糖尿病的治療用藥

1、糖尿病的治療用藥,糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）由多種病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝紊亂癥群。由于胰島素分泌或/和作用缺陷導(dǎo)致糖代謝紊亂，以及蛋白質(zhì)和脂肪代謝異常。久病者可引起多系統(tǒng)損害，如眼、腎、神經(jīng)、血管等慢性進(jìn)行性病變。嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)急性代謝紊亂，如糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷等。,患病率高 1980年我國(guó)糖尿病患病率為0.67%，1994年達(dá)2.51%，1996年3.6%。我國(guó)患病總?cè)藬?shù)僅次于印

2、度，具全世界第二位，約5000萬(wàn)。危害大 久病可發(fā)生各種慢性并發(fā)癥，尤其是眼、腎、血管病變，是導(dǎo)致病人殘疾和死亡的主要原因。認(rèn)識(shí)不足 早期病人無(wú)癥狀，不易引起重視，社會(huì)上各種宣傳混亂。治療不達(dá)標(biāo) 多數(shù)病人治療未達(dá)到要求,WHO推薦的血糖控制良好的標(biāo)準(zhǔn),空腹血糖（FPG）≤6.1mmol?L-1 餐后血糖（PPG）≤8.0mmol?L-1老年DM患者一般要求空腹血糖（FPG）≤7.0mmol?L-1，餐后血糖

3、（PPG）≤10.0mmol?L-1,糖尿病的分型,一、1型糖尿病 二、2型糖尿病 ：占90％以上 三、其他特殊類型糖尿病四、妊娠期糖尿病,綜合治療,糖尿病教育飲食治療運(yùn)動(dòng)治療藥物治療自我監(jiān)測(cè)血糖,,血糖的來(lái)源與去路,來(lái)源,去路,食物糖類,肝糖原,非糖類物質(zhì),,血糖3.9-6.1 mmol?L-1,,,,吸收,分解,糖異生,,合成,分解,8.3-9.4mmol·L-1,轉(zhuǎn)化,,,,,糖原,氧化供能,其他

4、糖及非糖物,尿糖,,2型糖尿病的病理生理學(xué)改變,碳水化合物消化酶,葡萄糖,,β-細(xì)胞分泌缺陷,,肝糖產(chǎn)生過(guò)多,存在胰島素抵抗的組織,,,,,,,葡萄糖攝取減少,脂肪分解過(guò)多,,,,,,,,,,胰島素抵抗和胰島素不足：兩個(gè)緊密相關(guān)的機(jī)制,胰島素的臨床應(yīng)用進(jìn)展,胰島素是一種荷爾蒙，由胰臟分泌，幫助我們食物中的糖份能夠順利進(jìn)入身體細(xì)胞提供能量，當(dāng)我們身體不再分泌胰島素、胰島素分泌不足或是胰島素不能夠被我們身體所利用時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)糖尿病

5、。正常人的胰臟是根據(jù)血中葡萄糖的濃度來(lái)分泌胰島素，血糖上升會(huì)刺激胰島素的分泌。,,胰島素在糖尿病治療中所發(fā)揮的作用是其他任何藥物不可比擬的。目前臨床上有動(dòng)物胰島素及人胰島素系列。,胰島素的來(lái)源-1,動(dòng)物（豬或牛）胰島素。半合成人胰島素：用蘇氨酸替代豬胰島素B鏈終末的丙氨酸，與人 胰島素結(jié)構(gòu)完全一樣。人胰島素：將經(jīng)修飾的前胰島素原“基因”引入酵母菌細(xì)胞或 大腸桿菌細(xì)胞中，然后經(jīng)釀造或繁殖，產(chǎn)生大量微小“前胰島素原” 經(jīng)吸收、 結(jié)晶

6、和離心技術(shù)、 洗脫和分離出微小前胰島素原，再經(jīng)過(guò)酶的轉(zhuǎn)換、切除C片段、轉(zhuǎn)化為人胰島素。,胰島素的來(lái)源-2,人胰島素類似物：超速效和超長(zhǎng)效胰島素超短效Lispro:B鏈28位脯AA和29位賴AA互換 Aspart:B鏈28位由天門冬AA替代超長(zhǎng)效 Gargine: A鏈21位由甘AA替代，B鏈 C斷加2個(gè)精AA Detemir:在B鏈29位賴AA上結(jié)合一側(cè)

