檢查,?,?,?,骨骼檢查,?,?,?,?,多發(fā)性骨髓瘤診斷的SWOG（西南腫瘤工作組）標(biāo)準(zhǔn),漿細(xì)胞惡性疾病

4、 WHO分類,漿細(xì)胞骨髓瘤變異型非分泌型骨髓瘤惰性骨髓瘤冒煙型骨髓瘤漿細(xì)胞白血病漿細(xì)胞瘤骨孤立型漿細(xì)胞瘤髓外漿細(xì)胞瘤免疫球蛋白沉積性病變?cè)l(fā)性淀粉樣變系統(tǒng)性輕鏈和重鏈沉積性疾病骨硬化性骨髓瘤 (POEMS)重鏈病g HCD a HCD m HCD,多發(fā)性骨髓瘤的變異型,未定性單克隆免疫球蛋白增多癥 (MGUS)不是惡性狀態(tài)1% 個(gè)體可達(dá)25年以上，> 3% 70歲以上人群有單克隆蛋白表達(dá)出現(xiàn)

5、M蛋白但低于骨髓瘤水平骨髓漿細(xì)胞增多 <10%無(wú)溶骨性病變無(wú)骨髓瘤相關(guān)癥狀冒煙型骨髓瘤: 與MGUS相似，除外…M蛋白達(dá)到骨髓瘤水平骨髓漿細(xì)胞增多 10-30%惰性骨髓瘤:與骨髓瘤相似，除外M蛋白 lgG <7 g/dL lgA <5 g/dL骨病變罕見（<3 溶骨病變），無(wú)壓縮骨折Hb、血鈣及肌酐正常無(wú)感染,多發(fā)性骨髓瘤 分期及預(yù)后因素,分期系統(tǒng),根據(jù)四個(gè)因素對(duì)多發(fā)性骨髓瘤進(jìn)行分期血清

6、或尿中M蛋白的數(shù)量血鈣水平血紅蛋白水平溶骨性病變的數(shù)量低腫瘤負(fù)荷、腎功能適當(dāng)（血肌酐小于2 mg/dL）的患者中位生存期大約是5年高腫瘤負(fù)荷、腎功能不全的患者中位生存期為15個(gè)月,,多發(fā)性骨髓瘤分期系統(tǒng),,患者生存期 - 依據(jù)分期,多發(fā)性骨髓瘤：疾病進(jìn)程與治療,骨髓瘤的進(jìn)程和治療可以跨度許多年，有些患者可以有一個(gè)疾病惰性期，但最終進(jìn)展到疾病活動(dòng)期，必須要治療。隨治療的進(jìn)行，緩解時(shí)間不斷縮短。,預(yù)后因素,檢查

7、預(yù)后良好ß 2微球蛋白(ß2M) 60歲: 110-210 U/L漿母細(xì)胞形態(tài)學(xué)無(wú)骨髓微血管密度 (MVD)<6 個(gè)/視野 (400x)漿細(xì)胞標(biāo)記指數(shù)(PCLI) <1%,,多發(fā)性骨髓瘤病理生理學(xué)特點(diǎn),,,,,骨髓瘤細(xì)胞,,,,,,,,,,,,,,,,,淋巴系定向祖細(xì)胞,,,μ,,IgM,,,IgM,IgD,Pro B cell,Pre B cell,未成熟 B cell

8、,NaiveB cell,長(zhǎng)命漿細(xì)胞(記憶B細(xì)胞),短命漿細(xì)胞 (低親和IgM),抗原刺激,,,淋巴結(jié)濾泡中心,漿母細(xì)胞,MM的病生理學(xué)特性,所用MM的表現(xiàn)都基于兩個(gè)原因：漿細(xì)胞腫瘤生長(zhǎng)失控，分泌大量物質(zhì)，引發(fā)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的B淋巴細(xì)胞功能抑制，并分泌破骨激活因子（如TNFb 和 IL?1b）惡性漿細(xì)胞極度合成和分泌大量單克隆免疫球蛋白 MM中最常見的表現(xiàn)為：骨痛，及溶骨改變繼發(fā)的高鈣血癥貧血，及腎功損害繼發(fā)的尿毒癥激

9、素免疫系統(tǒng)損害繼發(fā)的感染,,,,,IL-6,,,,,骨髓血管,ICAM-1VCAM-1,VEGFbFGF,,,,,TNF?VEGF,,,,,漿細(xì)胞,,,,,破骨細(xì)胞,多發(fā)性骨髓瘤的粘附分子和生子因子,骨髓瘤的致癌基因與抑癌基因: bcl-2,凋亡(細(xì)胞程序化死亡),,,糖皮質(zhì)激素放射烷化劑細(xì)胞因子缺失,,+,,,,,,,,,,bcl-2,,-,正常漿細(xì)胞,骨髓瘤細(xì)胞,,,,,IL-6 與 MM,白介素6 (IL-6)免

