甾體與非甾體抗炎藥物的合理應(yīng)用

1、甾體與非甾體抗炎藥物的合理應(yīng)用,華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 湯強(qiáng),炎癥： 炎癥是具有血管系統(tǒng)的活體組織對(duì)損傷因子所發(fā)生的防御性反應(yīng)?；静±碜兓凶冑|(zhì)，滲出和增生，臨床局部表現(xiàn)有紅、腫、熱、痛和功能障礙；而全身常有不同程度的反應(yīng)，如發(fā)熱、末梢血白細(xì)胞增多等。但某些病毒性疾病和傷寒等炎癥可出現(xiàn)末梢血白細(xì)胞減少。,炎癥是機(jī)體的防御性反應(yīng)，通常對(duì)機(jī)體是有利的。炎癥局部的一系列變化．有利于局限、消滅致病因子和清除壞死組

2、織，促進(jìn)組織修復(fù)。但有時(shí)也會(huì)給機(jī)體帶來(lái)危害，如嚴(yán)重的超敏反應(yīng)可危及病人的生命，心包腔內(nèi)纖維蛋白性滲出物機(jī)化可形成縮窄性心包炎并進(jìn)而影響心功能。因此，在一定情況下應(yīng)采取措施控制炎癥反應(yīng)。,引起炎癥的原因： 生物性因子：細(xì)菌、病毒、立克次體、支原體、螺旋體、真菌和寄生蟲等物理性因子 如高溫或低溫、放射線、紫外線、電擊、切割、擠壓等。 化學(xué)物質(zhì) 包括外源性化學(xué)物質(zhì)，如強(qiáng)酸、強(qiáng)堿等，內(nèi)源性毒性物質(zhì)，如組織壞死所產(chǎn)生的分解產(chǎn)物和體內(nèi)代謝

3、所產(chǎn)生的尿酸、尿素等。 免疫應(yīng)答 各型變態(tài)反應(yīng)及某些自身免疫性疾病均能造成組織和細(xì)胞損傷而導(dǎo)致炎癥，如鏈球菌感染后的免疫復(fù)合物性腎炎、淋巴(細(xì)胞)性甲狀腺炎、潰瘍性結(jié)腸炎等。,第一部分 常見炎癥性疾病,慢性支氣管炎肺 炎結(jié)核病風(fēng)濕病病毒性肝炎腎孟腎炎,慢性支氣管炎,慢性支氣管炎是一種多發(fā)生于老年人的常見疾病，以男性多見，臨床上以反復(fù)發(fā)作咳嗽、咳痰或伴有喘息癥狀為特征，且癥狀每年持續(xù)3個(gè)月，連續(xù)2年以上。病情進(jìn)展

4、、常常并發(fā)肺氣腫和慢性肺源性心臟病。,病因和發(fā)病機(jī)制1.理化因素 長(zhǎng)期吸煙或吸入有害氣體、刺激性的煙霧和粉塵等.2.感染因素 病毒、細(xì)菌等感染是慢性支氣管炎發(fā)病的重要原因。3.過(guò)敏因素,肺炎是指肺的急性滲出性炎癥。按病變部位和累及范圍可分為大葉性肺炎、小葉性肺炎和間質(zhì)性肺炎等。按病原體種類分為細(xì)菌性、病毒性、支原體性、霉菌性肺炎等。,肺炎,結(jié)核病,結(jié)核病是由結(jié)核分支桿菌引起的一種常見的

5、慢性傳染病，病變可累及全身各臟器，但以肺結(jié)核病最常見。,風(fēng)濕病是一種與A族β型溶血性鏈球茵感染有關(guān)的變態(tài)反應(yīng)性疾病。病變主要侵犯全身結(jié)締組織，常累及心臟、關(guān)節(jié)、皮膚、血管和腦等器官，其中以心臟受累危害最大。臨床上除有心臟、關(guān)節(jié)等癥狀外，常伴有發(fā)熱、血沉加快、抗鏈球菌溶血素O抗體滴度增高等.,風(fēng)濕病,【病因與發(fā)病機(jī)制】 風(fēng)濕病的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，目前認(rèn)為其發(fā)生與A族溶血性鏈球菌感染有關(guān)。 目前多支持自身

6、免疫學(xué)說(shuō)，鏈球菌的某些菌體成分與心肌等組織之間存在交叉反應(yīng)；大多數(shù)風(fēng)濕熱患者可證明有對(duì)心內(nèi)膜、心肌原纖維、血管壁平滑肌等起反應(yīng)的自身抗體。,三、各器官的病變(一) 風(fēng)濕性心臟病 1.風(fēng)濕性心內(nèi)膜炎 (瓣膜關(guān)閉不全,瓣膜口狹窄) 2.風(fēng)濕性心肌炎 心肌病變可使心肌收縮力減弱，嚴(yán)重者可引起急性心力衰竭。若病變累及心傳導(dǎo)系統(tǒng)，可致心律失常。 3.風(fēng)濕性心外膜炎 心包腔滲出液多時(shí)，出現(xiàn)

