藥物作用的物質(zhì)基礎

1、Modern Medicinal Chemistry,Tel: 13996463652czhitao@cqu.edu.cn,現(xiàn)代藥物化學主要內(nèi)容,1藥物作用生物學基礎2藥物的代謝3藥物分子設計及定量構(gòu)效關系4生物技術在藥物研發(fā)的應用5作用于離子通道藥物6化療藥物7酶抑制劑,主要參考書,高等藥物化學選論 （化學工業(yè)出版社)生物制藥技術 (中國輕工業(yè)出版社)藥物設計學，仇綴百主編，高等教育出版社，2003年Comp

2、uter- Assisted Drug Design（科學出版社）,本節(jié)主要內(nèi)容,受體的分類、結(jié)構(gòu)細胞信息物質(zhì)的轉(zhuǎn)導藥物作用機制相關學說,藥物按作用方式可分為： 非特異性結(jié)構(gòu)藥物的藥理作用與化學結(jié)構(gòu)類型的關系較少，主要受藥物的理化性質(zhì)的影響。如全身麻醉藥，其作用主要受藥物的脂水（氣）分配系數(shù)的影響。特異性結(jié)構(gòu)藥效的本質(zhì)是藥物小分子與受體生物大分子的有效結(jié)合，包括立體空間上互補，電荷分布上相匹配，通過各種鍵力的作用引起受體生物大

3、分子構(gòu)象的改變。,受體的概念,受體（receptor）是細胞表面或細胞內(nèi)能特異性地與配體結(jié)合并導致細胞生物反應的一種大分子物質(zhì)?！　∧芘c受體有效結(jié)合，導致細胞反應的物質(zhì)稱為配體（ligand)。,受體與配體間的作用主要特征,①特異性；　　　②飽和性；　　　③高度的親和力。,根據(jù)細胞定位,一、受體的分類、一般結(jié)構(gòu)與功能,存在于細胞質(zhì)膜上的受體，絕大部分是鑲嵌糖蛋白。根據(jù)其結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)換信號的方式又分為三大類：離子通道受體，G蛋白偶聯(lián)受體

4、和單個跨膜?螺旋受體。,（一）膜受體,離子通道型受體（ion-channel receptor）,這類受體本身是離子通道，與配體結(jié)合后，通過其構(gòu)象的改變，使離子通道開或關，影響離子的通透性，激發(fā)細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導?！　　∧承┥窠?jīng)遞質(zhì)的受體屬于這類。,作用機制,離子通道型受體的三種構(gòu)象,G蛋白偶聯(lián)型受體的結(jié)構(gòu),又稱七個跨膜?螺旋受體/蛇型受體,受體結(jié)構(gòu)的特點,胞外區(qū)為配體結(jié)合部位。,受體跨膜區(qū)由22～26個氨基酸殘基構(gòu)成一個α-螺旋，高度疏

5、水。,受體結(jié)構(gòu)的特點,受體的N端可有不同的糖基化。,胞內(nèi)的第二和第三個環(huán)能與G-蛋白相偶聯(lián) 。,受體內(nèi)有一些高度保守的半胱氨酸殘基， 對維持受體的結(jié)構(gòu)起到關鍵作用。,受體結(jié)構(gòu)的特點,C-末端的高度保守的Cys殘基在腎上腺素能α受體、腎上腺素能β受體和視紫質(zhì)受體中可被棕櫚酰化，可穩(wěn)定受體胞內(nèi)部分的三級結(jié)構(gòu)。,受體的C-末端和胞內(nèi)第三環(huán)含有多個Thr和Ser殘基可被磷酸化，與抑制蛋白—β-視紫紅質(zhì)抑制蛋白結(jié)合 ，使受體不能再活化G蛋白

6、而失活。,,,,此類受體的信息轉(zhuǎn)導可歸納為,Ｇ蛋白的類型,G蛋白參與跨膜信息傳遞的機制,① Gs蛋白激活Ac(腺苷酸環(huán)化酶)，升高cAMP(環(huán)-磷酸腺苷) ② Gi蛋白抑制Ac、降低cAMP③ Gt蛋白調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜cGMP-磷酸二脂酶(PDE)的活性，Gt蛋白的α亞基作用cGMP-PDE，使cGMP分解，引起視覺細胞興奮④ Gq/G11蛋白調(diào)節(jié)PLC(磷脂酶 )，升高DAG(二酰甘油 )和IP3 (三磷酸肌醇 )⑤ G12蛋

