2016中國成人急性淋巴細(xì)胞白血病診療指南

1、2016中國成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療指南,安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液科 翟志敏,一、首先介紹一例復(fù)發(fā)難治B-ALL患者,成人ALL是最常見的成人急性白血病之一，約占成人急性白血病的20-30%，目前預(yù)后和療效不甚滿意。一例復(fù)發(fā)難治B-ALL患者CAR-T治療緩解后再復(fù)發(fā)病因探索中的啟發(fā)。,患者34歲年輕女性，因持續(xù)發(fā)熱7天，查血發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞明顯升高入院，經(jīng)MICM系統(tǒng)檢查確診為“B-ALL, 高?！?。骨髓BC 70

2、%免疫分型：CD34+CD19+CD10+CyCD79a+CD20+CD22+CD38+ CD71+CD45dim~++ 染色體和AL29種相關(guān)基因檢測均為陰性。,初診,FSC-A,SSC-A,2016-6-12免疫分型（骨髓穿刺）：可測出一群異常細(xì)胞CD34+CD19+CD10+CyCD79a+CD20+CD22+CD38+CD71+CD45+~++,約為70%,CD45,SSC-A,CD45,CD19,CD45,

3、CD10,CD45,Cy79a,CD22,CD45,CD20,CD45,CD45,CD38,CD34,SSC-A,CD45,CD71,,,2016.6.12骨髓免疫分型等,,2016.6.21VDCLP方案化療,,2016.9.20骨穿提示 復(fù)發(fā)，再誘導(dǎo)化療無效,,2016.10.11輸CAR-T治療,,2016.11.7骨穿（細(xì)胞學(xué)MRD提示緩解）,,3個月后2017.2.4骨穿提示復(fù)發(fā)（第二次）,,2017.2

4、.24Flag+VP-16方案化療,,2016.8.22骨穿提示細(xì)胞學(xué)緩解，但FCM-MRD未CR,MRD,CD34,CD45,CD10,CD19,,VDCLP化療14天MRD(BM),CD34,CD45,CD10,CD19,,結(jié)束后細(xì)胞學(xué)緩解MRD(BM),CD34+CD45dim 27.2%CD10+CD19+CD45dim 32%,CD45,CD34,CD19,CD10,CD34+CD45dim

5、 9%CD10+CD19+CD45dim~++ 8.4%,CD34+CD45dim 0.43%CD10+CD19+CD45dim 0.44%,,首次化療后MRD(PB),MRD,CD45,CD34,CD19,CD10,,第一次復(fù)發(fā)MRD(BM),CD34+CD45dim 43%CD10+CD19+CD45dim~++ 53%,CD45,CD34,CD10,CD19,,第一次

6、復(fù)發(fā)MRD(PB),CD34+CD45dim 3.52%CD10+CD19+CD45dim 3.7%,,CAR-T治療后第二次緩解MRD(BM),CD34+CD45dim 1.38%CD10+CD19+CD45dim 0%,CD45,CD34,CD19,CD10,MRD,CD45,CD34,CD19,CD10,,CAR-T治療后第二次緩解MRD(PB),CD34+CD4

7、5dim 0.08%CD10+CD19+CD45dim 0%,CD45,CD34,CD19,,第二次復(fù)發(fā)MRD(BM),CD34+CD45dim 39%CD10+CD19-CD45dim 50.5%,,第二次復(fù)發(fā)MRD(PB),CD34+CD45dim 24%CD10+CD19-CD45dim 26%,CD10,CD10,CD19,CD

8、45,CD34,MRD,,2017.2.23MRD(BM),CD34+CD45dim 76%CD10+CD19-CD45dim 85%,,2017.2.21MRD(PB),CD34+CD45dim 40%CD10+CD19-CD45dim 41%,,,胞內(nèi)（PB）CD19（-）,胞內(nèi)（BM）CD19（-）,SSC-A,SSC-A,CD34,CD34,CD45,C

9、D45,CD19,CD19,CD10,CD10,提示該患者白血病細(xì)胞惡性度極高，預(yù)后極差，為什么？,CD71,“ CD71抗體, 轉(zhuǎn)鐵蛋白受體抗體”,BCR/ABL1 Like B-ALL,,二、中國成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷、治療的指南（2016版）,Ⅰ 、 ALL診斷分型和預(yù)后評估,,1、診斷分型,采用MICM（形態(tài)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)）診斷模式，診斷分型采用WHO2008標(biāo)準(zhǔn)。除外混合表型急性白血病。最低應(yīng)進(jìn)