7、鏈,人胰島素與動(dòng)物胰島素的區(qū)別,免疫原性小過(guò)敏反應(yīng)少生物效價(jià)較高副作用少,1910 胰腺制品的分離1912 胰腺制品分離獲美國(guó)專利1923 胰島素制劑首次上市1935 精制結(jié)晶胰島素研制成功1967 單種（豬/牛）胰島素研制成功 世界范圍內(nèi)首次半合成人胰島素成功1978 基因重組技術(shù)合成人胰島素 合成人胰島素類似物L(fēng)ys

8、pro 1993 研制人胰島素類似物（諾和銳） 和長(zhǎng)效胰島素類似物（HOE901）,,糖尿病治療領(lǐng)域的里程碑,,,胰島素分泌與血糖的關(guān)系,,,,30,20,10,0,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,Insulin,Glucose,a.m.,p.m.,Breakfast,Lunch,Supper,,,75,50,25,0,,,,,Basal insulin,Ba

9、sal glucose,Insulin(µU/mL),Glucose(mg/dL),Time of Day,胰島素的劑型,1、正規(guī)胰島素（RI）：皮下注射30～1h起效，高峰2～4h，持續(xù)6～8h。亦可靜脈、肌肉、皮下輸注及腹腔輸注等。2、魚(yú)精蛋白鋅胰島素（PZI）：僅皮下或肌肉注射。皮下注射4～6h起效，高峰時(shí)間14～24h小時(shí)，持續(xù)36h?？膳c正規(guī)胰島素混合。,,3、RI+PZI混合使用：RI 與PZI 比例為2～3

10、∶1。若為2∶1，則混合后RI約1／3，而NPH為2／3；若為1∶1混合，相當(dāng)NPH。4．中性短效可溶性人胰島素 （如諾和靈R和優(yōu)必林R）：皮下注射起效0.5小時(shí)，最大作用時(shí)間1 ～3h，持續(xù)時(shí)間8h。亦可通過(guò)肌肉、靜脈或腹腔內(nèi)給藥或通過(guò)胰島素泵持續(xù)皮下輸注。,,5. 低精蛋白鋅人胰島素（NPH） 皮下注射起效時(shí)間1.5h，最大作用時(shí)間4 ～ 12h，持續(xù)時(shí)間24h。亦可肌肉注射。6. 中性預(yù)混型人胰島素（如諾和靈30

11、R） 30％為中性短效可溶性人胰島素， 70％為NPH，皮下注射起效0.5h，最大作用時(shí)間2 ～8h，持續(xù)時(shí)間24h， 亦可肌肉注射。,,7. 中性預(yù)混型人胰島素（諾和靈50R） 50％為可溶性中性短效人胰島素，50％為同種NPH。皮下注射起效0.5h ，最大作用時(shí)間2~8h， 持續(xù)時(shí)間24h。8. 自行混合人胰島素 臨床可根據(jù)需要將中性人短效胰島素與NPH按一定比例自行混合在皮下注射。,,9、超速效型

12、胰島素：賴氨酸脯氨酸胰島素（簡(jiǎn)稱Aspart-諾和銳 和Lyspro）。皮下注射吸收較快，約30分鐘可達(dá)最大血濃度，1h左右達(dá)最大降血糖作用，持續(xù)作用時(shí)間3.6h左右，尤其較適用于以下患者： ①因其吸收快，可在即將進(jìn)餐時(shí)注射， 對(duì)不大遵守醫(yī)囑或 不按時(shí)用藥者更有利 ②對(duì)餐后高血糖更有效 ③其作用時(shí)間短， 尤適于在餐間或餐前出現(xiàn)低血糖患者,,10、長(zhǎng)效人胰島素類似物（

