雄激素對卵泡發(fā)育的影響

1、雄性激素對卵泡發(fā)育的影響,王亮,目錄,雄激素,卵泡的生長和發(fā)育,雄性激素與卵泡發(fā)育的關(guān)系,雄激素在PCOS中的研究,4,1,2,3,一、雄激素,雄激素，其實是一系列激素的總稱，具體包括睪酮、雄烯二酮和去氫表雄酮，其中產(chǎn)量最多、作用最強(qiáng)的是睪酮。男性的雄激素主要由睪丸分泌，女性雖然沒有睪丸，但卵巢與腎上腺都有產(chǎn)生雄激素的功能，醫(yī)學(xué)上稱為腺內(nèi)合成。另外，脂肪、肌肉等組織也通過腺外合成，產(chǎn)生少量雄激素。,二、卵泡的生長和發(fā)育,卵泡(folli

2、ole)卵巢皮質(zhì)內(nèi)由一個卵母細(xì)胞和其周圍許多小型卵泡細(xì)胞所組成。根據(jù)卵泡發(fā)育過程的形態(tài)和功能變化，可分為原始卵泡、生長卵泡和成熟卵泡三個階段。女性的原始卵泡是與生俱來的,新生兒兩側(cè)卵巢就有70萬～200萬個原始卵泡，到青春期約有4萬個原始卵泡。,每一月經(jīng)周期中只有一個卵泡生成至成熟，叫做優(yōu)勢卵泡。其它卵泡受抑制因子(Inhibin)的抑制，停止生長，退化為閉鎖卵泡。成熟的優(yōu)勢卵泡迅速長大，直徑達(dá)20mm，并逐漸移行至卵巢表面，其貼近部分

3、因無血管，呈半透明圓錐狀，稱排卵斑(Stigma)，突出于卵巢的表面，準(zhǔn)備排卵。,,發(fā)育成熟的卵巢組織結(jié)構(gòu)極為復(fù)雜，其中具有發(fā)育不同階段的卵泡、閉鎖卵泡和黃體。,,,,,,,１、原始卵泡,原始卵泡(primordial follicles)位于卵巢的表面，是所有卵泡中體積最小數(shù)量最多的，處于卵泡發(fā)育的最初級階段。每個原始卵泡中含有一個卵原細(xì)胞(oogonium)和一層未分化的顆粒細(xì)胞；,２、初級生長卵泡,初級生長卵泡：一層或多層立方形

4、卵泡細(xì)胞，卵細(xì)胞與卵泡細(xì)胞之間出現(xiàn)紅染的透明帶，卵泡外圍出現(xiàn)結(jié)締組織的卵泡膜。,3、次級生長卵泡,次級生長卵泡：卵泡細(xì)胞之間出現(xiàn)卵泡腔，有的卵泡腔很大，形成卵丘。位于卵泡內(nèi)壁上的卵泡細(xì)胞密集排列成數(shù)層，稱為顆粒層。卵泡膜可分出內(nèi)膜及外膜兩層。,,4、成熟卵泡,,卵泡腔很大，卵丘很明顯。卵泡內(nèi)膜細(xì)胞緊靠卵泡顆粒層，與顆粒層細(xì)胞之間有一層基膜相隔，內(nèi)膜細(xì)胞呈多邊形，胞質(zhì)清亮，胞核圓形,細(xì)胞間可見許多毛細(xì)血管，外膜細(xì)胞位于最外層，多呈梭形，與

5、周圍結(jié)締組織分界不明顯。放射冠。,5、閉鎖卵泡,閉鎖卵泡：卵細(xì)胞結(jié)構(gòu)不清晰，甚至消失，透明帶皺縮，卵泡壁塌陷。,三、雄激素與卵泡發(fā)育的關(guān)系,1、低劑量雄激素對卵泡募集和生長的促進(jìn)作用,目前的研究表明在卵泡發(fā)育的早期即有雄激素受體的表達(dá)，說明雄激素對卵泡的生長發(fā)育起著重要的作用。 Rice等 采用巢式聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)方法證實,在卵泡從啟動生長開始起就有雄激素受體的表達(dá)，并且雄激素受體的表達(dá)豐度隨著卵泡的發(fā)育而增加。