10、行細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫表型檢查，以保證急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患者診斷的可靠性。免疫分型應(yīng)采取多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)。 (1)骨髓中原始/幼稚淋巴細(xì)胞比例?20%才可以診斷ALL（NCCN2012）。 (2)最低診斷分型建議參考?xì)W洲白血病免疫學(xué)分型協(xié)作組(EGIL)標(biāo)準(zhǔn)。,,2008年WHO造血和淋巴組織腫瘤的分類關(guān)于前體淋巴細(xì)胞腫瘤的具體分型,B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤(NOS，不另做分類)伴重現(xiàn)性細(xì)胞遺傳學(xué)異常的

11、B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤,2、成人ALL的預(yù)后危險度分層,(1)標(biāo)危組—年齡?35歲，白細(xì)胞計數(shù)B-ALL?30?109/L、T-ALL?100?109/L，4周內(nèi)達(dá)CR。 (2)高危組—年齡?35歲，白細(xì)胞計數(shù)(WBC) B-ALL?30?109/L 、T-ALL?100?109/L。 免疫分型為pro-B-ALL、早期或成熟T-ALL，伴t(9;22)/BCR-ABL或t(4;11

12、)/MLL1-AF4；達(dá)CR時間超過4周。,3、幾種特殊類型ALL特點(diǎn),形態(tài)學(xué)、遺傳學(xué)、免疫表型三項(xiàng)指標(biāo)均不能作為Burkitt淋巴瘤/白血病的金標(biāo)準(zhǔn)，不能僅依據(jù)一項(xiàng)指標(biāo)診斷，而應(yīng)綜合考慮多項(xiàng)指標(biāo)確診。,Burkitt淋巴瘤/白血病的預(yù)后不良因素包括： 年齡偏大 體能狀況差 疾病晚期(III期以上) 骨髓(尤其是外周血出現(xiàn)原始細(xì)胞)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累 乳酸脫氫酶(LDH)增高等

13、。,四. ALL的治療,ALL患者一經(jīng)確診后應(yīng)盡快開始治療。,1、ALL的預(yù)治療,2、Burkitt淋巴瘤/白血病的治療,誘導(dǎo)緩解和緩解后治療 治療方案建議采用短療程、短間隔的治療。 治療療程應(yīng)不少于6個，如MDACC的Hyper-CVAD、HD-MTX+HD-Ara-C方案；GMALL方案(A、B方案)。 鑒于CD20單克隆抗體(美羅華)可以明顯改善此類患者的預(yù)后，有條件的患者可聯(lián)合CD20單克隆抗

14、體治療。,治療中應(yīng)注意充分的中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)預(yù)防和治療，包括鞘注化療藥物和頭顱放療的進(jìn)行。考慮預(yù)后不良的患者可進(jìn)行干細(xì)胞移植：有合適供體者可以行異基因干細(xì)胞移植(Allo-SCT)，無供體者可以考慮自體干細(xì)胞移植(ABMT)。,3、Ph陰性ALL的治療,4、Ph陽性ALL的治療(Ph+-),誘導(dǎo)治療： (一)非老年(年齡?60歲)Ph+-ALL的治療 和一般Ph陰性 ALL一樣，建議予VCR或長

15、春地辛、蒽環(huán)/蒽醌類藥物、糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)的方案(VDP)誘導(dǎo)治療；鼓勵進(jìn)行臨床研究。 一旦融合基因或染色體核型/FISH證實(shí)為Ph/BCR-ABL陽性ALL則進(jìn)入Ph＋-ALL治療序列： (1)Ph/BCR-ABL陽性ALL治療中可以不再應(yīng)用門冬酰胺酶。,(4)建議于誘導(dǎo)化療結(jié)束時(約為治療的第28?7天左右)復(fù)查骨髓和細(xì)胞遺傳學(xué)(診斷時有異常者)、BCR/ABL融合基因，判斷療效。 (5)有干

16、細(xì)胞移植條件者，行HLA配型，尋找供體。,(2)自第8天或第15天開始加用酪氨酸激酶抑制劑(如伊馬替尼等)，伊馬替尼用藥劑量400mg-600mg/日，持續(xù)應(yīng)用。 若粒細(xì)胞缺乏(尤其是?0.2x109/L)持續(xù)時間較長(超過1周)、出現(xiàn)感染發(fā)熱等并發(fā)癥時，可以臨時停用伊馬替尼，以減少患者的風(fēng)險。 (3)血像恢復(fù)后(白細(xì)胞≥1x109/L，血小板≥50x109/L)可以進(jìn)行鞘內(nèi)注射。,緩解后治療 Ph/BC

