動脈粥樣硬化的發(fā)病機制與治療研究進展

1、動脈粥樣硬化的發(fā)病機制與治療研究進展,動脈粥樣硬化 Arteriosclerosis，AS 概念: AS是一種與脂質代謝障礙有關的，以大中動脈內膜脂質沉著、 粥樣斑塊形成、纖維組織增生、管壁硬化為特征的全身性疾病。 年齡：多見于老年人，40-49歲AS的檢出率為58.36%和88.31%, 并隨年齡而增加。AS是嚴重危害人類健康的常見病，心腦臟器的AS后果嚴重， 心腦血管病居各類疾病主要死亡原因之首。,二、

2、基本病變 主要發(fā)生在彈性肌型大中動脈的內膜 ，如主動脈、冠狀動脈、 腦、腎、四肢動脈。1mm以下的肌型動脈基本不發(fā)病。 (一)脂質條紋期fatty streak 鏡下：脂質沉積于內膜（內膜增厚），脂質被吞噬細胞吞噬后 成泡沫細胞。 泡沫細胞來源： A、 組織中的巨噬細胞 B、單核細胞  C、內膜原有或中膜內移的平滑肌細胞，其可吞噬脂質并可產(chǎn)生

3、 膠原纖維彈力纖維。 大體：動脈內膜上有黃色斑點或斑紋 （二）纖維斑塊期 fibrous plaque 鏡下：脂質堆積增多，泡沫細胞也增多，其中平滑肌細胞產(chǎn)生膠原纖維、彈力纖維呈帽狀覆蓋于脂質上面，使病變成纖維斑塊。 大體：動脈內膜上有瓷白色的纖維斑塊,脂質斑紋期 粥樣斑塊期,,,,正常動脈

4、 脂質斑紋期（平滑肌細胞內移） 示泡沫細胞,,,（三）粥樣斑塊期atheromatous plaque（atheroma粥瘤） 鏡下：由于內皮細胞及平滑肌細胞產(chǎn)生的氧自由基的作用 使斑塊內泡沫 釋放 組織細胞及脂 粥樣物 細胞壞死

5、 溶酶 質壞死崩解 （含膽固醇結晶） 小結： 動脈 + 粥樣物 + 硬化 （ 組織及脂質壞死） （纖維增生玻變及鈣化）

6、 動脈粥樣硬化 中膜：萎縮，彈力纖維斷裂（受壓致）。 外膜：炎細胞浸潤（粥樣斑塊的繼發(fā)病變） 1、粥樣潰瘍形成：壞死脫落2、動脈瘤形成：病變處彈性減弱 血流沖擊膨出 中膜萎縮，彈力纖維斷裂

7、 似瘤樣3、血栓形成：內膜粗糙及血流漩渦致4、出血：a 斑塊內血管破裂出血（血腫）；b 動脈瘤破裂出血（大出血，可致命）。 5、鈣化 ：鈣鹽沉積,,,,,,,,,,,,鈣化灶,膽固醇結晶,,壞死膽固醇,內膜纖維組織增生,中膜,,,,,,,三、各組織器官病變 （一） 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病coronary heart disease 由冠狀動脈狹窄性疾病引起心肌缺血所造成的缺血性心臟病，稱冠心病。

8、 其中多數(shù)由冠狀動脈粥樣硬化引起。 原因：1、冠狀動脈狹窄或阻塞：血栓形成、粥樣斑塊、血腫等。2、冠狀動脈痙攣 病理：部位—左冠狀動脈前降支 > 右冠狀動脈主干> 左冠狀動脈主干或左旋支 > 左冠狀動脈后降支 形態(tài)：斑塊多位于血管一側，呈半月形狹窄。 臨床主要分型： 1、 隱匿型冠心病

9、 病理：冠狀動脈狹窄較輕、側支循環(huán)建立較低好 臨床：無自覺癥狀，但可突然轉為心絞痛、心肌梗死或心肌硬化型。 2、心絞痛 angina pectoris 定義：心肌急性暫時缺血缺氧所引起的臨床綜合癥，稱之。 臨床：陣發(fā)性胸骨后或心前區(qū)疼痛、壓榨感，常放射致左肩左臂，、 持續(xù)數(shù)分

10、鐘，休息或用血管擴張藥可緩解。 誘因：冠狀動脈 + 心負荷加重 耗氧量 增加 情緒激動，體力活動 狹窄 冠A痙攣，供氧減少 寒冷、飽餐、吸煙,,,冠狀動脈內脂質沉積一側,脂質,,病人胸骨后部或左前胸呈陣發(fā)性絞 痛、悶痛、壓榨性疼痛，可放射至左肩、左上肢。疼痛時間1 - 5 min (<15min)，休息或用藥物治療后?？?/p>

