病毒性肝病的炎癥再認(rèn)識(shí)與保肝藥物的合理應(yīng)用2014

1、病毒性肝病的炎癥再認(rèn)識(shí)與保肝藥物的合理應(yīng)用,www.themegallery.com,主要內(nèi)容,病毒性肝病的炎癥再認(rèn)識(shí),保肝藥物的合理應(yīng)用,甘草酸制劑的合理應(yīng)用,1,2,3,2,全球約20億人患CHB，中國(guó)占1/4,全球約有20億人曾感染乙型肝炎病毒( HBV)，約3.5億人為慢性HBV感染我國(guó)現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬(wàn)人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬(wàn)例,[1]CDC/NCHS, National Vital Statis

2、tics System, Mortality[2]慢性乙型肝炎指南2010版,3,肝癌在癌癥死亡人數(shù)占死因第二,1981-2011年30年間，統(tǒng)計(jì)香港地區(qū)成人癌癥死亡原因前十位,DOH, www.doh.gov.ph,4,我國(guó)是肝炎大國(guó)，病毒性肝炎死亡率占首位,據(jù)我國(guó)衛(wèi)生部發(fā)布傳染病報(bào)告發(fā)病死亡率顯示：其中約120萬(wàn)人為病毒性肝炎，占全國(guó)首位,中國(guó)疾病預(yù)防控制中心, www.chinacdc.cn,5,HBV肝臟炎癥進(jìn)展導(dǎo)致肝硬化肝

3、癌,[1]Adapted from EASL Consensus Statement.J Hepatol 2003;39(s1):s3-25[2]王寶恩 肝纖維化研究的幾點(diǎn)意見(jiàn) 第十六次全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合肝病學(xué)術(shù)會(huì)議 2007 8.17,6,炎癥小體活化：是肝臟炎癥發(fā)生的共同通路,Szabo G, et al.J Hepatol.2012 Sep;57(3)642-54.,肝臟炎癥發(fā)生機(jī)制,7,肝臟炎癥存在的檢查方法,ALT、AST、T

4、Bil、GGT、白蛋白、球蛋白、膽堿酯酶、ALP,肝組織活檢評(píng)估患者肝臟損害程度的金標(biāo)準(zhǔn)，包括炎癥分級(jí)與纖維化分期兩個(gè)方面,生化學(xué),肝臟組織學(xué),肝臟炎癥的明確診斷依賴(lài)于血清生化和組織學(xué)檢查的組合，實(shí)驗(yàn)室檢查常被用于臨床預(yù)測(cè)肝炎活動(dòng),Chenong jy,et al.Liver Int.2011;31(9):1352-1358.,PT及PTA、肝炎病毒學(xué)指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物、影像學(xué)等都是判定肝臟炎癥是否存在的檢測(cè)方法。,可用于肝炎患者肝臟纖維

5、化程度評(píng)估,Fibroscan,8,ALT水平與肝硬化、肝癌發(fā)生率密切相關(guān),臺(tái)灣REVEAL-HBV試驗(yàn)顯示： 隨著年齡的增長(zhǎng)，ALT水平越高，罹患肝癌、肝硬化的概率越高,Chien-Jen C,and Hwai-I Y. J.Gastroenterology and Hepatology.2011;26:628–638,血清ALT能較客觀反映肝臟炎癥嚴(yán)重程度及肝病的疾病進(jìn)展,N＝2780,9,抗炎保肝治療在病毒性肝病治療中不

6、容忽視,單純抗病毒治療，部分患者肝臟炎癥控制不理想,某些肝病患者不能進(jìn)行抗病毒治療，需要進(jìn)行對(duì)癥治療,,病毒性肝病治療中，抗病毒治療無(wú)法解決所有問(wèn)題，抗炎保肝治療不容忽視,長(zhǎng)期聯(lián)用或單用抗炎保肝治療可影響遠(yuǎn)期終點(diǎn)事件發(fā)生率,10,HBeAg陰性慢乙肝抗病毒治療后ALT復(fù)常率不理想,AASLD CHB guideline 2007:507-539.,,60-70,,10-20,,60-79,ALT復(fù)常率(%),普通干擾素5MU/天或10