17、R-ABL陽性ALL的緩解后治療原則上參考一般ALL，但可以不再使用門冬酰胺酶。伊馬替尼應(yīng)盡量持續(xù)應(yīng)用至維持治療結(jié)束(無條件應(yīng)用伊馬替尼的患者按一般ALL的治療方案進(jìn)行，維持治療可以改為干擾素為基礎(chǔ)的方案)。 有供體的患者可以在一定的鞏固強(qiáng)化治療后，盡早行Allo-SCT；伊馬替尼持續(xù)口服至行造血干細(xì)胞移植。 Allo-SCT后應(yīng)定期監(jiān)測BCR/ABL融合基因表達(dá)，伊馬替尼至少應(yīng)用至兩次融合基因?yàn)殛幮浴?無供

18、體、無條件或其他原因不能行Allo-SCT治療者，繼續(xù)接受鞏固強(qiáng)化化療和伊馬替尼的聯(lián)合治療。分子學(xué)陰性的患者可選擇ABMT，ABMT后的患者可予繼續(xù)伊馬替尼(無條件者用干擾素)維持治療。 無條件應(yīng)用伊馬替尼者按計劃化療，化療結(jié)束后予干擾素為基礎(chǔ)的維持治療。 CNSL的預(yù)防治療參考一般ALL患者。,維持治療 可以應(yīng)用伊馬替尼治療者，用伊馬替尼維持治療(可以聯(lián)合VCR、糖皮質(zhì)激素，至CR后2年)。

19、 不能堅持伊馬替尼治療者，采用干擾素(可以聯(lián)合VCR、糖皮質(zhì)激素)維持治療，300萬單位/次，1次/隔日(可以聯(lián)合VCR、糖皮質(zhì)激素)，緩解后至少治療2年。 維持治療期間應(yīng)盡量保證3-6個月復(fù)查一次：血常規(guī)、骨髓象、染色體核型和/或融合基因(BCR/ABL)。,老年P(guān)h+-ALL： 可以在確診后采用伊馬替尼+V(D)P為基礎(chǔ)的治療。伊馬替尼連續(xù)應(yīng)用，V(D)P方案間斷應(yīng)用；整個治療周期至緩解后至少2年。,5、微

20、小殘留病(MRD)的監(jiān)測 ALL整個治療期間應(yīng)強(qiáng)調(diào)MRD的監(jiān)測： (1)早期—誘導(dǎo)治療期間(第14天)或結(jié)束時(第28天)； (2)緩解后定期監(jiān)測，應(yīng)保證緩解后第16、22周的殘留病監(jiān)測。殘留病水平高的患者具有較高的復(fù)發(fā)危險,應(yīng)進(jìn)行較強(qiáng)的緩解后治療，以改善長期療效。 MRD的監(jiān)測一般采用多參數(shù)色流式術(shù)，表達(dá)特殊融合基因者(如BCR/ABL)可以結(jié)合基因表達(dá)。,6、中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNS

21、L)的診斷、預(yù)防和治療,診斷標(biāo)準(zhǔn) 目前CNSL尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。1985年在羅馬討論關(guān)于急性淋巴細(xì)胞白血病預(yù)后差的危險因素時提出CNSL下列診斷標(biāo)準(zhǔn)： 腦脊液白細(xì)胞計數(shù)?0.005?109/L(5個/?l)，離心標(biāo)本證明細(xì)胞為原始細(xì)胞者，即可診斷CNSL。,CNSL的預(yù)防、治療 任何類型的成人ALL均應(yīng)強(qiáng)調(diào)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的早期預(yù)防。預(yù)防措施可以包括：(1)鞘內(nèi)化療；(2)放射治療；(3)大劑量全身

22、化療；(4)多種措施聯(lián)合。,鞘內(nèi)化療： 誘導(dǎo)治療過程中沒有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者可以在外周血已沒有原始細(xì)胞后即行腰穿、鞘注(白細(xì)胞≥1×109/L，血小板≥50×109/L)。 鞘內(nèi)注射主要用藥包括地塞米松、甲氨喋呤(MTX)、阿糖胞苷(AraC)。常用劑量為MTX10-15mg/次或MTX+AraC(30-50mg/次)+地塞米松三聯(lián)(或兩聯(lián))用藥。 鞏固強(qiáng)化治療中也應(yīng)進(jìn)行積極