11、緩解,3、心肌梗死：myocardiai infarction 定義：心肌發(fā)生急性嚴重而持久的缺血缺氧導致心肌局部壞死，稱心肌梗死。 誘因：劇烈體力活動、情緒激動、出血、嚴重心律失常等。 原因：A、血管內阻塞：AS斑塊、斑塊血腫、血栓形成…… B、 冠狀動脈持續(xù)痙攣（常在睡眠時發(fā)生，機理為： 迷走神經(jīng)興奮性增高；血壓低；血流慢易形成血栓）。

12、 C、心肌供血不足：心負荷增高而冠狀動脈血供不足。梗死的病理形態(tài)：為貧血性梗死，不規(guī)則地圖狀。久之機化成瘢痕。 梗死的厚度：①全層梗死（透壁性層梗死）； ②薄層梗死（心內膜下梗死） ③厚層梗死（梗死超過心肌厚度一半以上，但未達全層）,,,心肌梗死灶,梗死區(qū),,,心肌梗死臨床表現(xiàn)：劇烈而持久的胸骨后疼痛、休克、發(fā)熱、白細胞升高， 血沉加快、血清酶

13、（SGOT）增高及心電圖變化。梗死面積大病情重時可 伴發(fā)心衰、心律失常、休克，甚至猝死。  心肌梗死病理臨床聯(lián)系： A、持續(xù)性胸骨后疼痛 — 心肌壞死物及酸性代謝物剌激致。 B、SGOT增高 — 心肌細胞壞死釋放 C、發(fā)熱、白細胞升高 — 壞死物吸收入血，白細胞釋放內源性致熱源 梗死過程中的并發(fā)病變及后果： A、心力衰竭及休克：心肌梗死達40%可

14、發(fā)生心源性休克。 B、心律紊亂：梗死累及傳導系統(tǒng)。 C、心臟破裂：常見于透壁梗死，多位于左室前壁下1/3。 D、心室壁瘤形成：梗死區(qū)壁薄，在心室內壓增高時局部膨出似瘤。 E、血栓形成和栓塞： 梗死內膜粗糙及室壁瘤處旋渦 附壁血栓 脫 落 栓塞 3、心肌硬化： AS使心肌長期慢性

15、缺血缺氧 心肌營養(yǎng)不良、萎縮，間質纖維組織增生、心臟縮小。 并發(fā)癥：累及傳導系統(tǒng)可引起心律紊亂； 心力衰竭。,,,,（二）主動脈粥樣硬化 部位：病變易發(fā)生在腹主動脈 > 降主動脈 、主動脈弓 > 升主動脈 后果：在腹主動脈處可形成動脈瘤，若破裂可致命。  （三）腦動脈粥樣硬化 部位：在腦底動脈環(huán)及其分支，尤以大腦中動脈及基底動脈為重。 后果：①腦溢血（易發(fā)生

16、在大腦中動脈供應區(qū)，如顳葉、內囊、 尾狀核、豆狀核等處）。 ② 血栓形成 腦動脈 腦缺血壞死 。 粥樣斑塊 狹窄 腦萎縮 （動脈粥樣硬化性癡呆）,,,,,,(四)腎動脈粥樣硬化

17、 部位：腎動脈分支及其支干（弓形動脈、葉間動脈）。 病變及后果： 1、腎動脈狹窄 腎缺血 腎單位萎縮、纖維化 動脈粥樣硬化性固縮腎（粗顆粒固縮腎） 2、腎動脈血栓形成 腎梗死 (五) 四肢動脈粥樣硬化

18、 間歇性跛行 下肢動脈粥樣硬化 缺血 + 肢體萎縮 動脈持續(xù)痙攣 動脈閉塞 肢體壞死（壞疽）,,,,,,,,,,,,,,,,,一、動脈粥樣硬化的病因學：,

19、危險因素：主要的獨立危險因素、新顯現(xiàn)的危險因素、潛在的危險因素。判斷標準：（1）：通過前瞻性調查可證實因素作用在先，疾病發(fā)生在后的發(fā)病學時間順序（2）：在不同的人群調查中都能一致確認該因素與疾病之間的密切聯(lián)系（3）：這種聯(lián)系是獨立的、分級和連續(xù)性的，隨著某一危險因素水平的增長，疾病發(fā)生率也相應增加（4）：證明該危險因素對相應疾病具有一定的致病作用，臨床實驗中通過干預危險因素能夠降低疾病的發(fā)生率。,,,,,LDL-C沉積是斑塊進

20、展，繼而導致事件的重要病因,,內皮功能失調,,,,,,卒中TIA心肌梗死I心絞痛高血壓腎衰周圍動脈病,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S.,AS,代謝綜合征,高血壓,吸煙,血脂代謝異常HDL LDL,糖尿病,,,,,內皮功能障礙及反應性異常,,動脈粥樣硬化的主要的獨立危險因素：,,肥胖,,高血脂、高血壓、吸煙、高血糖等,內皮損傷,Pt聚集、血栓形成,血漿成分通透性