13、NN304和HOE901）、NN304： 在人胰島素B鏈第29位賴氨酸上結(jié)合了一個(gè)N16-烷酸基的游離脂肪酸，又稱為N-棕櫚酰基賴氨酸人胰島素。NN304吸收入血液循環(huán)后可與白蛋白結(jié)合，明顯延長(zhǎng)其半衰期（約14h），NN304睡前注射可有效控制基礎(chǔ)血糖，而不易發(fā)生低血糖。NN304同樣能與快速胰島素混合，生成一種集快速與長(zhǎng)效與一體的混合制劑。,,11、HOE901：又稱精氨酸-甘氨酸人胰島素或Glargine，它

14、是在人胰島素B鏈羧基端連結(jié)了兩個(gè)精氨酸以及在A鏈羧基端的最后一個(gè)天門冬氨酸被甘氨酸取代。 HOE901作用緩慢，可維持24小時(shí)而無(wú)明顯的血藥峰值，可每天注射一次，以保持“基礎(chǔ)狀態(tài)胰島素水平”，與餐前注射短效或超短效胰島素聯(lián)合使用，可較好地模擬生理性的胰島素血濃度水平。,,12、人胰島素類似物預(yù)混制劑 BIAsp30：Aspart30%+NPH70%） NOVOMix30：Aspart30%

15、 魚(yú)精蛋白Aspart70% HumalogMix25：Lispro25% NPL75%-魚(yú)精蛋白Lispro HumalogMix50：Lispro50%+NPL50%,常用重組人胰島素制劑及其效應(yīng)時(shí)間,胰島素的給藥途徑,1、皮下注射 最常用，可應(yīng)用注射器、胰島素筆、胰島素噴射器和胰島素泵持續(xù)皮下輸注方式。 注射部位：臍

16、周3～5cm以外的腹部、股部、臂部及肱三頭肌部等，腹部注射吸收較快，受身體活動(dòng)的影響小。其它部位吸收相對(duì)較慢，但運(yùn)動(dòng)或洗澡后可加速其吸收，易致運(yùn)動(dòng)或洗澡后低血糖，須注意。,,注意事項(xiàng) 與進(jìn)餐相配合一致。 自行混合胰島素時(shí)應(yīng)先抽吸短效胰島素，再抽中效或長(zhǎng)效胰島素，動(dòng)物胰島素不與人胰島素混合。 動(dòng)物胰島素?fù)Q用人胰島素時(shí)，總量需減少20% 左右。,,筆式胰島素或胰島素泵的相對(duì)優(yōu)

17、點(diǎn) 劑量準(zhǔn)確 使用和攜帶方便 注射無(wú)痛 可克服患者對(duì)注射器的恐懼 患者的依從性好,,2、靜脈給藥只能用速效胰島素，主要用于糖尿病急癥的搶救和含糖液體的輸注時(shí)。常用的載體溶液為生理鹽水、氯化鉀溶液、葡萄糖溶液、氨基酸混合液、血漿代用品、不含有脂質(zhì)的胃腸外營(yíng)養(yǎng)的混合液等，另外胰島素易與兩價(jià)金屬離子如鈣離子、鎂離子和鋅離子等形成復(fù)合物，因此這些物質(zhì)在輸液瓶中不應(yīng)與胰島素相混合。,,

18、肌肉 肌肉注射吸收較皮下快，尤易發(fā)生運(yùn)動(dòng)后低血糖，且注射使用不方便、不適感和個(gè)體變異性大，臨床很少使用。鼻腔或口腔 通過(guò)鼻或口腔黏膜吸收胰島素可降低餐后血糖，但血濃度不穩(wěn)定，生物利用度低，約為皮下注射的9%，臨床不實(shí)用。肺吸 經(jīng)肺吸入胰島素霧化劑，比較更接近胰島素生理分泌曲線，對(duì)餐后血糖的控制較好，使用比較方便，已在臨床應(yīng)用，但其胰島素的生物利用度明顯低。,,直腸給藥 通過(guò)直腸黏膜吸收胰島素，生物利用度差及血

19、藥濃度不穩(wěn)定，使用不方便，未能推廣應(yīng)用。 口服 利用各種載體如表面活性劑、脂質(zhì)體、酶抑制劑和納米顆粒等減少胃腸道對(duì)胰島素的破壞和降解并促進(jìn)吸收。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有效，臨床療效有待進(jìn)一步明確。腹腔 多用于腎功能不全患者行腹透或皮下埋置程控胰島素泵時(shí)使用，胰島素經(jīng)腹膜吸收進(jìn)入門靜脈，較皮下應(yīng)用更接近生理狀態(tài)。,,胰島細(xì)胞或胰腺移植 胰島細(xì)胞移植已在臨床應(yīng)用，但移植效果不滿意，許多問(wèn)題尚待解決。胰腺移植多用于糖尿病患者腎功能不全

