糖尿病治療早期的聯(lián)合用藥

1、糖尿病治療早期的聯(lián)合用藥,蘇州大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科成興波,2型糖尿病的預(yù)防2007,面臨的問題心血管疾病流行病學(xué)的結(jié)果預(yù)防的可行性舉措 生活方式的干預(yù)可以預(yù)防2型糖尿病預(yù)防與干預(yù)指南篩查和預(yù)防措施的實施藥物對于糖尿病及心血管疾病的預(yù)防未來,非洲17 million (2.5)215 million (3),西太平洋地區(qū)143 million (3)276 million (4),東南亞139

2、million (5.5)282 million (7.5),北美洲123 million (8)236 million (10),歐洲148 million (8)259 million (9),中東地區(qū)119 million (7)239 million (8),南美洲114 million (5.5)226 million (7),糖尿病患病率持續(xù)增加,總體1194 million (5)

3、2333 million (6),1: Prevalence in 2003 (%)2: Prevalence in 2025 (%),IDF Diabetes Atlas. www.eatlas.idf.org.,糖尿病流行病學(xué)調(diào)查: 2003－2025國際項目(百萬),25.0 39.759%,10.419.788%,38.244.216%,1.11.759%,13.6 26.998%,全世界 2003 =

4、 189 million 2025 = 324 million增加 72%,81.8156.191%,18.235.997%,Zimmet P et al., Nature 414 (2001) 782,近50％未被診斷,北美洲120 million (7)230 million (8),非洲121 million (7)239 million (7),歐洲163 million (10)271 mi

5、llion (11),西太平洋地區(qū)179 million (6)2120 million (7),中東地區(qū)119 million (7)237 million (7.5),南美洲119 million (7)230 million (8),東南亞193 million (13)2146 million (13.5),糖尿病前期的患病率持續(xù)增加,1: Prevalence in 2003 (%)2: Pr

6、evalence in 2025 (%),IDF Diabetes Atlas. www.eatlas.idf.org.,總數(shù)1314 million (8)2472 million (9),糖尿病前期:美國糖尿病協(xié)會（ADA）,目前認(rèn)為空腹血糖受損(IFG)和/或糖耐量異常（IGT）的患者處于“糖尿病前期”，提示這些患者發(fā)生糖尿病的危險相對較高。IFG和IGT（非妊娠狀態(tài)）本身并不構(gòu)成具體的臨床疾病，但是今后發(fā)生糖尿病和

7、心血管疾病的風(fēng)險已明顯增加。,Diabetes Care, 2006, S43,IFG 和IGT,IFG:空腹血糖受損空腹血糖 ADA 1997， WHO > 6.1 mmol/l (> 110 mg/dl)或 ADA 2003 > 5.6 mmol/l (> 100 mg/dl)且未患糖尿病IGT: 糖耐量異常糖負(fù)荷后2小時血糖 (口服75 g葡萄糖) &g

8、t; 7.8 mmol/l (> 140 mg/dl)且未患糖尿病,,IFG與IGT 的區(qū)別兩種不同的糖尿病前期狀態(tài),單純IFG肝臟胰島素抵抗基礎(chǔ)胰島素分泌受損第一相胰島素釋放受損甘油三酯升高游離脂肪酸升高單純IGT外周胰島素抵抗第一相胰島素釋放受損第二相胰島素釋放受損IFG與IGT合并出現(xiàn)將造成更嚴(yán)重的代謝紊亂,DECODE 研究,歐洲流行病學(xué)研究的薈萃分析來自歐洲糖尿病流行病學(xué)研究組 (1998

9、…)流行病學(xué)研究的指標(biāo)空腹血糖以及口服葡萄糖耐量試驗(OGTT) 后的2小時血糖現(xiàn)有的心血管病死亡率接近40 000 名男性和女性患者… 超過20篇文獻(xiàn),患病率: 糖尿病前期DECODE 研究,The DECODE group Diabetes Care 2003,患病率: 糖尿病前期DECODE 研究,The DECODE group Diabetes Care 2003,男 女 男 女