21、增加,單核細胞、淋巴細胞激活,平滑肌細胞移行增生,淋巴循環(huán),泡沫細胞,脂蛋白變性,HDL異常,纖維肌性內膜增生,粥樣硬化灶,動脈狹窄、阻塞、痙攣,冠心病、腦梗死,,,,,,,,,【AS的發(fā)病機制】,1、脂蛋白（a）和三酰甘油2、高同型半胱氨酸(hyperhomocysteine,HHcy)血癥3、凝血和纖溶功能異常4、感染和炎癥反應5、氧化應激,動脈粥樣硬化的新顯現(xiàn)的危險因素：,1、飲食2、年齡和性別3、體力活動4、心理社

22、會因素5、遺傳因素,動脈粥樣硬化的潛在的危險因素：,1981年Hopkins和Williams在《Atherosclerosis》上發(fā)布了246個危險因素，并且按照作用環(huán)節(jié)分為：啟動因素、促進因素、增強因素、誘發(fā)因素。綜合這些方面因素，形成了一系列的動脈硬化的學說。,1、內皮損傷、NO與AS的關系,血 管 的 切 面 圖,前 言血管內皮細胞的功能及一氧化氮,血管內皮從屏障作用 代謝庫從小

23、小的血管環(huán) Nobel 獎從NO Viagra從NO 人參壯陽的機制從NO 硝酸甘油抗心絞痛的機制從NO

24、 中毒性休克從NO 偏頭痛,,,,,,,,一、 血管內皮細胞的基本特性（一）血管內皮細胞稱作“代謝庫” 的舉例1967：J.R.Vane.發(fā)現(xiàn)肺EC釋放ACE、 5－HT、NE、PG等，稱“肺代謝功能1976：J.R.Vane and Moncada 發(fā)現(xiàn)肺EC 釋放PGI2，1982，vane獲諾貝爾獎1980:Furchgott: 發(fā)現(xiàn)E

25、DRF，1987：Moncada, Ignarro 和Murad Robert F Furchgott Louis J Ignarro Ferid Murad→,,各自證明 EDRF→NO,證明消酸甘油釋放NO,,,L-Arg+O2 NOS NO EDRF/NO GCGTP c

26、GMP Relaxation,,,,,,,EC,SMC,NTGH2C-O-NO2H C-O-NO2H2C-O-NO2,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,非缺血區(qū),缺血區(qū),心肌局部缺血時,給硝酸甘油后,非缺血區(qū),缺血區(qū),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

27、,,,,,,,,,,,,,輸送血管,阻力血管,1.血液與SMC之間的生理屏障；2.維持血管對大分子及白細胞的通透性；3.調節(jié)凝血和纖溶系統(tǒng)間的平衡；4.合成和分泌多種生物活性物質(自分泌和旁分泌，內 分泌性各種調節(jié)介質，稱為活躍的代謝庫);5.調節(jié)血管舒縮功能6. 調節(jié)血液流動性7.維持正常血液循環(huán),（二）血管內皮細胞對心血管醫(yī)學的意義,血管內皮細胞產(chǎn)生的活性物質,,1. 心血管疾?。焊哐獕?、高脂血癥、缺氧、

28、 糖尿病、吸煙、雌激素水平 血管內皮功能 2. 可能的機制：(1) 擴血管與縮血管物質失衡 ① NO合成和釋放 或NO氧化和失活 ② 氧自由基產(chǎn)生 ，LDL氧化修飾 Ox-LDL ③腎素血管緊張素系統(tǒng)激活 AngⅡ 緩激肽 PGI2 , NO ④TXA2

29、 或內皮素 (2) 抗凝血與促凝血功能失衡；(3) 促生長與抑制生長因子之間的失衡,,,,,,,,,（三）影響血管內皮功能的疾病及因素,,,,,,,,,,NO 的生物化學,1980 年：Furchgott 發(fā)現(xiàn)EDRF，,Robert F Furchgott, born 1916Dept. of Pharmacology,SUNY Health Science CenterNew York,1986年, Furchgott

30、 ： （1）觀察到NO2 酸化后生成NO，在離體血管 產(chǎn) 生與EDRF相似的舒張作用，二者均可被Hb消除，被SOD所增強，提出EDRF是NO的假說。,Furchgott's sandwich,一、NO 的化學性質,1987： 英國Moncada與美國的Ignarro實驗室， 同時報道用不同方法證明 EDRF是NO； Moncada s實驗室： (1)用緩激肽刺激培養(yǎng)的血管EC 釋放的物質作用類似

