巨幼細胞貧血劉淑艷

1、Iron deficiency anemia （IDA）,巨幼細胞貧血（megaloblastic anemia）,臨檢教研室 劉淑艷,貧血（anemia),MCV: mean corpuscular volume,定 義,巨幼細胞貧血（megaloblastic anemia，MA)： 由于血細胞DNA合成障礙所致的一種貧血，其共同的細胞形態(tài)學(xué)特征是骨髓中三系細胞出現(xiàn)“巨幼變”，而外周血表現(xiàn)為大細

2、胞性貧血并有中性粒細胞核右移（核分葉過多） 。,葉酸和（或）維生素B12缺乏是引起巨幼細胞貧血最常見原因。,?,在我國，MA以葉酸缺乏所致的為主，VitB12缺乏者較少見。,?,一、葉酸和維生素B12的代謝和功能（難點）二、病因和發(fā)病機制三、臨床表現(xiàn)四、實驗室檢查五、診斷和鑒別診斷六、治療七、預(yù)防,內(nèi) 容 提 要,,重點,葉酸（folic acid） 蝶酰谷氨酸，屬水溶性B族維生素， 在新鮮綠葉蔬菜及

3、水果中含量最多。 但葉酸性質(zhì)極不穩(wěn)定，易受光、熱的影響而發(fā)生氧化 ，可被過度烹煮而破壞。,葉酸的代謝和功能,H2N-,,,,,,,,,,N,N,,OH,,,,,,,,,N,N,- CH2,-NH-,,,,,,C,,,-NH-CH-CH2-CH2-COOH,,COOH,O,,,,喋啶,對氨基苯甲酸,谷氨酸,葉 酸 結(jié) 構(gòu) 圖,蝶酰谷氨酸 (pteroylglutamic acid),5,10,人體自身不能合成，必須從食物中獲取。,葉酸

4、代謝,,葉酸 每日50-200μg（孕婦，哺乳者300~500μg )（多谷氨酸形式）,食物,葉酸主要經(jīng)尿和糞便排出體外，每日排出2～5μg。,膽腸循環(huán),葉酸功能,功能：通過一碳基團的轉(zhuǎn)運參與體內(nèi)氨基酸、嘧啶和嘌呤的代謝，在其中發(fā)揮輔酶的作用,,N5-MeTHF,N5-MeTHF,四氫葉酸THF,結(jié)合的葉酸,,receptor,,,Cbl ?,,甲硫氨酸合成酶,,甲基四氫葉酸,,,,同型半胱氨酸,蛋氨酸合成酶(甲基鈷胺),蛋氨酸,

5、,四氫葉酸(THF),,,,,,脫氧尿嘧啶核苷酸(dUMP),亞甲基THF,脫氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP),DNA,二氫葉酸(DHF),,脫氧胸苷三磷酸(dTTP),,葉酸,,二氫葉酸還原酶,葉酸為DNA合成過程中的重要輔酶,,,,維生素B12 (VB12 ) 又稱鈷胺素（Cbl) ，亦屬水溶性B族維生素。 治療用的VB12 為氰鈷胺(CNCbl)和羥鈷胺（OHCbl).腺苷鈷胺(AdoCbl)及甲基鈷胺（MeCbl

6、)是作為輔酶參與人體內(nèi)多種生化反應(yīng)。血漿中主要形式是MeCbl.,維生素B12的代謝和功能,人體不能合成VB12 來源：完全依靠食物供給，動物肝、腎、肉、蛋、乳是VB12最豐富的來源（動物制品）。,,,,,,胃酸、胃蛋白酶,Cbl,IFR,R-Cbl,,,,胰蛋白酶,IF-Cbl,IF-Cbl,,回腸IF-Cbl受體,IF： 內(nèi)因子R ：R 蛋白,,Cbl-轉(zhuǎn)鈷蛋白II 血漿,組織細胞,VB12: 每日2

7、-5μg（生長發(fā)育、孕婦，哺乳者需要量增加,,?,?,?,?,IF,IF,?,?,2～5mg,肝,排泄：每日經(jīng)尿液、糞便排出，淚液、唾液、乳汁亦可排出微量,胰腺,VB12代謝,膽腸循環(huán),VB12功能,輔酶 VB12依賴性酶反應(yīng)：⑴蛋氨酸合成酶(甲基鈷胺)：合成甲硫氨酸，又稱甲基同型半胱氨酸，此反應(yīng)中甲基來源為甲基葉酸；⑵甲基丙二酰輔酶A變位酶（腺苷鈷胺）：將甲基丙二酰輔酶A轉(zhuǎn)變?yōu)殓牾?CoA ？,甲基四氫葉酸,,,,同型半胱