20、時(shí)的胰-腎聯(lián)合移植，移植成功可望治愈糖尿病?；蛑委?通過(guò)轉(zhuǎn)基因技術(shù)使胰島B細(xì)胞外的體細(xì)胞獲得合成、調(diào)控和分泌胰島素的能力，用于治療胰島素缺乏的糖尿病，可望徹底根治糖尿病。目前主要在進(jìn)行體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，應(yīng)用到臨床上尚需相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間。,胰島素治療的適應(yīng)癥,1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊類型糖尿病對(duì)合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未達(dá)標(biāo)的患者嚴(yán)重并發(fā)癥或伴發(fā)癥、圍手術(shù)期及感染應(yīng)激等對(duì)難以分型的消瘦患者，均可使用胰島素治療

21、,胰島素治療的方法,替代治療補(bǔ)充治療,使用原則,個(gè)體化，從小劑量開(kāi)始（皮下）1 型糖尿?。禾娲委?初始劑量可按0.5～0.8U/（Kg.d），一般不超過(guò)1.0U/（Kg.d）2型糖尿?。貉a(bǔ)充治療或替代治療開(kāi)始就單用胰島素，初始劑量可按0.3～0.5U/（Kg.d）計(jì)算。若口服降糖藥物轉(zhuǎn)為胰島素替代治療，考慮到口服降血糖藥物在體內(nèi)的蓄積作用，初始劑量可0.2~ 0.3U/（Kg.d），每日初始劑量一般不超過(guò)20U。聯(lián)合

22、胰島素治療（NPH)：初始劑量則更小0.1～0.2U/（Kg.d）。,替代治療方案的選擇,早餐前2/3日劑量左右，30R多用：70％NPH覆蓋白天，晚餐前1/3日劑量左右 30R或50R(注意NPH量) 適應(yīng)癥：1型DM-尚存部分內(nèi)生胰島功能 2型DM-自我監(jiān)測(cè)及知識(shí)性好,,替代治療要求：內(nèi)生胰島功能極差或口服藥治療禁忌癥時(shí)： 符合生理模型 40 單位

23、 /日 基礎(chǔ)＋餐前大劑量 基礎(chǔ)：1u / h, 約24u/day (無(wú)IR 狀態(tài)) 餐前大劑量：6-8u / 餐前 （進(jìn)餐合理及INS敏感性好）,2型糖尿病胰島素補(bǔ)充治療,繼續(xù)使用口服降糖藥物晚10點(diǎn)后使用中效或長(zhǎng)效胰島素初始劑量為0.2 units/kg監(jiān)測(cè)血糖3日后調(diào)整劑量，

24、每次調(diào)整量在2-4 units空腹血糖控制在4-8 mmol/L(個(gè)體化),胰島素的副作用,低血糖反應(yīng)：多見(jiàn)于胰島素劑量過(guò)大，未按時(shí)進(jìn) 餐，肝、腎功能不全，升血糖反應(yīng)有缺陷的病人 皮下脂肪營(yíng)養(yǎng)不良 胰島素過(guò)敏 高胰島素血癥 胰島素抗藥性 胰島素水腫：數(shù)日內(nèi)可自行吸收 屈光不正：2~4周自愈 體重增加：尤以老年2型糖尿病人多見(jiàn),口服降糖藥,針對(duì)胰島素不足的藥物 1、β細(xì)胞修復(fù)劑或再生劑 2、胰島素

25、制劑 3、胰島素降解抑制劑 4、胰島素促泌劑 （1）磺脲類藥物 （2）苯丙酸衍生物 （3）氨基酸衍生物 （4）類胰高糖素肽-1針對(duì)胰島素抵抗的藥物 1、噻唑烷二酮類（胰島素增敏劑） 2、雙胍類藥物 3、胰島素受體激動(dòng)劑 4、L-酪氨酸衍生物 5、化學(xué)元素針對(duì)葡萄糖產(chǎn)生過(guò)多的藥物 1、α-葡萄糖苷酶抑制劑