31、NO， (2)在兔離體胸主動脈證明ACh 引 起血管舒張與注射外源性NO產(chǎn)生的作用相 似 （3）用離體兔 心 灌 流 實 驗， 證 實ACh 引 起 灌 流 壓 降 低 與注射外源性NO產(chǎn)生的作用相 似，說明冠脈阻力血管也能產(chǎn)生NO, （4）用 化 學 發(fā) 光 測 定 儀 檢 測 出50％ 的NO， 另 有50％ 很 快 轉 發(fā) 為NO 2和NO3 。 （5）用特異性強的檢測儀證實EC

32、和Pt均能釋放NO,Murad F: 證明消酸甘油釋放NO 治療心絞痛,Ignarro's spectral analysis,Hemoglobin (yellow) directly exposed to NO (green)The shift of absorption curves is identical, hence EDRF is NO,Spectrophotometry,Spectrophotometry,

33、Robert F Furchgott, born 1916Dept. of Pharmacology,SUNY Health Science CenterNew York,Ferid Murad, born 1936Dept. of Integrative BiologyPharmacology and PhysiologyUniversity of Texas Medical School, Houston,«n

34、itric oxide as a signalling molecule in the cardiovascular system».,,,,一、NO 的生 物 學 效 應概況,一 氧 化 氮（NO.〕,L- 精 氨 酸,,NOS,,抑 制 單 核 細 胞 粘 附 和Pt 聚 集,,抑 制細胞 因 子 激 活,,抑 制 動 脈 粥 樣 硬 化 形 成,,抑 制 平 滑 肌 細 胞 增 殖 與 遷 移,,NO+O2,,ONO

35、O-( 過 氧 化 亞 硝 基，peroxynitrite),-,.,,,防 止 血 管 再 狹 窄,,,舒 張 血 管, 增 加 血 液 循 環(huán),,,減 少 內 皮 素 的 生 成,,,增 加 胰 島 素 的 釋 放,,(3NO+O2-.+H2O 3NO2 - +2H+終止O2-. 的鏈式反應),,,,,抑 制 氧 化 應 激,（ 保 護 血 管 內 皮 細 胞）,,,,,抑 制 心 肌 收 縮 力,,清 除 氧 自 由

36、 基,NO2-,和,（一） 內皮功能障礙與動脈粥樣氧化：,合成NO減少·而O2 增加, Ox-LDL 增加，NF－κB 增加，粘附分子表達，產(chǎn)生單核細胞化學趨化蛋白（MCP－1）,-.,,,MC 巨噬細胞 泡沫細胞,,,,,O2－. ,NO ONOO－,－.,,,,,,動脈粥樣硬化,,,內皮損傷,,NOS 表達下調,,NO合成,,,ET－1和縮血管物質,,

37、,,,血管SMC遷移增生,AS動物模型,＋,L－精AA,,改善血管內皮舒張功能,Ox-LDL,,,,,LDL向內皮下沉積,,巨噬細胞吞噬大量的Ox-LDL,血小板的黏附聚集,巨噬細胞向內皮下趨化,二、保護內皮以及抗AS中草藥,1、認為AS的病變相當于傳統(tǒng)醫(yī)學的“瘀阻”、“痰阻”和“癥結”等范疇，因此對于AS的辨證論治可以歸納為健脾益氣、滋陰養(yǎng)血、補益肝腎為本，活血化淤、軟堅散結、消食化痰、通腑化濁為標。中藥單體：銀杏葉、川芎、當歸、

38、紅花、丹參、絞股蘭、葛根、姜黃素等中藥復方：補陽還五湯、當歸活血湯、血府逐瘀湯、半夏厚樸湯等,具有保護血管內皮功能的中醫(yī)藥,中醫(yī)理論：1、活血化淤法：血管內皮細胞內分泌功能異?？赡苁茄鲎C發(fā)病的病理基礎之一。血瘀證的形成也可能與血管內皮屏障功能下降、血管內皮細胞抗凝與纖溶 功能障礙有關 。,具有保護血管內皮功能的中醫(yī)藥,中醫(yī)理論： 2、溫陽法：四逆湯可明顯縮小主動脈內膜脂質斑塊面積，降低血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(

39、TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)、載脂蛋白B及血漿內皮素濃度，提高血清NO及載脂蛋白A的含量，具有良好的抗動脈粥樣硬化、保護血管內皮作用 。,具有保護血管內皮功能的中醫(yī)藥,中醫(yī)理論：3、清熱解毒法：不同濃度的黃連解毒湯含藥血清對體外培養(yǎng)的人臍靜脈血管內皮細胞(HUVEC)均有不同程度的抑制增殖作用，不僅能抑制非致炎狀態(tài)下中性粒細胞與HUVEC的粘附，而且能抑制致炎因子如脂多糖、TNF－α所誘導的中性粒細胞與HUVEC粘附作用增強，