10、疫系統(tǒng)的重要生長(zhǎng)因子在骨髓里刺激B細(xì)胞生長(zhǎng)和分化為抗體生成漿細(xì)胞IL-6 還是骨髓瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)因子旁分泌 – 由骨髓基質(zhì)細(xì)胞釋放自分泌 – 由骨髓瘤細(xì)胞釋放將骨髓瘤細(xì)胞結(jié)合到骨髓基質(zhì)激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路NF-kB 激活推動(dòng)細(xì)胞周期的進(jìn)展 啟動(dòng)抗凋亡蛋白的合成 預(yù)防放射導(dǎo)致的骨髓瘤細(xì)胞凋亡骨髓瘤細(xì)胞對(duì)化療有反應(yīng)的主要終結(jié)因素地塞米松可誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞的凋亡高濃度IL-6可阻斷地塞米松誘導(dǎo)的凋亡,多發(fā)性骨髓瘤的治療,治療

11、的適應(yīng)證,開始治療的適應(yīng)證 骨髓瘤是不能治愈的是否需要治療?MGUS & 無(wú)癥狀骨髓瘤: 觀察，不開始治療每3個(gè)月定期體檢血及尿中M蛋白定量出現(xiàn)新的發(fā)展征象時(shí)進(jìn)行骨髓及骨檢查化療用于有癥狀骨髓瘤病人的治療隨機(jī)對(duì)照研究顯示早期干預(yù)沒有帶來(lái)益處,治療的適應(yīng)證,以下情況下推薦給予治療M蛋白升高 相關(guān)器官和組織損傷引起臨床癥狀 (CRAB)C – 鈣升高 (> 10 mg/L)R – 腎功不全 (肌酐 &g

12、t; 2 mg/dL)A – 貧血(Hb < 10 g/dL)B – 骨病變 (溶骨性改變 或 骨質(zhì)疏松)中性粒細(xì)胞減少神經(jīng)損傷,多發(fā)性骨髓瘤治療的目的,治療目的針對(duì)疼痛的緩解及其他疾病癥狀控制疾病的活動(dòng)防止進(jìn)一步的器官損傷延長(zhǎng)無(wú)病生存期 (DFS)延長(zhǎng)總生存期 (OS)盡可能長(zhǎng)時(shí)間地維持正常活動(dòng)能力和 QOL,MM 療效標(biāo)準(zhǔn)和疾病狀態(tài),療效判定是根據(jù)可測(cè)量疾病的存在或消失，由以下變化決定：血和尿中的M蛋白含

13、量骨髓中漿細(xì)胞百分比漿細(xì)胞瘤、溶骨性病變或其他癥狀的存在常用的療效判定標(biāo)準(zhǔn)SWOG (西南腫瘤工作組)標(biāo)準(zhǔn)：使用時(shí)間較久，現(xiàn)為改良的SWOG標(biāo)準(zhǔn)，Bladé標(biāo)準(zhǔn)：較新，但更為嚴(yán)格。,表12：修訂后的SWOG標(biāo)準(zhǔn),MM 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn): 改良SWOG標(biāo)準(zhǔn),表12：修訂后的SWOG標(biāo)準(zhǔn),MM 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn): EBMT-11,Bladé et al. Br J Haematol. 1998;102(5):1115

14、-23Salmon et al. JCO, 1983;1:453-461,MM 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn): EBMT-21,Bladé et al. Br J Haematol. 1998;102(5):1115-23Salmon et al. JCO, 1983;1:453-461,MM 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn): Bladé 標(biāo)準(zhǔn) (1),表12：修訂后的SWOG標(biāo)準(zhǔn),MM 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn): Bladé 標(biāo)準(zhǔn) (2),表1

15、2：修訂后的SWOG標(biāo)準(zhǔn),MM 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn): Bladé 標(biāo)準(zhǔn) (3),表12：修訂后的SWOG標(biāo)準(zhǔn),歐洲多發(fā)性骨髓瘤治療流程,,,,所有MM病人100%,I 期27% (0-70%),II期 和/或 III期73% (30-100%),進(jìn)展TTP: 1-3 年,一線治療92% (60-100%),觀察 (觀察 & 等待),多發(fā)性骨髓瘤的治療選擇,化療高劑量化療聯(lián)合移植放療維持治療 (e.g. a-