7、MU注射/周，拉米夫定100mg/天,48-52周，阿德福韋10mg/d,48周，恩替卡韋0.5mg/d,48周，替諾夫韋600mg/d,52周，聚乙二醇干擾素180mcg/w,48周，聚乙二醇干擾素+拉米夫定180mcg/w+100mg,48周,普通干擾素,拉米夫定,安慰劑,阿德福韋,安慰劑,恩替卡韋,替諾夫韋,聚乙二醇干擾素,聚乙二醇干擾素+拉米夫定,對(duì)照組,NA,11,HBeAg陽(yáng)性慢乙肝抗病毒治療后ALT復(fù)常率不理

8、想,AASLD CHB guideline 2007:507-539.,普通干擾素,拉米夫定,安慰劑,阿德福韋,安慰劑,恩替卡韋,替諾夫韋,聚乙二醇干擾素,聚乙二醇干擾素+拉米夫定,ALT復(fù)常率(%),41-75,7-24,普通干擾素5MU/天或10MU注射/周，拉米夫定100mg/天,48-52周，阿德福韋10mg/d,48周，恩替卡韋0.5mg/d,48周，替諾夫韋600mg/d,52周，聚乙二醇干擾素180mcg/w

9、,48周，聚乙二醇干擾素+拉米夫定180mcg/w+100mg,48周,HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎初治患者的抗病毒治療應(yīng)答,,,肝臟炎癥持續(xù)存在，并不因抗病毒治療而消失,12,無(wú)法進(jìn)行抗病毒治療的慢性肝炎患者,[1]王宇明.抗炎保肝藥物的作用機(jī)制及地位[J].中華肝臟病雜志,2011,19(1):76-77.[2]閔曉春 陸倫根.慢性病毒性肝炎治療意義[J].中國(guó)處方藥,2009, (1):82-83.,13,Journal of V

10、iral Hepatitis, 2012, 19, 537–546,抗病毒無(wú)效CHC患者長(zhǎng)期抗炎保肝治療效果理想,患者資料：374例（5X:3X:對(duì)照組=122:124:128)；基因I型：73.1%基線ALT: 76.8±49.0 IU/L 炎癥評(píng)分: 7.6±2.5 纖維化評(píng)分: 3.1±1.8,ALT波動(dòng)情況,14,日本，1249例IFN治療HCV病例回顧性分析篩選：ALT>2ULN患

11、者346例；244例采用甘草酸苷（SNMC）；102例未采用NMC,K Ikeda, et al. Digest Dis Sci, 2006, 51(3): 603-609.,結(jié)論：SNMC能夠降低肝癌發(fā)生率（危險(xiǎn)系數(shù)=0.49 ， 95％CI, 0.27-0.86，P = 0.014 ),甘草酸制劑聯(lián)合抗病毒藥物降低肝癌發(fā)生率,Hepatocellular Carcinogenesis rate,15,單用抗炎保肝藥物長(zhǎng)期治療CHB

12、肝硬化發(fā)生率低,長(zhǎng)期隨訪的臨床結(jié)果顯示：252例CHB患者發(fā)展為肝硬化者29例(11.5%),1995年-1998年期間252例首次接受抗炎治療并長(zhǎng)期維持治療的慢性乙型肝炎住院患者回顧性隊(duì)列研究，其中HBeAg陽(yáng)性患者146例，HBeAg陰性患者106例。ALT升高時(shí)給予靜脈輸注復(fù)方甘草酸苷(120mg/d)和谷胱甘肽(1.2g/d)/硫普羅寧(0.3g/d)治療，肝功能將至1.5ULN或政策后，改口服復(fù)方甘草酸苷(150mg/d)和/