40、這可能是黃連解毒湯抗炎作用的機制之一。,中醫(yī)理論：4、養(yǎng)陰生津法麥冬、生地含藥血清具有良好的促血管內皮細胞增殖作用，減少氧自由基產(chǎn)生，增加超氧化物岐化酶(SOD)，保護血管內皮細胞，減少內毒素誘導的凋亡作用 。研究發(fā)現(xiàn)生地、石斛、麥冬等各等分組成之養(yǎng)陰方能顯著降低培養(yǎng)的HUVEC內皮素含量，提高前列腺素 (PGFI2)、NO含量，提高SOD活力，調整血管內皮細胞所產(chǎn)生的TxB2及6-keto-PGF 組織型纖溶酶原激活物及其抑制劑，

41、認為養(yǎng)陰方有保護血管內皮細胞、調節(jié)血管舒縮、抗栓溶栓、抗自由基損傷等作用。,具有保護血管內皮功能的中醫(yī)藥,具有保護血管內皮功能的中醫(yī)藥,中醫(yī)理論：5、益氣法補氣活血通絡之補陽還五湯藥物血清作用于正常及自由基損傷的血管內皮細胞，能提高血管內皮細胞的增殖活力．減少脂質過氧化物丙二 醛的產(chǎn)生，使細胞分泌前列腺素PGFI2) 內皮素1功能趨于正常 ，益氣法代表藥黃芪之提取物黃蓖多糖能促進hUVEC細胞間粘附分子ICAM-1)的表達，促進淋巴

42、細胞與內皮細胞粘附，從而促進淋巴細胞再循環(huán)，這可能是黃芪多糖發(fā)揮免疫增強作用的機制之一,單味中藥：(1)丹參：以培養(yǎng)的人臍靜脈內皮細胞為模型，使細胞在與氧化低密度脂蛋白接觸前后分別與丹參孵育48h，再受到氧化損傷時，其超氧化物歧化酶(SOD)，谷胱苷肽過氧化物酶的值均高于對照組；而丙二醛(MDA)的值及細胞增殖率與對照組相比卻明顯降低，說明丹參在一定程度上保護內皮細胞免于或減輕氧化損傷。(2)當歸：通過實驗證實，當歸可以使細胞培養(yǎng)液

43、中NO的含量明顯增高，當歸所含的維生素C、維生素E等亦具有抗氧化、保護血管內皮細胞的作用。(3)厚樸：在早期研究中顯示厚樸酚是從一種中藥中分離的一種強抗氧化劑。以厚樸酚預處理的人主動脈VECs可以顯著抑制由腫瘤壞死因子誘導產(chǎn)生的血管內皮細胞間黏附分子的出現(xiàn)，從而降低白細胞的黏附力。這些結果顯示厚樸有抗炎作用并且在預防動脈粥樣硬化和血管內炎性反應中起重要作用。,(4)大黃：大黃能顯著降低血中LDL—C、TG，同時升高HDL—C，調節(jié)血脂

44、代謝，減輕VECs的損傷；大黃也可通過抑制血漿纖維結合蛋白、纖溶酶原活性抑制因子的產(chǎn)生及減少抗凝血酶A的消耗來調節(jié)凝血、纖溶平衡以及調節(jié)免疫功能的失調，達到保護VECs的功能。(5)紅花：通過實驗發(fā)現(xiàn)，紅花的有效成分西紅花苷可劑量依賴性地減少MDA生成，提高SOD活性，還能抑制過氧化氫導致的細胞內鈣離子升高，減少細胞凋亡百分率，其保護VECs的功能可能與其拮抗細胞內鈣有關。(6)銀杏葉：藥理研究證明，銀杏葉提取物主要成分黃酮苷及銀杏

45、內酯，具有改善心腦血管系統(tǒng)及周圍血管的循環(huán)功能，并可使紅細胞聚集作用降低，血流速度加快，且清除自由基作用。(7)山楂葉：在培養(yǎng)的主動脈內皮細胞中測定黃嘌呤和黃嘌呤氧化酶與內皮細胞的作用，以及加入不同濃度的山楂葉總黃酮后，對細胞乳酸脫氫酶(LDH)的泄漏量、細胞MDA和NO的含量及對細胞增殖的影響，結果顯示山楂葉總黃酮能通過抗氧化途徑保護內皮細胞。,(1)川芎嗪：川芎嗪可明顯地抑制氧自由基的產(chǎn)生及細胞內脂質過氧化作用，從而抵御缺氧時脂質