23、的中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)的預(yù)防，主要是腰穿、鞘注(鞘注次數(shù)一般應(yīng)達(dá)6次以上，高危組患者可達(dá)12次以上)，鞘注頻率一般不超過2次/周。,預(yù)防性頭顱放療： 18歲以上的高危組患者或35歲以上的患者可進(jìn)行預(yù)防性頭顱放療，放療一般在緩解后的鞏固化療期進(jìn)行。 預(yù)防性照射部位為單純頭顱，總劑量：1800—2000cGy，分次完成。,確診CNSL的治療 確診CNSL的患者，尤其是癥狀和體征較明顯者，建議先行

24、腰穿、鞘注。MTX(10-15mg/次)+AraC(30-50mg/次)+地塞米松三聯(lián)(或兩聯(lián))鞘注，2次/周，直至腦脊液正常；以后每周1次?4-6周。 也可以在鞘注化療藥物至腦脊液白細(xì)胞數(shù)正常、癥狀體征好轉(zhuǎn)后再行放療(頭顱+脊髓放療)，頭顱放療劑量2000—2400cGy、脊髓放療劑量1800-2000cGy，分次完成。 進(jìn)行過預(yù)防性頭顱放療的患者原則上不進(jìn)行二次放療。,7、ALL治療反應(yīng)的定義(參考NCCN2

25、012),完全緩解(CR)： (1)外周血無原始細(xì)胞，無髓外白血??； (2)三系造血恢復(fù)，骨髓原始細(xì)胞?5%； (3)中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)(ANC)?1.0x109/L； (4)血小板計數(shù)?100x109/L； (5)4周內(nèi)無復(fù)發(fā)。,CR伴血細(xì)胞不完全恢復(fù)(CRi)：血小板計數(shù)?100x109/L或ANC?1.0x109/L。其他應(yīng)滿足CR的標(biāo)準(zhǔn)。 難治性疾?。赫T導(dǎo)治療結(jié)束未能取得CR

26、。 疾病進(jìn)展(PD)：外周血或骨髓原始細(xì)胞絕對數(shù)增加25%，或出現(xiàn)髓外疾病。 疾病復(fù)發(fā)：已取得CR的患者外周血或骨髓又出現(xiàn)原始細(xì)胞(比例?5%)，或出現(xiàn)髓外疾病。,需要再次提醒的幾個問題：,依照2016版WHO造血與淋巴組織腫瘤分類分型的改變，應(yīng)注意對幾個特殊亞型或暫定亞型的識別。新分類將Burkitt淋巴瘤/白血病(BL)歸入成熟B細(xì)胞腫瘤，但由于該疾病的高度侵襲性、多以骨髓/血液(或骨髓受累)起病、治療較為特殊的特點(diǎn)，仍然將該

27、疾病納入本指南討論。注意與“伴11q異常的Burkitt樣淋巴瘤”鑒別(一種新的建議分類，形態(tài)學(xué)類似BL，但無MYC基因重排)。,幾個暫定的亞型，如BCR-ABL1樣 ALL(BCR-ABL1-like ALL)、伴21號染色體內(nèi)部擴(kuò)增的B-ALL (with intrachromosomal amplification of chromosome 21, iAMP21)和ETP-ALL(Early T-cell precursor l

28、ymphoblastic leukemia)，均是高危、預(yù)后不良的亞型，目前推薦更強(qiáng)烈的化療和造血干細(xì)胞移植（SCT）治療。特別是BCR-ABL1樣 ALL，在成人ALL中比例高達(dá)20%-30%，應(yīng)予重視；對于累及ABL激酶或JAK2-STAT信號異常的患者，可能聯(lián)合TKI或JAK2抑制劑提高患者療效。,患者一經(jīng)確診后應(yīng)盡快開始治療，治療應(yīng)根據(jù)疾病分型采用合適的分層治療方案、策略。危險度分層應(yīng)聯(lián)合年齡、初診白細(xì)胞計數(shù)、免疫分型、細(xì)胞/分

29、子遺傳學(xué)和治療反應(yīng)等因素的綜合系統(tǒng)。,,確診Burkitt淋巴瘤/白血病的患者或ALL患者，若WBC≥50x109/L，或者肝脾、淋巴結(jié)腫大明顯，或有發(fā)生腫瘤溶解特征的患者應(yīng)注意進(jìn)行預(yù)治療，以防止腫瘤溶解綜合征的發(fā)生。,Burkitt淋巴瘤/白血病的治療治療方案優(yōu)先建議采用短療程、短間隔的治療，如MDACC的Hyper-CVAD/MA(A、B方案)、GMALL方案(A、B方案)或NCI的CODOX-M/IVAC (A、B方案)。不同于