6、 Weil等 還證實，竇前卵泡和小竇卵泡上顆粒細(xì)胞的雄激素受體最為豐富。并且這種生長卵泡的數(shù)量和顆粒細(xì)胞增生的程度與雄激素受體的水平呈正相關(guān),顆粒細(xì)胞凋亡和卵泡閉鎖的程度與雄激素受體的水平呈負(fù)相關(guān)。,,Takayama等報道 ，雄激素還能夠增加竇前卵泡和小竇卵泡對卵泡刺激素 (FSH)的敏感性和分泌激素 的能力 ，間接促進(jìn)卵泡的生長和發(fā)育。 Kimura等 還研究發(fā)現(xiàn)雄激素受體缺陷型小鼠容易發(fā)生卵泡發(fā)

7、育障礙和卵巢早衰 ，由此也證明雄激素在卵泡發(fā)育 中的重要作用。,2、高劑量雄激素對卵泡選擇生長的抑制作用,過高的雄激素又會抑制卵泡的選擇性生長 ，導(dǎo)致卵泡發(fā)生凋亡和閉鎖，最終使得卵泡生長及排卵障礙。有關(guān)高 劑量的雄激素如何抑制卵泡的選擇生長，其具體的機(jī)制還不甚清楚。,3.雄激素對卵泡閉鎖的直接作用,卵泡閉鎖是卵巢卵泡發(fā)育成熟排卵過程中重要的生理過程 ,卵泡的閉鎖性退變在所有脊椎動物中均有發(fā)現(xiàn)，對于維持卵巢內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定具有重要意義 卵泡閉

8、鎖被認(rèn)為是通過凋亡機(jī)制產(chǎn)生的，是一種生理的程序性細(xì)胞死亡, 凋亡在卵泡發(fā)育的不同時期由不同的因子調(diào)控。,,在體內(nèi)，雄激素通過促進(jìn)卵母細(xì)胞降解和顆粒細(xì)胞固縮而引起卵泡閉鎖，這一結(jié)論已經(jīng)被多項研究證實。在大鼠卵巢中，雙氫睪酮和睪酮能夠促進(jìn)卵泡體細(xì)胞閉鎖，在有腔前卵泡和早期有腔卵泡中，睪酮能夠中和雌二醇的抗凋亡作用。,4、雄激素對卵泡閉鎖的間接作用,FSH和雌二醇被認(rèn)為是卵泡存活因子，卵泡從有腔卵泡前后時期開始的生長發(fā)育離不開FSH的刺激和雌

9、二醇的生成量。雄激素作為雌激素的合成前體，間接調(diào)控著卵泡的閉鎖。,四、雄激素在 PCOS 中的研究,卵泡的閉鎖在所有脊椎動物中均有發(fā)現(xiàn)，對于維持卵巢內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定具有重要意義，也是目前卵泡發(fā)育機(jī)制研究的焦點 卵巢多囊綜合癥(PCOS)常被用來研究雄激素對卵巢卵泡閉鎖的影響。 PCOS是一種常見的內(nèi)分泌和代謝失調(diào)引起的疾病，主要的特征是雄激素含量過高，無排卵引起不孕，胰島素抗性，大量卵泡在生長發(fā)育過程中發(fā)生閉鎖。,PCOS大量

10、卵泡閉鎖的機(jī)制研究,目前，對于 PCOS患者中過量的雄激素導(dǎo)致大量卵泡閉鎖的機(jī)制有多種解釋。第一，雄激素能夠調(diào)節(jié)卵泡發(fā)育過程中起重要作用的基因的表達(dá)。第二，在早中期卵泡發(fā)育過程中，雄激素通過顆粒細(xì)胞中 AR促進(jìn)顆粒細(xì)胞的分化，這是因為雄激素促進(jìn) FSH 作用，從而引起下游的 CAMP水平有一定程度的升高。,,第三，過高的雄激素水平促進(jìn)早期卵泡的生長，導(dǎo)致直徑 2-5mm的小卵泡過多，在后期的優(yōu)勢卵泡選擇過程中，過多的可選擇卵泡抑制優(yōu)