13、水飛薊素(210mg/d)治療，維持肝功能正常1-3個(gè)月停藥，再次出現(xiàn)ALT升高時(shí)，繼續(xù)上述方案，觀察隨訪內(nèi)容,童光東,等.中華肝臟病雜志.2011;19(9):701-703.,肝硬化累積發(fā)生率(%),觀察時(shí)間(年),肝硬化發(fā)生率(%),16,小結(jié),中國(guó)是病毒性肝炎大國(guó)，發(fā)病率高、死亡率高。肝臟炎癥是疾病進(jìn)展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)，貫穿疾病進(jìn)展的各個(gè)階段病毒性肝病治療中，抗病毒治療無(wú)法解決所有問(wèn)題，抗炎保肝治療不容忽視,17,主要內(nèi)容,

14、病毒性肝病的炎癥再認(rèn)識(shí),保肝藥物的合理應(yīng)用,甘草酸制劑的合理應(yīng)用,1,2,3,18,《指南》對(duì)抗炎保肝的推薦意見(jiàn),2010 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)《慢性乙型肝炎防治指南》,19,《共識(shí)》對(duì)抗炎保肝的推薦意見(jiàn),中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì),肝臟炎癥及其防治專(zhuān)家共識(shí).中華肝臟病雜志.2014:22(1):95-104.,20,《共識(shí)》對(duì)抗炎保肝的推薦意見(jiàn),中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì),肝臟炎癥及其防治專(zhuān)家共識(shí).中華肝臟病雜志.2014:22(1):9

15、5-104.,用藥療程,21,《共識(shí)》對(duì)抗炎保肝的推薦意見(jiàn),中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì), 肝臟炎癥及其防治專(zhuān)家共識(shí). 中華肝臟病雜志.2014:22(1):95-104.,22,抗炎保肝藥物介紹,中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì),肝臟炎癥及其防治專(zhuān)家共識(shí).中華肝臟病雜志.2014:22(1):95-104.,23,各類(lèi)保肝藥物作用靶點(diǎn),其他損傷物質(zhì)，如ROS,,PLC：磷脂酶C DAG：二?；视?PKC：蛋白激酶C MAPK：絲裂原活化蛋白激

16、酶；cPLA2：胞漿型磷脂酶A2,脂質(zhì)神經(jīng)酰胺,甘草酸制劑,磷脂酰膽堿,抗氧化劑,[1]David H.et al. TOXICOLOGICAL SCIENCES. 2010 ;115(2):307–321 [2]李敏,等.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào).2004;20(4):361-365[3]Xinsheng Gu.et al. Expert Rev Mol Med. 2013;14: e4.,24,,,甘草酸作為多個(gè)《指南》明確推薦的保肝藥物

17、,《肝臟炎癥及其防治專(zhuān)家共識(shí)》2013,,,,,,,,,,,甘草酸,《慢性乙型肝炎中醫(yī)診療專(zhuān)家共識(shí)》2012,《急性藥物性肝損傷診治建議(草案)》2007,《非酒精性脂肪性肝病診療指南》2010,《慢性乙型肝炎聯(lián)合治療專(zhuān)家共識(shí)》2011,《慢性乙型肝炎防治指南》2010,《酒精性肝病診療指南》2010,25,主要內(nèi)容,病毒性肝病的炎癥再認(rèn)識(shí),保肝藥物的合理應(yīng)用,甘草酸制劑的合理應(yīng)用,1,2,3,26,甘草酸發(fā)展歷程,27,最新一代

18、口服甘草酸制劑：天晴甘平,強(qiáng)效抗炎&修復(fù)肝細(xì)胞膜 雙重獲益,28,[1]茹仁萍,吳錫銘.１８α甘草酸及其脂質(zhì)配位體的生物利用度與抗肝損害作用的比較 浙江醫(yī)學(xué) 2001 8(23) 466[2] 劉方,等.藥物磷脂復(fù)合物研究進(jìn)展 國(guó)外醫(yī)藥-合成藥、生化藥、制劑分冊(cè) 1996 5（17）300,天晴甘平由甘草酸+磷脂組成，雙重獲益,29,天晴甘平是生物利用度最高的口服甘草酸制劑,[1]張秋峰,陳曉輝,畢開(kāi)順,等.甘草酸差向異構(gòu)體