26、 2、糖異生抑制劑,常用口服抗糖尿病藥物的分類,,促進(jìn)胰島B細(xì)胞分泌胰島素的制劑： 磺脲類降糖藥（SUs） 餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑（瑞格列奈、那格列奈）促進(jìn)外周組織增加葡萄糖利用的藥物: 雙胍類（二甲雙胍）抑制腸道葡萄糖吸收的藥物: α-糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑（TZDs）： 噻唑烷二酮類，雙胍類,胰島素促泌劑,通過(guò)作用于胰島B細(xì)胞膜受體，促使胰島素釋放，從而產(chǎn)生

27、降糖效果SU 臨床使用已有數(shù)十年的歷史，種類較多。SU是目前臨床上用于治療2型糖尿病的主要藥物之一。餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑 新型降糖藥----那格列奈、瑞格列奈,常用的磺脲類藥物,磺脲類藥物的降糖機(jī)制,胰腺內(nèi)作用機(jī)制： 促使β細(xì)胞ＡＴＰ敏感的鉀離子（Ｋ+ＡＴＰ）通道關(guān)閉，是刺激胰腺β細(xì)胞釋放胰島素的主要機(jī)制；胰腺外作用機(jī)制： 增加外周葡萄糖利用，第1、2代可能繼發(fā)于葡萄糖毒性作用的改善。第三代亞莫利可增加胰島

28、素敏感性。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,格列美脲的特點(diǎn),格列美脲與受體呈“開(kāi)-關(guān)”式的結(jié)合與解離 胰島素分泌由血糖及藥物濃度雙重調(diào)節(jié) 臨床研究和實(shí)踐中亞莫利發(fā)生低血糖的機(jī)會(huì)及嚴(yán)重程度低于其他SU 擬胰島素作用，增強(qiáng)胰島素敏感性,,,,磺脲類藥物適應(yīng)癥,可作為非肥胖2型糖尿病的一線用藥；老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類，如格列吡嗪、格列喹酮；輕－中度腎功能不全患者可選用格列喹酮；

29、病程較長(zhǎng)，空腹血糖較高的2型糖尿病患者可選用中－長(zhǎng)效類藥物（如格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡嗪控釋片）。FPG＜13.9mmol/L、有較好的胰島功能、新診斷糖尿病、胰島細(xì)胞抗體(ICA)或谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)陰性的糖尿病患者對(duì)磺脲藥物反應(yīng)良好,,磺脲類藥物使用方法,適用于2型糖尿病病人，非肥胖者首選小劑量起步餐前服用（餐前半小時(shí)）劑量隨血糖變化調(diào)整可與雙胍類、糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、胰島素合用,,禁忌癥,

30、1型糖尿病患者；妊娠糖尿病或其他特殊類型糖尿?。?型糖尿病患者有嚴(yán)重肝腎功能異常者；對(duì)磺脲類降糖藥物過(guò)敏者；在發(fā)生糖尿病急性合并癥如糖尿病酮癥酸中毒時(shí)，或并有嚴(yán)重慢性合并癥者；在有應(yīng)激情況下，如有嚴(yán)重創(chuàng)傷、大手術(shù)、嚴(yán)重感染等。,,副作用,低血糖：增加藥物低血糖事件的主要因素有高齡，飲酒，肝／腎疾病，多種藥物相互作用。體重增加 其他不良反應(yīng) ：惡心，嘔吐，膽汁淤積性黃疸，肝功能異常，白細(xì)胞減少，粒細(xì)胞缺乏，貧血，血小板減少，皮疹

31、對(duì)心血管系統(tǒng)的可能影響 ：影響缺血預(yù)適應(yīng),,From Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153.Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919.,磺脲類受體存在的部位,缺血性預(yù)適應(yīng)是心臟自身保護(hù)的一種重要功能 其生理基礎(chǔ)為心肌細(xì)胞KATP的激活，通道開(kāi)放 磺脲類降糖藥的藥理作用為關(guān)閉β細(xì)胞膜上的KATP 對(duì)心肌細(xì)胞亦有關(guān)閉作用