7、白調(diào)節(jié)離子通道(Ca2+, K+,等)，使其開放⑥ Ras蛋白:小分子量G蛋白，不與受體偶聯(lián)，也具有結(jié)合GTP/GDP能力,Ras基因,Ras基因，是一種原癌基因，是正常細胞中高度保守的“細胞基因”。它由逆轉(zhuǎn)錄病毒活化后可以轉(zhuǎn)化成有致癌能力的癌基因.它能與GTP結(jié)合。也具有GTP酶活性,水解GTP。P21與GTP結(jié)合后,可激活PLC,促進磷酸肌醇脂代謝，生成IP3和DAG。故有人認為P21也屬于一種G蛋白(小分子G蛋白)它主要在介

8、導細胞生長因子，調(diào)控細胞增殖中發(fā)揮作用,參與多種腫瘤的形成與發(fā)展 .,與配體結(jié)合后具有酪氨酸蛋白激酶（TPK, tyrosine protein kinase)活性，既可導致受體自身磷酸化,又可催化底物蛋白的特定酪氨酸殘基磷酸化，如胰島素受體?IGF-R?? 表皮生長因子受體(EGF-R)。,與配體結(jié)合后，可與酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)并激活下游非受體型TPK，而表現(xiàn)出酶活性，如生長激素受體、干擾素受體。該型受體與細胞的增殖、分化、分

9、裂及癌變有關。,非酪氨酸蛋白激酶受體型,酪氨酸蛋白激酶受體型（催化型受體）,3. 單個跨膜?螺旋受體,當配體與單跨膜螺旋受體結(jié)合后，催化型受體大多數(shù)發(fā)生二聚化，二聚體的酪氨酸蛋白激酶(TPK)被激活，彼此使對方的某些酪氨酸殘基磷酸化，這一過程稱為自身磷酸化。,,自身磷酸化,單次跨膜受體信號轉(zhuǎn)導的蛋白分子,(1)蛋白激酶：蛋白激酶是根據(jù)底物中氨基酸殘基的特異性而不是根據(jù)底物蛋白的特異性來分類的。,MAP激酶(Mitogen Activat

10、ed Protein Kinase, MAPK),MAPK屬于蛋白絲/蘇氨酸激酶，是接受膜受體轉(zhuǎn)換與傳遞的信號并將其帶入細胞核內(nèi)的一類重要分子，在多種受體信號傳遞途徑中均具有關鍵性作用。在未受刺激的細胞內(nèi)，MAPK為靜止型，當其接收上游分子MAPKK(MAp Kinase Kinase)的磷酸化調(diào)控信號后，MAPK中相鄰的蘇氨酸和酪氨酸均被磷酸化，從而成為活化形式的MAPK。,MAPK被激活以后，轉(zhuǎn)移至細胞核內(nèi)。在核內(nèi)，它可以使一些轉(zhuǎn)錄

11、因子發(fā)生磷酸化從而改變胞內(nèi)基因表達的狀態(tài)。另外，它也可以使一些其它的酶發(fā)生磷酸化使之活性發(fā)生改變。目前已經(jīng)知道，MAPK參與多種細胞功能的調(diào)控，尤其是在細胞增殖、分化及凋亡過程中，它具有關鍵性作用。,⑴ 受體的結(jié)構(gòu),（二）胞內(nèi)受體位于細胞漿和細胞核中的受體，全部為DNA結(jié)合蛋白。,高度可變區(qū),位于N端，具有轉(zhuǎn)錄激活功能,,DNA結(jié)合區(qū),,含有兩個鋅指結(jié)構(gòu),激素結(jié)合區(qū),,位于C端，結(jié)合激素、熱休克蛋白，使受體二聚化，激活轉(zhuǎn)錄,鉸鏈區(qū),

12、核受體結(jié)構(gòu)示意圖,⑵ 相關配體類固醇激素、甲狀腺素和維甲酸等,⑶ 功能 多為反式作用因子，當與相應配體結(jié)合后，能與DNA的順式作用元件結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。,,（1） 甾類激素受體：包括皮質(zhì)醇、醛固酮、雄激素、孕激素等激素的受體?！?（2） 非甾類激素受體：有甲狀腺激素受體、維A酸受體、維生素D3受體及前列腺素受體?！?（3） 孤兒受體：是一類目前還沒找到相應內(nèi)源性配體的受體。,,,,P盒,D盒,(2) 甾類激素受體的分子結(jié)構(gòu)特

13、點,在激素結(jié)合區(qū)還有一段由8個氨基酸殘基組成的核定位信號（nuclear localization signal，NLS）。,,,(3) 非甾類激素受體和孤兒受體的特點：,受體DNA結(jié)合區(qū)的兩個鋅指結(jié)構(gòu)后面還有一段稱為羧基端延伸區(qū)（carboxy terminal extension，CTE）的氨基酸殘基序列?！　　」聝菏荏w不需要配體也能起作用。,細胞信息轉(zhuǎn)導物質(zhì),一、細胞間信息物質(zhì),定義 是由細胞分泌的調(diào)節(jié)靶細胞生命活動的化學