19、在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究[J].中南藥學(xué),2010,8(5):350-353.[3]茹仁萍,吳錫銘.18-α甘草酸及其脂質(zhì)配位體的生物利用度與抗肝損害作用的比較[J].浙江醫(yī)學(xué),2001,23(8):466-468.,μg·h/ ml,天晴甘平生物利用度為甘草酸二銨的4.87倍,α-甘草酸比β-甘草酸的生物利用度高,注：灌胃給予甘草酸差向異構(gòu)體后的大鼠體內(nèi)平均血藥濃度-時(shí)間,30,天晴甘平長(zhǎng)期治療持續(xù)降低病毒性肝炎ALT,20

20、05-2006年在全國(guó)71家醫(yī)院收治2396例慢性肝炎并伴有ALT升高在正常值上限1.5-8.0倍患者，給予甘草酸二銨腸溶膠囊(甘平)150mg，每日3次口服，觀察治療前、治療1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月和停藥后2周患者的癥狀、及常規(guī)生化指標(biāo),張瓊?cè)A,等.中華傳染病雜志.2007;25(3):175-176.,U/L,31,μmol/L,天晴甘平對(duì)2396例慢性肝炎患者TBil、DBil和A/G的影響,與治療前比較：**P<0.01,甘

21、草酸二銨腸溶膠囊治療慢性肝炎2396例[J].中華傳染病雜志,2007,25(3):175-176.,天晴甘平長(zhǎng)期治療持續(xù)降改善肝臟生化指標(biāo),32,天晴甘平改善慢乙肝患者酶學(xué)指標(biāo)、生活質(zhì)量,楊汝磊.甘草酸二銨腸溶膠囊治療慢性乙型肝炎臨床分析[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2008,6(4):180.,*,*,*,*,*,*,*,*,與復(fù)苷組比較：*P<0.05,2006年1O月~2007年5月收治77例慢性乙型肝炎患者，治療組以甘草酸二銨腸

22、溶膠囊口服，150m g，3次／B，連續(xù)8周。對(duì)照組以美能片口服，100m g，3次／日。連續(xù)服藥8周后觀察： 治療前后消化道癥狀： 納差、乏力、腹脹、肝區(qū)痛。 實(shí)驗(yàn)室檢查：治療前后肝功能：ALT、AST、TBil、TBA。,33,在CNKI中以“復(fù)方甘草酸苷片/膠囊+肝”為主題，搜索2014年3月以前的所有文獻(xiàn)，與臨床治療有關(guān)并談到不良反應(yīng)有23篇，1128例使用復(fù)方甘草酸苷，46例發(fā)生不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.08%!,張瓊?cè)A,

23、施光峰,李謙,等.甘草酸二銨腸溶膠囊治療慢性肝炎2396例[J].中華傳染病雜志,2007,25(3):175-176.,天晴甘平安全性高適合長(zhǎng)期應(yīng)用,34,天晴甘平對(duì)恩替卡韋可能有協(xié)同增效作用,Accumulation of ETV in LO2 cells(ng / mg protein),Accumulation of ETV in HepG2 cells(ng / mg protein),細(xì)胞試驗(yàn)證明：甘草酸二銨在HepG2

24、和LO2肝細(xì)胞中，均能不同程度的增加恩替卡韋在細(xì)胞內(nèi)的攝取量，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析具有顯著性差異，存在一定的藥物相互作用。,Li FY, et al. chinese Journal of natural medicines, 2013, 11(3):0309-0313,與ETV比較：**P<0.01,ETV：恩替卡韋GLN：甘草酸二銨,35,小結(jié),肝臟炎癥是疾病進(jìn)展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)，貫穿疾病進(jìn)展的各個(gè)階段病毒性肝病治療中，抗病毒治療無(wú)