46、的氧化作用對細胞膜及細胞器的損傷，從而達到保護內皮的作用。(2)茶色素：茶色素是從綠茶葉中提取的一種以兒茶素為主的多元酚類物質及其衍生物質，茶葉以及茶葉中的某些提取物(茶多酚、兒茶素)具有抗氧化作用，抗脂質過氧化物的含量，能清除自由基，保護內皮細胞免受氧化損害。(3)大蒜素：大蒜素對VECs脂質過氧化損傷的保護作用。實驗中發(fā)現(xiàn)，用大蒜素干預的臍靜脈內皮細胞，隨著大蒜素濃度的增加，NO、SOD含量增高，MDA含量逐漸減少。大蒜素使N

47、O濃度升高的機制有：激活NO合酶(NOS)；拮抗NOS抑制劑。實驗證明大蒜素能穩(wěn)定細胞膜結構，具有抗氧化作用，減輕脂質過氧化對內皮細胞的損害，并且這種作用有劑量依賴性。,(4)槲皮素：離體培養(yǎng)高糖損傷的VECs，應用槲皮素保護組可抑制VECs釋放LDH，減少MDA生成量，促進釋放NO。說明槲皮素對高糖損傷的VECs有保護作用。(5)金粉蕨素：以甲萘醌損傷人臍靜脈內皮細胞作為氧化損傷模型，采用MTT法測定內皮細胞的生長抑制率，發(fā)現(xiàn)金粉蕨

48、素呈劑量依賴性地降低甲萘醌對內皮細胞的生長抑制率，且能增加培養(yǎng)液中NO、NOS活性，阻止膽固醇轉運蛋白表達下降，增強細胞清除氧自由基的能力。(6)阿魏酸乙酯：應用過氧化氫誘導VECs損傷，結果阿魏酸乙酯及阿魏酸不同劑量可抑制過氧化氫損傷的VECs釋放LDH和MDA，對過氧化氫損傷的人VECs具有保護作用。,(8)降脂通脈方：試驗表明，高脂血清組細胞培養(yǎng)液中ET含量高于正常對照組，加降脂通脈方藥后血清培養(yǎng)液ET含量則較高脂血清組有明顯下

49、降，其水平接近正常對照組。認為該方的調脂降脂作用及抗氧化是保護內皮細胞結構完整的主要機制之一。(9)補腎益氣方：研究發(fā)現(xiàn)，益氣方可明顯降低ox—LDL損傷VECs的MDA含量及其培養(yǎng)液中LDH活力，提高ox—LDL損傷血管細胞的增殖能力，說明該方有明顯的抗氧化損傷和增強氧化損傷細胞的活力作用。(10)四逆湯：研究發(fā)現(xiàn)，四逆湯能夠提高血漿SOD活性，降低MDA含量，減輕家兔實驗性AS時血管內皮的氧化損傷，進而提高血清的NO水平，降低血

50、漿ET濃度，以調節(jié)NO／ET的平衡，改善血管舒縮功能；四逆湯還能有效調節(jié)脂代謝紊亂，減少高膽固醇血癥對血管內皮的氧化損傷。(11) 補陽還五湯：以血清藥理實驗方法觀察到補陽還五湯對氧自由基損傷的VECs具有保護作用。,2、血栓形成學說：由澳大利亞病理學家Rokitansky于1841年首先提出，認為動脈硬化病變是血栓形成的結果。1949年，Duguid對該學說做了總體評價，指出血小板在病變發(fā)生過程中的作用,二、動脈粥樣硬化的發(fā)病學說：

51、,血栓形成與動脈硬化,內皮細胞損傷,,炎癥反應,,VSMC增值、遷移MC趨化淋巴細胞、中性粒細胞浸潤,,泡沫細胞形成,,AS斑塊、破裂、潰瘍,,血栓形成,,,,,高脂血癥脂蛋白浸潤,,,,血栓形成的細胞和分子機制,1、血小板2、血小板與血液、血管細胞相互作用的分子機制3、凝血系統(tǒng)4、纖溶系統(tǒng),AS與血栓形成標志物,,血小板活化的標志物,,血漿P－選擇素血小板微顆粒測定（PMP）血小板－白細胞聚集物的測定,凝血、纖溶

52、標志物,,凝血標志物,,凝血酶原片段凝血酶－抗凝血酶復合物纖維蛋白肽鏈A、B可溶性纖維蛋白單體復合物蛋白C活化肽,纖溶標志物,,,D－二聚體纖溶酶－抗纖溶酶復合物纖維蛋白肽,抗血栓干預,抗血小板藥物：阿司匹林：（－）COX活性適用：1、冠狀動脈明顯病變不宜做搭橋手術的病人2、并發(fā)中間綜合癥而未進行造影者3、有心肌梗死的病史，現(xiàn)有心絞痛發(fā)作，但是未實行造影者4、機型心肌梗死后和冠狀動脈搭橋手術后30d以內者