8、氨酸,蛋氨酸合成酶(甲基鈷胺),甲基同型半胱氨（甲硫氨酸）,,四氫葉酸(THF),,,,,,脫氧尿嘧啶核苷酸(dUMP),亞甲基THF,脫氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP),DNA,二氫葉酸(DHF),,脫氧胸苷三磷酸(dTTP),,葉酸,,二氫葉酸還原酶,VB12亦為DNA合成過程中的重要輔酶,,病 因 和 發(fā) 病 機 制,（一）巨幼細胞貧血的病因和分類,營養(yǎng)性巨幼細胞貧血惡性貧血其他原因所致的巨幼細胞貧血,一、葉酸缺乏1、

9、攝入不足： 膳食不足（蔬菜缺乏或過分烹煮）、酗酒；2、 需要量增加： ①妊娠及哺乳；②嬰幼兒生長及青少年發(fā) 育期；③甲狀腺功能亢進、溶血性貧血、惡性腫瘤、某些 皮膚病（皮膚癌、牛皮癬）等消耗性疾??；3、 吸收不良：空腸手術(shù)、藥物影響：甲氨蝶呤、苯妥英鈉、 柳氮磺胺吡啶；4、 丟失過多：肝臟疾病和長期慢性腎衰用血液透析治療的患 者等。,病 因,甲基四氫葉酸,,,,同型半胱氨酸,蛋氨酸合

10、成酶(維生素B12;甲基鈷胺),蛋氨酸,,四氫葉酸(THF),,,,,,脫氧尿嘧啶核苷酸(dUMP),亞甲基THF,脫氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP),DNA,二氫葉酸(DHF),,脫氧胸苷三磷酸(dTTP),,葉酸,,二氫葉酸還原酶,藥物性巨幼細胞貧血,甲氨喋呤,,,,二、VB12缺乏 1、攝入減少： 膳食不足（完全素食者，食物中缺乏動物蛋白）； 2、吸收利用障礙： ①內(nèi)因子缺乏：胃部手術(shù)（全胃切除，分泌內(nèi)因子細胞

11、丟 失）、惡性貧血（缺乏內(nèi)因子，且血清中可檢測出存在 內(nèi)因子抗體）、胃粘膜損傷（腐蝕性或萎縮性）； ②胃酸和胃蛋白酶缺乏；慢性胰腺炎；腸道疾病等； ③小腸內(nèi)存在異常高濃度的細菌和寄生蟲:大量攝取和截留VB12 ④其它：先天性轉(zhuǎn)鈷蛋白II缺乏。,病 因,,,食物,Cb1-蛋白,,胃酸、胃蛋白酶,Cb1,IFR,R-Cb1,,,R降解,,胰蛋白酶,IF-Cb1,IF-Cb1,,回腸

12、IF-Cb1受體,IF 內(nèi)因子R R 蛋白,惡性貧血,,,,,葉酸或VB12缺乏,DNA合成障礙,N5－甲基FH4N5，N10－亞甲基FH4,核發(fā)育滯后于漿、巨幼變、無效造血,全血細胞、上皮細胞,,,,維生素B12,發(fā) 病 機 制,脫髓鞘,神經(jīng)功能障礙,,,dUMP,dTMP,,,dUTP代替dTTP入DNA,GCATTTCTG,GCATTTCTG,GCATTTCTG,CGU

13、AAAGAC,GCATTTCTG,CGUAAAGAC,CGAC,,,,,,,DNA復(fù)制,切除,錯誤的修補,,,甲基丙二酰CoA,琥珀酰-CoA,腺苷鈷胺素,甲基丙二酰輔酶A變位酶,丙酰CoA,支鏈脂肪酸,,,,,丙二酸輔酶A,,鞘磷脂,脫髓鞘,,,,,,神經(jīng)功能障礙,,,一、血液系統(tǒng)表現(xiàn)： 貧血癥狀、黃疸、少數(shù)患者脾大二、非血液系統(tǒng)表現(xiàn) ①消化系

14、統(tǒng)：食欲不振、舌炎、舌乳頭萎縮，呈“牛肉樣舌”； ②神經(jīng)系統(tǒng)：四肢遠端麻木、深感覺障礙、精神癥狀； ③其他：體重下降、低熱,臨 床 表 現(xiàn),一、血象（Blood film） 大細胞正色素性貧血，紅細胞、Hb均減少，以RBC減少更為明顯。 血涂片中紅細胞大小不等，形態(tài)不規(guī)則，以橢圓形大紅細胞多見，異形紅細胞增多。,實 驗 室 檢 查,網(wǎng)織紅細胞絕對值減少。白細胞正?；驕p低，