32、，不同的磺脲此種作用有差別：格列本脲抑制缺血預(yù)適應(yīng)，而格列美脲無(wú)不良影響 糖尿病患者伴缺血性心臟病者應(yīng)選擇對(duì)β細(xì)胞選擇性高、較少影響心臟缺血性預(yù)適應(yīng)的品種,磺脲類藥物原發(fā)失效,指應(yīng)用SU三個(gè)月，血糖無(wú)明顯下降。排除患者飲食依從性的問(wèn)題或高血糖的毒性作用。病例選擇不當(dāng)是最可能的原因，即選擇了β細(xì)胞功能已明顯衰退的糖尿病患者（包括1型糖尿病和T2D患者）,SU繼發(fā)失效,指使用SU至少一年，空腹血糖曾經(jīng)兩次降至8mmol/L以下（排除原發(fā)失

33、效），SU已用至最大治療劑量3個(gè)月，但空腹血糖仍>10mmol/L，GHbA1c>9.5%。繼發(fā)失效的大部分原因不明，可能是糖尿病疾病逐漸發(fā)展的過(guò)程，導(dǎo)致β細(xì)胞功能進(jìn)行性減退。,繼發(fā)失效常見(jiàn)原因,患者的因素：飲食依從性差、服藥方式的錯(cuò)誤、生活方式的改變和精神壓力增大等。疾病的因素：選擇了某些β細(xì)胞功能緩慢衰退的特殊糖尿病類型，如線粒體糖尿病、LADA。合并降低胰島素敏感性的并發(fā)病，如隱性感染等。治療的因素：長(zhǎng)期接觸大劑量

34、的SU，β細(xì)胞對(duì)SU產(chǎn)生“抵抗”、高血糖降低藥物的吸收和毒性作用、同時(shí)使用致糖尿病的藥物，如皮質(zhì)醇等。,餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑,,,Repaglinide (瑞格列奈)Nateglinide (那格列奈),作用機(jī)制,與SU類似，作用位點(diǎn)也是胰島β細(xì)胞膜的KATP，通過(guò)與SUR1的結(jié)合導(dǎo)致Kir6.2關(guān)閉，最終導(dǎo)致細(xì)胞的胞吐作用，促進(jìn)胰島素的分泌與SUR1的結(jié)合部位與SU不同，結(jié)合和解離速度更快、作用時(shí)間更短，藥物吸收速度更快恢復(fù)餐后早期

35、胰島素分泌時(shí)相的作用更顯著、更符合生理需求、控制餐后血糖的效果更好、發(fā)生低血糖的機(jī)會(huì)更低。,適應(yīng)癥,正常體重2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升高為主者；不能使用二甲雙胍或胰島素增敏劑的肥胖或超重患者；不能固定進(jìn)食時(shí)間的患者。,,用法及用量,“進(jìn)餐服藥，不進(jìn)餐不服藥”，采用靈活的給藥方式；它可以單獨(dú)使用，也可與除SU外的其它口服降糖藥或胰島素合用。初始劑量為0.5mg，最大單劑量為每次主餐前4mg，每日總的最大劑量為不超過(guò)16mg。老

36、年患者或有輕度腎功能損害的患者不需調(diào)整劑量。,,副作用,耐受性良好，對(duì)血脂代謝無(wú)不良影響；僅少數(shù)患者有輕度的副作用，頭昏、頭痛、上呼吸道感染、乏力、震顫、食欲增加，低血糖?？稍黾芋w重；低血糖發(fā)生率較SU低，且多在白天發(fā)生，而SU則趨于晚上發(fā)生。,,抑制肝葡萄糖生成的藥物,雙胍類藥物,作用機(jī)制,抑制過(guò)多的內(nèi)源性肝葡萄糖生成是二甲雙胍降低血糖的主要機(jī)制，是改善肝臟對(duì)胰島素的抵抗，抑制糖異生的結(jié)果。改善周圍組織（骨骼肌、脂肪組織）對(duì)胰島