53、5、急性心絞痛與慢性心絞痛6、冠狀動脈搭橋手術后仍有心絞痛發(fā)作,抗血小板藥物：噻氯匹啶：1、抑制血小板表面GPIIb-IIIa與鈣依賴性纖維蛋白原受體結合2、拮抗血小板膜ADP受體，抑制TXA2形成3、刺激血小板AC，使得血小板內cAMP濃度升高，抑制血小板聚集應用：主要有效預防和治療心絞痛與心肌梗死。,抗凝血藥物,低分子量肝素（LMWH）：1、抗血栓作用：拮抗因子Ⅹa活性2、纖維蛋白溶解作用：可以促進tPA和縮短優(yōu)球

54、蛋白溶解時間3、脂解作用：可以引起脂蛋白酶的釋放，水解甘油三酯。應用：防治深部靜脈血栓、血液透析、心臟外科手術的體外循環(huán)，治療DIC、心肌梗死引起的局部缺血性疾病、中風等引起的血液高凝狀態(tài)。,溶栓藥物,1、第一代溶栓劑：鏈激酶與尿激酶2、第二代溶栓劑：tPA與單鏈uPA3、第三代溶栓劑：（1） DSPA：來源與吸血蝙蝠唾液中的一種纖溶酶原激活劑（2）抗活化血小板抗體的導向溶栓劑,2、脂質浸潤學說:由德國病理學家Virchow

55、于1863年提出，認為動脈硬化病變主要由血漿脂質水平升高引起。研究資料證實：1、血脂水平于AS發(fā)病率呈現(xiàn)正相關2、放射性核素標記實驗證實動脈壁內的脂質來自血液3、AS斑塊內存在大量的脂質，尤其是膽固醇酯4、高脂、高膽固醇飼料喂養(yǎng)動物可以引起類似人類的AS病變5、家族性高膽固醇癥患者僅僅由于細胞表面低密度脂蛋白受體功能缺陷，導致血漿膽固醇水平極度升高，就可以使得患者早年發(fā)生AS病變,二、動脈粥樣硬化的發(fā)病學說：,脂蛋白浸潤入動

56、脈內膜主要的兩條途徑： 1、血漿脂質隨同血漿其它成分一起非選擇性地浸潤入動脈壁 2、血漿中脂質由內皮細胞血管腔面的胞膜小泡攝取,二、動脈粥樣硬化的發(fā)病學說：,,,,甘油三酯（TG）,膽固醇（CH）磷脂（PL）,載脂蛋白（apo),血脂,甘油三酯（triglyceride ,TG）膽固醇（cholesterol ,Ch）磷脂（phosphatide,PHL）游離脂肪酸(free fatty acid,FAA),特點：不溶于水

57、,1、血脂,（溶于血漿運輸和代謝）,,人血漿脂蛋白分為： CM（chylomicron，乳糜微粒） VLDL（very-low-density lipoprotein， 極低密度脂蛋白） IDL（intermediatedensity lipoprotein， 中間密度脂蛋白） LDL（low-density lipoprotein， 低密度脂蛋白）

58、HDL（high-density lipoprotein， 高密度脂蛋白） Lp(a)〔lipoprotein（a），脂蛋白（a）〕,血脂：以膽固醇酯（CE）和甘油三酯（TG）為核心，外包膽固醇（Ch）和磷脂（PL）構成球形顆粒。載脂蛋白：是位于脂蛋白表面的蛋白質，它們以多種形式和不同的比例存在于各類脂蛋白中?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的載脂蛋白有20種之多，其中最主要的有apoA1、AN、B48、B100、CI、CII、D、E

59、。脂蛋白：血脂與載脂蛋白（apo）相結合，形成脂蛋白溶于血漿進行轉運與代謝。,載脂蛋白的功能★ 與脂質的親和作用，使脂質溶于水★ 轉運膽固醇和甘油三酯★ 作為脂蛋白外殼的結構成分，與脂蛋白外生物信息聯(lián)系★ 以配體形式作為脂蛋白與特異受體的連接物★ 激活某些與血漿脂蛋白代謝有關的酶類,VLDL,LDL,Apo-B100Apo-E,CH,,,催化,,血清中 apoA1 所載的主要脂蛋白為HDL，當 apo A1降低時（

60、正常為1.0～1.6mmol／L），提示可能發(fā)生動粥。 血清中 apoB 所載的主要脂蛋白為LDL和VLDL。Apo B可促進脂蛋白與細胞膜表面受體間的結合，幫助低密度脂蛋白-膽固醇進入動脈壁細胞形成動脈粥樣硬化。因此，apo B的含量增高（正常為0.6～1．1mmol／L），則表明可能存在動粥。,2、脂蛋白代謝,⑴脂蛋白的正常代謝,⑵脂蛋白的代謝失常,高脂蛋白血癥 ↓ AS