16、干擾素, 強(qiáng)的松)支持治療EPO 改善貧血疼痛控制藥物雙膦酸鹽針對(duì)骨病變生長(zhǎng)因子抗生素脊柱支架控制飲食運(yùn)動(dòng)急診處理 (e.g. 血液透析, 漿細(xì)胞去除, 手術(shù))耐藥或難治性疾病的治療新的治療方法,多發(fā)性骨髓瘤的新藥及研發(fā)中的藥物,沙立度胺及其類似物 Revimid?/Actimid?萬(wàn)珂? (蛋白酶體抑制劑)長(zhǎng)效阿霉素Trisenox? (砷劑)Holmium? 骨靶向性放療Genasense? (a

17、ntisense-bcl2 drug)Farnesyl transferase inhibitorsR115777 , FTI-277, Zarnestra ?Mini異基因（非骨髓損毀性）移植,多發(fā)性骨髓瘤常用治療方案,,,對(duì)于可能接受自體干細(xì)胞移植的患者應(yīng)當(dāng)限制使用骨髓毒性藥物（包括烷化劑和亞硝基脲類），以免在干細(xì)胞采集前引起干細(xì)胞儲(chǔ)備不足適合移植患者的初治誘導(dǎo)方案長(zhǎng)春新堿/阿霉素/地塞米松（VAD）地塞米松沙利度胺

18、/ 地塞米松脂質(zhì)體阿霉素/長(zhǎng)春新堿/地塞米松（DVD）雷利度胺/地塞米松（2B類）硼替佐米/地塞米松（2B類）硼替佐米/阿霉素/地塞米松（2B類）硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（2B類）不適合移植患者的初治誘導(dǎo)方案馬法蘭/強(qiáng)的松（MP）馬法蘭/強(qiáng)的松/沙利度胺（MPT）（1類）馬法蘭/強(qiáng)的松/硼替佐米（MPB） （2B類）長(zhǎng)春新堿/阿霉素/地塞米松（VAD）地塞米松沙利度胺/ 地塞米松脂質(zhì)體阿霉素/長(zhǎng)春新堿/地塞

19、米松（DVD） （2B類）,MM誘導(dǎo)方案,注：適合移植患者的初治誘導(dǎo)方案同樣適用于不適合移植的患者,維持治療方案糖皮質(zhì)激素（2B類）干擾素（2B類） 挽救治療方案重復(fù)上次的常規(guī)方案（如果復(fù)發(fā)發(fā)生在停藥6個(gè)月后）硼替佐米（1類）硼替佐米/地塞米松硼替佐米/脂質(zhì)體阿霉素（1類）雷利度胺/地塞米松雷利度胺環(huán)磷酰胺-VAD大劑量環(huán)磷酰胺沙利度胺沙利度胺/地塞米松地塞米松/沙利度胺/順鉑/阿霉素/環(huán)磷酰胺/依托泊苷（D

20、T-PACE）地塞米松地塞米松/環(huán)磷酰胺/依托泊苷/順鉑（DCEP）,MM誘導(dǎo)方案,初治患者常規(guī)化療的緩解率欠佳,,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,6+,預(yù)期存活患者比例,,,,,,,,24.4%,23.0%,19.4%,18.0%,1.4% SD 1.4 (log-rank 2P > .1; NS),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Myeloma Tr

21、ialists' Collaborative Group. J Clin Oncol. 1998;16;12:3832,6 年,MPVBMCPVMCPVBAPABCMMOCCA,1,2,3,4,5,27 項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn); 6633名患者,常規(guī)化療OS：聯(lián)合化療（cct） vs MP方案,,,,,硼替佐米作為基礎(chǔ)用藥的一線治療(Phase II),新藥聯(lián)合化療在骨髓瘤一線治療的療效,A=doxorubicin;

22、 D=dexamethasone; M=melphalan; P=PS341 (bortezomib); R=lenalidomide; T=thalidomide; V=bortezomib.,硼替佐米應(yīng)用于初治患者移植中的療效,,萬(wàn)珂聯(lián)合方案治療RRMM患者,硼替佐米為基礎(chǔ)聯(lián)合方案vs沙力度胺為基礎(chǔ)聯(lián)合方案——長(zhǎng)征醫(yī)院治療RRMM的療效總結(jié),,PFS: 萬(wàn)珂組vs.沙利度胺組,*萬(wàn)珂組中位PFS和1年P(guān)FS率分別為15個(gè)月（95％