14、物質(zhì)的統(tǒng)稱，又稱作第一信使。,蛋白質(zhì)和肽類（如生長因子、細胞因 子、胰島素等）氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲狀腺素、腎上腺素等）類固醇激素（如糖皮質(zhì)激素、性激素等）脂酸衍生物（如前列腺素）氣體（如一氧化氮、一氧化碳）等,分 類-化學結(jié)構(gòu)和性質(zhì),（一）神經(jīng)遞質(zhì),又稱突觸分泌信號,特點由神經(jīng)元細胞分泌；（神經(jīng)元突觸前膜釋放）通過突觸間隙到達下一個神經(jīng)細胞；作用時間較短。,例如： 乙酰膽堿、去甲腎上腺素等,分 類-細胞

15、的分泌方式,（二） 內(nèi)分泌激素(又稱內(nèi)分泌信號),特點：由特殊分化的內(nèi)分泌細胞分泌 ；通過血液循環(huán)到達靶細胞 ；大多數(shù)作用時間較長。,例如 胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等,（三）局部化學介質(zhì)（又稱旁分泌信號),特點：由體內(nèi)某些普通細胞分泌； 不進入血循環(huán)，通過擴散作用到達附近的靶細胞；一般作用時間較短。,例如 生長因子、前列腺素等。,（四）氣體信號,例如* NO合酶（N

16、OS）通過氧化L-精氨酸 的胍基而產(chǎn)生NO *血紅素單加氧酶氧化血紅素產(chǎn)生的CO,其他,有些細胞間信息物質(zhì)能對同種細胞或分泌細胞自身起調(diào)節(jié)作用，稱為自分泌信號,有些細胞間信息物質(zhì)可在不同的個體間傳遞信息，如昆蟲的性激素。,1.神經(jīng)傳遞,2.內(nèi)分泌,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,3.旁分泌,4.氣體分子（擴散）,圖15-1,細胞外信息物質(zhì)影響細胞功能的途徑,細胞內(nèi)信息物質(zhì),第一信號物質(zhì)經(jīng)轉(zhuǎn)導刺激細胞內(nèi)產(chǎn)生的傳遞細胞調(diào)

17、控信號的化學物質(zhì)。,組成,第二信使,※第三信使,負責細胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，又稱為DNA結(jié)合蛋白，是一類可與靶基因特異序列結(jié)合的核蛋白，能調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。如立早基因的編碼蛋白質(zhì) 。,在細胞內(nèi)傳遞信息的小分子物質(zhì)，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物等。,,,cAMP的產(chǎn)生：細胞內(nèi)濃度:10－6mol/L,AC,PDE,,,cAMP,ATP,5’-AMP,cGMP的產(chǎn)生,,GC,PDE,,

18、,cGMP,GTP,5’-GMP,：,,IP3和DAG的產(chǎn)生,受體的調(diào)節(jié)機制,1.　受體失活(receptor inactivation) 　　　通過化學修飾或改變受體，如磷酸化，使受體與下游蛋白隔離?！?.　受體隱蔽（receptor sequestration）　　　暫時將受體移到細胞內(nèi)部。,,3.　受體向下調(diào)節(jié)（receptor down-regulation）　　　　　通過內(nèi)吞作用，將受體轉(zhuǎn)移到溶酶體中降解。　4.　受

19、體向上調(diào)節(jié)（receptor up-regulation）　　　受體合成增加。,* 家族性高膽固醇血癥：LDL受體缺陷,* 非胰島素依賴型糖尿?。?胰島素受體減少或功能障礙,* 其他: 如霍亂和白日咳的發(fā)病與G蛋白的異常有關,信息轉(zhuǎn)導與疾病,家族性高膽固醇血癥　　是一種常染色體顯性遺傳病, 屬受體異常性疾?。╮eceptor-based disease），因受體的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)功能異常，使受體不能正常介導配體

20、在靶細胞中應有的效應所引起的異常。,親和力和內(nèi)在活性學說,D+R ? DR ?EEmax=[RT]=[R]+[DR]E=Emax D/KD+D=αEmax (100% ≥α≥0)E=k3 [DR]k3=1 完全激動劑　k3<１部分激動劑　k3＝０競爭拮抗劑,鉸鏈學說,非特異結(jié)合：主要有疏水作用力、范德華力、電荷轉(zhuǎn)移力解釋：激動劑（通常為極性基團小分子)有時不能把受體結(jié)合的拮抗劑除去。,苯海拉明,溴丙胺太林,激動劑與受體結(jié)