37、素的敏感性，增加對(duì)葡萄糖的攝取和利用；減輕體重：可減少內(nèi)臟和體內(nèi)總的脂肪含量，主要是抑制食欲、減少能量攝取的結(jié)果其他：增加腸道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延緩葡萄糖的吸收、改善血脂異常,,適應(yīng)癥,2型糖尿病病人一線用藥，肥胖者首選對(duì)糖耐量異常的病人非常有效，有預(yù)防作用在非肥胖型2型糖尿病患者與磺脲類藥聯(lián)用以增強(qiáng)降糖效應(yīng)1型糖尿病患者與胰島素聯(lián)用，可加強(qiáng)胰島素作用，減少胰島素劑量；在不穩(wěn)定型（脆型）糖尿病患者中應(yīng)用，可使血糖波

38、動(dòng)性下降，有利于血糖的控制,,用法和用量,初始劑量為每日三次，每次250mg。治療3-5天后空腹血糖開(kāi)始下降，1至2周調(diào)整劑量。每日劑量1500mg可獲得最大降糖療效的80%-85%。國(guó)內(nèi)推薦最大劑量不超過(guò)每日2000mg，國(guó)外常用至每日2550mg（850mg，每日三次）、最大劑量每日3000mg。,,二甲雙胍禁忌癥,糖尿病酮癥酸中毒，需用胰島素治療； 嚴(yán)重肝?。ㄈ绺斡不?、腎功能不全、慢性嚴(yán)重肺部疾病、心力衰竭、貧血、缺氧、酗

39、酒；感染、手術(shù)等應(yīng)激情況。妊娠期婦女；年齡>65歲；進(jìn)食過(guò)少的患者。有乳酸酸中毒史，明顯的視網(wǎng)膜病。由于抑制線粒體的氧化還原能力，二甲雙胍不適用于線粒體糖尿病患者。,,二甲雙胍在2型糖尿病治療中的作用,控制血糖 ● 不增加體重 ● 不產(chǎn)生低血糖 ● 無(wú)高胰島素血癥增加肝臟和肌肉對(duì)胰島素的敏感性 ● 肝臟：降低空腹血糖 ● 肌肉：幫助保持一整天的血糖水平

40、降低多種心血管危險(xiǎn)因素 ● 脂質(zhì)異常 ● 血凝異常 ● 直接血管作用,,減少碳水化合物吸收的藥物,糖苷酶抑制劑阿卡波糖：主要抑制α-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化過(guò)程；伏格波糖：選擇性抑制雙糖水解酶（麥芽糖酶、蔗糖酶） 米格列醇：同上,,作用機(jī)制,可逆性（競(jìng)爭(zhēng)性）抑制小腸上皮細(xì)胞刷狀緣的α-糖苷酶，延緩其將淀粉、寡糖、雙糖分解為葡萄糖，從而減慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。

41、作用部位在小腸上段，持續(xù)約4-6小時(shí)。對(duì)葡萄糖的吸收過(guò)程沒(méi)有影響。對(duì)空腹血糖無(wú)直接作用，但可通過(guò)降低餐后高血糖、減輕葡萄糖的毒性作用，改善胰島素抵抗而輕度降低空腹血糖,,適應(yīng)癥,空腹血糖在6.1-7.8mmol?L-1 、餐后血糖升高為主的患者，是單獨(dú)使用AGI的最佳適應(yīng)癥空腹、餐后血糖均升高的患者，可與其它口服降糖藥或胰島素合用治療糖耐量異常，可延緩或減少T2D的發(fā)生,,用法及用量,小劑量開(kāi)始，逐漸加量可減少副作用。開(kāi)始劑量

42、25mg，每天一到二次，2-4周增加25mg，直至血糖良好控制或到最大劑量。一般最大劑量每天為300毫克。必須與第一口飯同時(shí)嚼碎服下。,,副作用,常見(jiàn)腹脹不適、腹瀉、胃腸排氣增多等胃腸道副反應(yīng)，可隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)而減弱，大多二周后緩解，極少部患者出現(xiàn)可逆性肝功能異常單獨(dú)使用AGI不會(huì)引起低血糖。當(dāng)與其他藥物合用時(shí)出現(xiàn)低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類或淀粉無(wú)效。不宜與助消化的淀粉酶、胰酶合用。,,禁忌癥,炎癥性腸病