15、可見成熟粒細胞核分葉過多及少數(shù)幼稚粒細胞。血小板正?；驕p低，偶見巨大血小板,normal,Microcytic,Macrocytic,MCV（平均紅細胞體積）=紅細胞容積/紅細胞數(shù) （80-100 fL） MCH （平均紅細胞血紅蛋白量）=血紅蛋白量/紅細胞數(shù) （27-34 pg） MCHC （平均紅細胞血紅蛋白濃度）=血紅蛋白量/紅細胞容積 （32-35%）,大細胞正色素性貧血,小細胞低色素性貧血,,normal,megalo

16、blastic anemia,一、血象,二、骨髓象（Bone marrow film ） 增生明顯活躍或活躍 。 紅系明顯增生，以原、早幼紅細胞增多為主 形態(tài)特點為：胞體大，胞核大，染色質(zhì)疏 松，“核幼漿老”。巨晚幼紅細胞的核 可呈花瓣狀，胞漿中易見Howell—Jolly 小體。,實 驗 室 檢 查,粒細胞系統(tǒng)：中性粒細胞自中幼階段以后可見巨幼樣變，以巨晚幼粒和巨桿狀核粒細胞多見?？梢?/p>

17、部分中性粒細胞分葉過多，稱為巨多葉核中性粒細胞。,巨核細胞數(shù)量正?；驕p少，可見胞體過大、分葉過多（正常在5葉以下）與核碎裂細胞。成熟紅細胞形態(tài)同外周血，可見嗜堿性點彩紅細胞和Cabot環(huán)。,,,,,,二、骨髓象,normal,Megaloblastic anemia,,,,,,,,,,,,,,,巨中幼紅細胞,,,,巨早幼紅細胞,紅系之核分裂象,巨幼變的巨核細胞,三、生化檢查 1、葉酸和維生素B12測定：是診斷的重要依據(jù)，血清葉酸&

18、lt;6.8nmol/L，紅細胞葉酸<227nmol/L，血清VB12<74pmol/L 2、膽紅質(zhì)代謝：膽紅素輕度升高、尿膽原排泄增多3、鐵代謝：如不伴缺鐵，血清鐵升高、骨髓細胞內(nèi)外鐵正?；蜉p度增高4、紅細胞酶類：LDH、G-6PD、α-羥丁酸脫氫酶5、其它,實 驗 室 檢 查,（1）schilling試驗（血清VB12吸收試驗）：有助于判斷VB12缺乏的原因（2）脫氧尿核苷抑制試驗：正常：補救途徑放射性胸

19、苷摻入量<10%（3）胃液分析：惡性貧血，胃酸呈真性缺乏（4）內(nèi)因子抗體：陽性多見于VB12缺乏引起的MA、惡性貧血等,一、診斷,病 史,體 格 檢 查,實驗室檢查,治療反應(yīng),診 斷 和 鑒 別 診 斷,葉酸和VB12攝入和需求情況，貧血表現(xiàn),貧血貌 “鏡面舌”,大細胞貧血中性粒細胞分葉過多骨髓三系造血細胞呈典型 的巨幼變,試驗性給予葉酸、VB12，如果4~6天網(wǎng)織紅細胞上升，有助

20、于診斷,二、鑒別診斷 與引起全血細胞減少和骨髓中出現(xiàn)巨幼樣變的疾病相鑒別,診 斷 和 鑒 別 診 斷,再障,紅白血病,MDS,本病的細胞形態(tài)特征:巨幼紅細胞增多。同時可見粒系的巨幼樣變。 紅白血?。t血病期）：PAS幼紅細胞陽性， 葉酸、VitB12治療無效。MDS：三系病態(tài)造血，鐵染色、PAS幼紅細胞可陽性，葉酸、VitB12治療無效。,,一、原發(fā)病的治療二、補充缺乏的營養(yǎng)物質(zhì) 1、葉酸治療

21、 葉酸5~10mg，每日3次口服，吸收不良者，四氫葉酸鈣3~6mg肌注 ，每日一次直至血象恢復(fù)正常； 伴VB12缺乏者，同時補充，否則會加重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 2、VB12治療 肌注VitB12，每次500μg，每周2次；無VitB12吸收 障礙者可口服片劑，每日1次；若有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，治療 維持半年到1年 ，直至血象恢復(fù)正常； 全胃切除或惡性貧血者，需終生維持治療，每月1次。,治 療,療效判定網(wǎng)織紅：