10、 男 女 男 女 男 女 男 女 30~39 40~49 50~59 60~69 70~79 80~89 年齡,,小結(jié)…糖尿病前期的患病率,糖尿病前期的患病率: 10%~30%糖尿病前期的患病率隨年齡增加而升高

11、60歲以前男性的患病率高于女性單純IGT的發(fā)生幾率隨年齡而升高的趨勢較單純IFG更明顯是否需要進(jìn)行餐后血糖“點”篩查，以便及時發(fā)現(xiàn)單純的餐后高血糖患者?,糖尿病前期的糖尿病并發(fā)癥,糖尿病心血管疾病死亡率周圍動脈疾病視網(wǎng)膜病變腎病周圍神經(jīng)病變自主神經(jīng)病變,糖尿病的發(fā)生率,,Vaccaro Diabetes C 1999, De Vegt JAMA 2001, Gabir Diabetes C 2000, Shaw Di

12、abetes C 1999,* IFG: 空腹血糖 > 6.1 mmol/l,糖尿病前期并發(fā)癥 1:糖尿病(DM),小結(jié)…糖尿病發(fā)生率,5 年內(nèi) 20%~30% 的 IGT 或IFG (> 6.1 mmol/l) 患者將進(jìn)展為糖尿病同時合并IGT 和IFG的患者進(jìn)展為糖尿病的幾率加倍,糖尿病前期并發(fā)癥 2:心血管疾病(CVD)死亡率,CVD死亡率 DECODE 研究,4.6 6.1 7.0空腹血糖 (m

13、mol/l),11.1 10.3 7.8 6.3 5.3 餐后2小時血糖 (mmol/l),DECODE Diabetes Care 2003,增加的CVD死亡數(shù)量DECODE 研究,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,,,,,,糖尿病,IGT,正常,,,,,,正常,IFG,糖尿病,增加的CVD死亡人數(shù),2 小時血糖,糖尿

14、病前期,,,糖尿病,,,22 514人增加的CVD死亡 46例糖尿病 65例糖尿病前期 49例單純IGT,空腹血糖,DECODE Arch Int Med 2001,IGT可預(yù)測CVD死亡率對不進(jìn)展為糖尿病的患者亦然FINMONICA – 2620 人， 45~64 歲,Qiao Diabetes Care 2003,*經(jīng)校正年齡和性別的危險比,IFG可預(yù)測CVD死亡率但僅對進(jìn)展為糖尿病的患者適用霍倫研究,R

15、ijkelijkhuyizen EASD 2006,*經(jīng)校正年齡和性別的危險比,小結(jié)…心腦血管疾病,IGT:對CVD的預(yù)測力較IFG更強(qiáng)CVD死亡率增加見于IGT患者 (…超過糖尿病患者)， 在IFG患者中較低CVD死亡率 在IGT患者，與是否進(jìn)展為糖尿病無關(guān)在IFG患者，僅對進(jìn)展為糖尿病者有預(yù)測作用,糖尿病前期并發(fā)癥 3:周圍血管疾病(PVD),PVD發(fā)生率印度， 霍倫 (荷蘭)， AusDiab(> 20

16、歲， 50~74 歲， > 25 歲),Premalatha Diabetes Care 2000, Beks Diabetologia 1995, Tapp Diab Med 2003,*ABI: 踝臂指數(shù),隨訪6年P(guān)VD的發(fā)生率法國 D.E.S.I.R. 研究,Tapp Diab Med 2003,小結(jié) …周圍血管疾病,研究較少 PVD 的發(fā)生率IFG 和IGT患者與血糖正常人群相近一旦診斷為糖尿病，PVD并發(fā)癥似