43、血肌酐大于177μmol ?L-1 （2.0mg/dl）18歲以下妊娠及哺乳者禁用,,TZDs是80年代初研制環(huán)格列酮(Ciglitazone)曲格列酮(Troglitazone，TRG)羅格列酮(Rosiglitazone，RSG)吡格列酮(Pioglitazone，PIO) 統(tǒng)稱噻唑烷二酮類，或稱格列酮類(G1itazones),胰島素增敏劑：噻唑烷二酮類（TZDs),,降糖作用 ：作用于肌肉、脂肪組織的核受體

44、-過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）后，增加眾多影響糖代謝的相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成，最終增加胰島素的作用。非降糖作用：對(duì)心血管疾病的各種危險(xiǎn)因子均有一定的改善作用，降低血壓、增強(qiáng)心肌功能、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、增強(qiáng)纖溶活性、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，增加HDL-C和LDL-C濃度、降低血漿游離脂酸(FFA) 、降低尿白蛋白排泄量。,,作用機(jī)制,噻唑烷二酮對(duì)心血管危險(xiǎn)因素的影響,高血糖 ¯

45、40-60 mg/dl胰島素抵抗 25%血管作用 有益甘油三酯¯ 10-25%LDL的氧化 減少LDL/HDL比例 無(wú)改變LDL-C ­ 5-15%sd LDL-C 減少體重 ­ 2-5%,,噻唑烷二酮類的作用機(jī)制,,,噻唑烷二酮

46、類,Cusi, 1999,,,脂肪細(xì)胞,­ 胰島素敏感性 =­ 葡萄糖轉(zhuǎn)化 ­ 脂肪合成¯ 脂肪分解和FFA排出­ 脂肪細(xì)胞數(shù)目¯ leptin 和 TNF-a 分泌 (?),,,¯ 血漿 FFA,,,,,,Muscle,肝臟,?,b-細(xì)胞,,,,,,,,肌肉,,,?,,,­ 葡萄糖攝取,¯ 肝糖產(chǎn)生,,,

47、3; 胰島素分泌 ?,適應(yīng)癥,,適用于肥胖/超重的T2D患者。TZD單獨(dú)使用的療效略遜二甲雙胍和SU，但與其它降糖藥物合用則表現(xiàn)出其獨(dú)特的療效。加用TZD可顯著改善SU繼發(fā)失效患者的血糖。與胰島素聯(lián)用治療肥胖的T2D患者時(shí)，TZD在進(jìn)一步降低血糖的同時(shí)，減少外源性胰島素的用量。雖然同為促進(jìn)胰島素作用的藥物，二甲雙胍的主要作用部位是肝臟，而TZD則是骨骼肌，兩者合用顯示良好的效果。,水腫、水潴留和貧血：常見(jiàn)的副作用。體重增加，與

48、水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制有關(guān)。TZD導(dǎo)致體內(nèi)脂肪含量再分布，增加的脂肪主要積聚在皮下TZD的早期產(chǎn)品曲格列酮曾引起致死性的肝損害，故在TZD使用前后應(yīng)定期檢查肝功能。羅格列酮可增加上呼吸道感染的發(fā)生率，匹格列酮升高肌酸激酶，機(jī)理不明。,,副作用,慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰島素合用或使用大劑量時(shí)。對(duì)心肌梗塞、心絞痛、心肌病和高血壓性心臟病等，可能引起心力衰竭(伴隨循環(huán)血漿容量的增加有可能誘發(fā)心力衰竭)。以最小有

49、效劑量開(kāi)始，逐漸增加劑量可能有助于了解患者對(duì)水潴留的敏感性。肝功能或腎功能障礙，嚴(yán)重貧血。,,禁忌癥,其他研制中的新藥,肝糖生成抑制劑糖異生抑制劑胰島素降解抑制劑食欲抑制劑PPARγ激動(dòng)劑，PPARα和PPARγ雙重激動(dòng)劑其他：ACE抑制劑、α受體阻滯劑、釩酸鹽及中草藥等。,,2型糖尿病的藥物治療策略,2型糖尿病肥胖者,2型糖尿病非肥胖者,二甲雙胍 或 TZDs 或 糖苷酶抑制劑,胰島素促泌劑,聯(lián)合2-3口服藥物，或加