61、 ↓ 心血管疾病 (冠心病),血液中甘油三脂的來源和去路,小腸,脂肪組織,肝臟,,,血管,,,,食物中油脂和脂肪的消化吸收,,,甘油三酯,甘油三酯分解轉變?yōu)楦视秃椭舅?將甘油和脂肪酸重新合成甘油三酯；糖類物質轉化成甘油三酯,,,,乳糜微粒,極低密度脂蛋白,1、血液中甘油三脂的來源,經(jīng)淋巴循環(huán),外源性,內源性,血液中甘油三脂的來源和去路,血管壁細胞,肝臟,,,血管,,,甘油三酯水解為甘油和游離脂肪酸,甘油三酯,將甘油

62、和脂肪酸轉化成糖類物質,,2、血液中甘油三脂的去路,組織細胞,,甘油和脂肪酸氧化分解釋放能量,,,乳糜微粒,極低密度脂蛋白,血液中膽固醇的來源和去路,小腸,小腸細胞,肝臟,,,血管,,,,食物中膽固醇的吸收300~500mg,,,膽固醇,自身合成膽固醇,1、血液中膽固醇的來源,自身合成膽固醇,,外源性,內源性,血液中膽固醇的來源和去路,組織細胞,肝臟,,,血管,,,利用膽固醇合成生物膜、部分激素、維生素D3等,,,膽固醇,2、血液中膽

63、固醇的去路,膽固醇被加工成膽汁酸排出體外,低密度脂蛋白,高密度脂蛋白,,,,,,總結：脂蛋白在血脂代謝中的功能,,轉運外源性甘油三酯,轉運內源性甘油三酯,攜帶膽固醇運送到全身組織,吸收外周組織中多余膽固醇運至肝臟,2、脂蛋白代謝,⑴脂蛋白的正常代謝,⑵脂蛋白的代謝失常,高脂蛋白血癥 ↓ AS ↓ 心血管疾病 (冠心病),凡血漿中VLDL、IDL、LDL及apo B濃度

64、高出正常為高脂蛋白血癥，易致動脈粥樣硬化；HDL、apo A濃度低于正常，也為動脈粥樣硬化危險因子。對血漿脂質代謝紊亂，首先要調節(jié)飲食，如血脂仍不正常，再用藥物治療: 降低 LDL、VLDL、TC、TG、apo B 升高 HDL、apo A,脂蛋白的代謝失常,CM↑,VLDL↑,LDL↑,,,,,,家族性高Ch血癥,,Ⅲ型高脂蛋白血癥,,,,,,,,,高脂血癥,HDL↓,,,,,,

65、混合型高TG血癥,,IDL↑,家族性高TG血癥,,,,,Ⅱb,家族性高Lp(a)血癥,,,,高脂血癥的分類,（一）按臨床分類：1、高膽固醇血癥：血清的TC升高2、高三酰甘油血癥：血清的TG升高3、混合型高脂血癥：血清的TC、TG升高4、低密度脂蛋白血癥：血清的LDL升高（二）按病因分類：1、原發(fā)性高脂血癥2、繼發(fā)性高脂血癥,高脂蛋白血癥的分型及其特征,類型 臨床名稱 主要缺陷 脂蛋白

66、血脂Ⅰ 家族性高CM血癥 LPL、ApoC-Ⅱ CM↑ TC↑ TGⅡa 家族性高TC血癥 LDL-R LDL↑ TCⅡb 復合性高脂血癥 LDL-R缺陷 LDL↑ TC TG VLDL生成↑ VLDL↑Ⅲ 家族性高脂血癥 Apo-E IDL↑ TC TGⅣ 家

67、族性高TG血癥 LPL活性↓ VLDL↑ TGⅤ 混合性高TG血癥 LPL活性(－) CM↑ TC↑TG LPL缺陷 VLDL↑Ⅵ 家族性高Lp(a)血癥 HDL↓,,,,,,,,,,,,,,,,調脂對象,（一）、應該接受血脂檢查的對象：1、已有冠心病、腦血管疾病或周圍動脈粥樣硬化病患者2、有高血壓

68、、糖尿病、肥胖、吸煙者3、有冠心病、動脈粥樣硬化病家族史者，尤其是直系親屬中有早發(fā)或者早病死者4、有黃瘤的患者5、有家族性高脂血癥者可以考慮的對象：1、40歲以上的男性2、絕經(jīng)期后的婦女,應該接受調脂治療的人群,1、有血脂異常的人，從預防冠心病的角度看，都需要調脂2、原發(fā)性以及繼發(fā)性的高脂血癥患者3、冠心病以及冠心病等同危險因素均是調脂治療的重點對象,調脂目標,（一）、一級預防的調脂目標：1、無動脈粥樣硬化疾病，也無冠