17、乎會很快發(fā)生,糖尿病前期并發(fā)癥4:視網(wǎng)膜病變,,Gabir Diabetes Care 2000,,視網(wǎng)膜病變的患病率*5023例印第安比馬人,*視網(wǎng)膜病變:出血、微小動脈夾層、增生性視網(wǎng)膜病變,視網(wǎng)膜病變的患病率AusDiab， n=2177， ≥ 25 歲,,Tapp Diabetes Care 2003,隨訪9年中視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率霍倫研究 n=233， 50~74歲，隨訪 9.4年,van Lieden Arch Op

18、thalmol 2003,小結(jié)…視網(wǎng)膜病變,IGT/IFG 患者視網(wǎng)膜病變發(fā)生率較高見于印第安比馬人但未見于澳大利亞人… 與餐后2小時血糖相比，空腹血糖與視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性是否更強(qiáng)?為什么在糖尿病前期視網(wǎng)膜病變發(fā)生率的升高無統(tǒng)計學(xué)意義(霍倫研究) ? 檢驗效能不夠,糖尿病前期并發(fā)癥 5:腎 病,,Gabir Diabetes Care 2000,,腎病患病率*5023例印第安比馬人,*視網(wǎng)膜病變:出血、微小動脈夾層

19、、增生性視網(wǎng)膜病變,腎病發(fā)生率Framingham心臟研究,Fox Diabetes Care 2005,胰島素敏感 胰島素抵抗,% 腎小球濾過率(GFR) < 60 ml/min ［腎臟疾病飲食修正(MDRD) ］,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,正常,正常,IFG/IGT,新發(fā)糖尿病,已知糖尿病,IFG/IGT,,,,,,趨勢P 值< 0.001,小結(jié)…腎

20、病,研究極少IFG 和IGT與以下狀況有關(guān)患有腎病發(fā)生腎病,糖尿病前期并發(fā)癥 6:周圍神經(jīng)病變,周圍神經(jīng)功能Malmö,48歲男性基線時兩次檢測出IGT隨訪13年分為持續(xù)性 IGT (n=51)， 12~15年從 IGT進(jìn)展為糖尿病 (n=35)與血糖始終正常的男性進(jìn)行比較 (n=62),Eriksson Diab Med 1994,小結(jié)…周圍神經(jīng)病變,對糖尿病前期的研究很少IGT 根據(jù)試驗可以看出

21、其對神經(jīng)功能有一定的影響在進(jìn)展為糖尿病的患者中影響比較明顯沒有發(fā)現(xiàn)有關(guān)IFG的研究,糖尿病前期并發(fā)癥 7:自主神經(jīng)病變,小結(jié)…自主神經(jīng)病變,有關(guān)糖尿病前期的研究較少IGT 和IFG看似對自主神經(jīng)功能具有一定影響,Unwin N, et al. Diabet Med 2002;19:708–23.,各種糖尿病前期狀態(tài)進(jìn)展為糖尿病百分率,,IFG or NGT,IGT and IFG,IGT,IFG,0

22、 20 40 60 80,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,糖尿病前期與進(jìn)展為糖尿病的風(fēng)險相關(guān),對糖尿病前期的長期控制,正常血糖,糖尿病前期,2型糖尿病,,,,,一線治療:生活方式干預(yù),Met, Acarbose, Rosi,,CVD,,,Acarbose,Met Acarbose,,芬蘭糖尿病預(yù)防研究: 未發(fā)展為糖尿病的累積概

23、率,Tuomilehto J, et al. N Engl J Med 2001;344:1343-50.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,干預(yù)組,對照組,Study Year,未發(fā)展為糖尿病的累積概率,高風(fēng)險人群 總例數(shù). 507 471 374 167 53

24、 27,0 1 2 3 4 5 6,p < .001,,,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,芬蘭糖尿病預(yù)防研究:隨診期間糖尿病發(fā)病率,生活方式干預(yù),針對特異性目標(biāo)進(jìn)行強(qiáng)化生活方式干預(yù): 體重減少: ≥ 7%膳食中脂肪含量: 脂肪所占每日熱量攝入比1/3,糖尿病前期