30、低危Burkitt淋巴瘤，治療療程一般不少于6個；不需要維持治療。有條件的患者可聯(lián)合CD20單克隆抗體治療，可進(jìn)一步改善此類患者的預(yù)后，使長期生存（治愈率）提高到70%-80%。,,Ph陰性ALL的治療誘導(dǎo)治療一般以4周方案為基礎(chǔ)，至少應(yīng)予VDP誘導(dǎo)治療。推薦采用VDP聯(lián)合CTX和門冬酰胺酶(L-ASP)組成的VDCLP方案，鼓勵開展臨床研究，也可以采用Hyper-CVAD方案。,整體治療應(yīng)包含誘導(dǎo)、緩解后鞏固、強(qiáng)化和2-3年的維持治

31、療，CNSL的預(yù)防和治療貫穿于治療的全程。傳統(tǒng)的方案分為BFM為基礎(chǔ)（包括中國成人急性淋巴細(xì)胞白血病協(xié)作組（CALLG）-CALLG-2008治療方案、CALGB8811方案、BFM強(qiáng)化方案和MRC UKALLXII/ECOG E2993等）和MDACC-Hyper-CVAD/MA兩大類方案，多數(shù)研究超過90%的患者可獲得完全緩解（CR），但長期生存僅30%-40%。,采用兒童或兒童樣方案治療，長期生存提高到50%-70%。該類方案的特

32、點(diǎn)包括非骨髓移植藥物（如VCR、門冬酰胺酶-L-ASP和糖皮質(zhì)激素）的應(yīng)用劑量更大；骨髓抑制性藥物（如蒽環(huán)類, CTX, Ara-C）用量減少（對比2012年共識，2016年指南DNR和IDA的推薦劑量均有所降低）；更早、更強(qiáng)CNS預(yù)防/治療；維持治療時間更長。鞏固治療一般應(yīng)含有HD-MTX方案；Ara-C為基礎(chǔ)的方案；繼續(xù)應(yīng)用含L-ASP的方案（應(yīng)用聚乙二醇L-ASP更方便而耐受性良好）；以及緩解后6個月左右參考誘導(dǎo)治療方案予再誘導(dǎo)強(qiáng)

33、化一次。,,維持治療的基礎(chǔ)方案為6-巰基嘌呤（6-MP）聯(lián)合甲氨蝶呤（MTX）。,＜60歲、尤其是微小殘留?。∕RD）+，高白細(xì)胞計數(shù)患者，伴預(yù)后不良細(xì)胞遺傳學(xué)異常的B-ALL，T-ALL患者，推薦選擇異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-SCT）鞏固/強(qiáng)化治療。關(guān)于Allo-SCT的作用和患者適應(yīng)癥選擇，既往國際多中心、前瞻性研究的結(jié)果并非一致。如法國LALA94研究結(jié)果顯示高?；颊邚腁llo-SCT治療中獲益；而MRC UKALL XII

34、 / ECOG 2993 研究顯示僅低?；颊攉@益，高?；颊咭蛞浦蚕嚓P(guān)死亡率（TRM）高達(dá)36%而并未獲益。近些年來由于移植體系的進(jìn)步和支持治療的進(jìn)展，TRM明顯減低；特別是我國半倍體移植的巨大進(jìn)步和廣泛應(yīng)用，為高危ALL患者擴(kuò)大了Allo-SCT治療的機(jī)會。,,Ph陽性ALL的治療酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的出現(xiàn)，顯著改善了既往預(yù)后最差該亞型的療效。,年齡＜60歲的患者，主張多藥化療+酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療；可以不再應(yīng)用L-A

35、SP。若能夠耐受，優(yōu)先推薦TKIs持續(xù)應(yīng)用，療效優(yōu)于序貫應(yīng)用。有合適供體的患者仍然推薦選擇Allo-SCT，移植后繼續(xù)TKI維持。MDACC的研究顯示，新一代TKI-Ponatinib聯(lián)合Hyper-CVAD，高達(dá)近80%的患者可獲得長生存，明顯優(yōu)于聯(lián)合伊馬替尼（imatinib）或達(dá)沙替尼（dasatinib）者；因而僅推薦未達(dá)到分子學(xué)緩解（MR）的患者在CR1期選擇Allo-SCT；而我國Ponatinib并未上市，CR1期Allo