25、的藥物干預(yù),糖尿病前期的需要進(jìn)行藥物干預(yù): 單純IGT:2hr餐后>9.5mmol/L混合型：空腹>6.1mmol/L; 2hr餐后>8.5mmol/L,,,321例IGT ,男性179例, 女性142例， 年齡? 25 歲按1985年WHO標(biāo)準(zhǔn)診斷IGT， 隨機(jī)分組,,對照組 飲食控制+運(yùn)動鍛煉阿卡波糖 二甲雙胍,常規(guī)教育,個體化方案飲食控制運(yùn)動鍛煉,阿卡波糖

26、 50mg t.i.d 飲食控制運(yùn)動鍛煉,二甲雙胍 250mg t.i.d飲食控制運(yùn)動鍛煉,,,,楊文英 等 中華內(nèi)分泌代謝雜志 2001,Jun17(3)131-4,阿卡波糖和二甲雙胍干預(yù)IGT 3年多中心前瞻性研究,各組IGT 人群糖尿病年發(fā)病率,楊文英等.中國內(nèi)分泌代謝雜志 2001，17：131,阿卡波糖干預(yù)IGT研究,Pan Changyu et al,阿卡波糖干預(yù)IGT研究結(jié)果,,Pan Cy, et al. D

27、iab Res & Clin Prac.2003;61(9):183-190,P=0.0001; 95%CI (-26.4, -12.0);,Isolated fasting DM,,Isolated post-challenge diabetes,,Combined DM,,華人糖尿病特點——餐后血糖高為主,——上海社區(qū)調(diào)查資料,具有藥物分餐作用的降糖藥,空腸,回腸,空腸,回腸,,,未服用阿卡波糖,服用阿卡波糖,碳水化合物吸收

28、,碳水化合物,,*,p<0.05,,,,,8.4,6.8,HbA1c,治療前,治療后,,6個月,,阿卡波糖尤其適合使用于中國人,攝入碳水化合物熱卡/總熱卡>50%患者療效最好 HbA1c 降低1.5-2%,Hara T, et al. Diabetes Care, 1996; 19(6): 642-646,糖尿病治療的聯(lián)合用藥,阿卡波糖與胰島素的聯(lián)合使用,一、兩次注射/日：兩次預(yù)混或自己混合R＋中長效

29、 優(yōu)點：簡單，減少午餐前注射的不便利 缺點：1）早餐后2h血糖滿意時－11Am左右低血糖 10Am左右小量加餐或加用α—糖苷酶抑制劑 2）午飯后血糖很難控制－午餐前加餐量較難控制量 引起血糖波動和午餐后高血糖（NPH不能覆蓋） 午餐時口服藥 α—糖苷酶抑制劑 3）晚餐前易出現(xiàn)低血糖－活動或晚餐進(jìn)餐晚

30、 加用α—糖苷酶抑制劑 4）晚餐前中NPH過量－前半夜低血糖，后半夜 NPH不足導(dǎo)致清晨FPG控制不滿意 調(diào)整預(yù)混比例或加用α—糖苷酶抑制劑,,阿卡波糖與胰島素強(qiáng)化的聯(lián)合使用,二、四次注射 R R R NPH 睡前,配合α—糖苷酶抑制劑

31、 防止胰島素劑量過大/彌補(bǔ)胰島素劑量不足,,阿卡波糖與胰島素的聯(lián)合使用,三、超長效胰島素一天一次 優(yōu)點：補(bǔ)充基礎(chǔ)胰島素，干預(yù)空腹血糖療效顯著，發(fā)生低血糖機(jī)會減少 缺點：不能控制由于進(jìn)餐引起的血糖波動和高血糖機(jī)會：使用α—糖苷酶抑制劑拜唐蘋延緩食物中碳水化合物的吸收，降低由于進(jìn)餐引起的餐后高血糖和血糖波動,,小結(jié)：阿卡波糖與胰島素聯(lián)合使用的優(yōu)勢,優(yōu)化胰島素分泌模式，優(yōu)化降糖療效餐后高血

32、糖、餐前低血糖夜間低血糖、清晨高血糖阿卡波糖降低心血管事件發(fā)病危險的雙重收益起到“節(jié)約胰島素分泌”的作用對體重影響不明顯,,,拜唐蘋與瑞格列奈聯(lián)合使用,血糖(mg/dl),胰島素分泌AUC(小時 x pmol/L),Rosak C, et al.Diabetes Nutr Metab. 2004 Jun;17(3):137-42.,,,P<0.001,,,P<0.001,,,,,,拜唐蘋用于SU控制不滿意的患者,Co

33、sta B et al., Diab Res & Clin Pract 1997; 38: 33-40,,,,,HbA1c 變化(%),餐后1小時 血糖水平 (mg/dL),,,,–10,10,,0,,–20,–30,,–40,p < 001,,,,,,– 0.3,– 1.1,p < 0.01,,飲食+SU+ 安慰劑,飲食+SU+ 拜唐蘋,,0,,0.5,,–0.5,,–1.0,飲食+SU+

34、安慰劑,飲食+SU+ 拜唐蘋,,,– 23.4,– 41.4,,,n = 65 2型糖尿病; 磺脲劑量>10 mg/日血糖控制不滿意基線值: A 安慰劑組HbA1c 9.0 8.8 %2小時血糖 214 223 mg/dL時間: 6 月拜唐蘋劑量第一月: 3 x 50 mg 第2-6月: 3 x 100 mg磺脲類藥物維持不變?nèi)缙骄?14.3 mg,,,

35、,,,,,,,,,Chiasson JL et al., Ann Intern Med. 1994; 121: 928-35,加拿大拜唐蘋聯(lián)合用藥研究,,HbA1c (%),聯(lián)合飲食控制70%,聯(lián)合飲食 + 胰島素33%,聯(lián)合飲食 + 二甲雙胍36%,聯(lián)合飲食 + SU31%,,,,7.1,6.7,6.2,,,,7.7,7.5,7.1,,,,7.8,8.1,7.3,,,,8.0,8.1,7.2,,,安慰劑組,拜唐

36、蘋組,0.4,0,– 0.8,– 0.4,– 0.6,– 0.2,0.2,,基線值,拜唐蘋與二甲雙胍聯(lián)合用于超重的2型糖尿病患者,Phillips P, et al., Diabetes Care. 2003 Feb;26(2):269-73.,HbA1c 變化(%),空腹血糖值 (mmol/L),,n = 83采用二甲雙胍治療不滿意的超重2型糖尿病患者基線值:A+M P+MHbA1c

37、8.05% 7.82%空腹血糖 9.97 9.41(mmol/L)治療時間: 24周拜唐蘋日劑量:3 x 100 mg二甲雙胍 2 x 850 mg,,,,0,1.0,,0.5,,–0.5,–1.0,,,+ 0.7,– 0.32,,,,0,4,,2,,–2,–4,,,+ 1.36,+ 0.08,,–6,,6,p < 0.0001,p = 0.0395,,,,,二甲雙胍+ 安慰劑,二

38、甲雙胍+ 拜唐蘋,二甲雙胍+ 安慰劑,二甲雙胍+ 拜唐蘋,結(jié)論…,IFG (6.1~6.9 mmol/l) 對發(fā)生糖尿病的預(yù)測力與 IGT相等IGT在預(yù)測心血管疾病方面優(yōu)于 IFG干預(yù)生活方式對延緩IGT患者進(jìn)展為糖尿病十分有效，但目前的臨床實踐中并不對IGT進(jìn)行篩查，對餐后血糖進(jìn)行“點”篩查可能會有幫助拜唐蘋:目前唯一被批準(zhǔn)用于IGT治療的降糖藥拜唐蘋：是早期、聯(lián)合應(yīng)用控制餐后血糖的關(guān)鍵藥物,Thank You!,