7、心包積液征.,,,,,,,二尖瓣面容,,,,,二尖瓣形心（梨形）,心尖區(qū)舒張期雜音， 是二尖瓣狹窄的重要體征，常根據(jù)此作出二尖瓣狹窄的診斷。 心尖區(qū)收縮期雜音，是二尖瓣關(guān)閉不全的主要體征。,(二) 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎癥 風(fēng)濕病變常累及膝、肘、肩、踩、腕等大關(guān)節(jié)，各關(guān)節(jié)常先后受累．反復(fù)發(fā)作。關(guān)節(jié)病變以漿液滲出為主臨床表現(xiàn)有關(guān)節(jié)局部紅、腫、熱、痛及功能障礙。(三)皮膚病變 表現(xiàn)為環(huán)形紅斑和皮下結(jié)節(jié)。

8、(四)腦病變 腦病變以兒童多見，主要累及大腦皮質(zhì)、基底節(jié)、丘腦和小腦。病變主要有動(dòng)脈血管壁纖維蛋白樣壞死和神經(jīng)細(xì)胞變性等。當(dāng)錐體外系統(tǒng)受累時(shí)，患者出現(xiàn)四肢的不自主運(yùn)動(dòng)，稱為小舞蹈癥。,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)畸形,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎多為多發(fā)性、對(duì)稱性的指、掌小關(guān)節(jié)炎，后期指間關(guān)節(jié)呈梭形腫大，關(guān)節(jié)強(qiáng)直或畸形；用水楊酸制劑治療效果不固定，常為臨時(shí)性緩解疼痛；并發(fā)心臟損害較少；抗“O”多不增高；類風(fēng)濕因子多為陽(yáng)性；X線顯示關(guān)節(jié)面破壞，關(guān)

9、節(jié)間隙變窄和骨質(zhì)疏松，甚至關(guān)節(jié)畸形。,風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎好發(fā)于膝、踝、肘、腕等大關(guān)節(jié)，急性期過(guò)后關(guān)節(jié)功能完全恢復(fù)，無(wú)關(guān)節(jié)畸形；用水楊酸制劑治療有顯效；抗“O”多可增高；X線僅顯示關(guān)節(jié)軟組織腫脹。呈多發(fā)性、對(duì)稱性。病變關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛顯著，并有游走性及反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)。不遺留關(guān)節(jié)畸形,病毒性肝炎,病毒性肝炎是由肝炎病毒引起的以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞變性壞死為主要病變的傳染病。在世界各地均有發(fā)病和流行．且發(fā)病率有不斷升高趨勢(shì)。其發(fā)病無(wú)性別差異，各年齡均可發(fā)生

10、。 病毒性肝炎按病因分為甲、乙、丙、丁、戊五型。,腎孟腎炎,腎盂腎炎是一種由細(xì)菌感染直接引起的、主要累及腎盂粘膜和腎間質(zhì)的化膿性炎癥，可發(fā)生于任何年齡，多見于女性。臨床上常有發(fā)熱、腰痛、血尿和膿尿等癥狀。根據(jù)發(fā)病情況和病理變化可分為急性腎盂腎炎和慢性腎盂腎炎兩種。,治療：抗感染 抗細(xì)菌藥物：如青霉素類，頭孢菌素類，大環(huán)內(nèi)酯類，氨基苷類，喹諾酮類等。 其他：抗病毒藥，抗結(jié)核

11、藥，抗瘧藥，抗阿米巴藥，抗血吸蟲藥，抗絲蟲藥等。抑制炎癥反應(yīng) 非甾體類（即非類固醇類） 甾體類（固醇類）,第二部分 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。 由于其特殊的抗炎作用，1974年在意大利米蘭召開的國(guó)際會(huì)議上將本類藥物

12、又稱為非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)，阿司匹林是這類藥物的代表，故又將這類藥物稱為阿司匹林類藥物(aspirin-like drugs)。,NSAIDs藥理作用機(jī)制: 通過(guò)抑制環(huán)加氧酶(cyclo-oxygenase, COX) 而抑制前列腺素(prostagladins, PGs)的合成, 從而緩解或消除PGs(特別是PGE2)的致痛、

13、致熱和致炎作用。,NSAIDs的藥理作用 1. 解熱作用： 降低發(fā)熱者的體溫，對(duì)正常人無(wú)影響。正常體溫調(diào)節(jié): 體溫調(diào)節(jié)中樞 散熱←---37oC---→產(chǎn)熱發(fā)熱: 病原體及其毒素 →中性粒細(xì)胞產(chǎn)生與釋放內(nèi)熱源 →體溫調(diào)節(jié)中樞，前列腺素E合成、

14、 釋放增加 →調(diào)定點(diǎn)上調(diào) →這時(shí)產(chǎn)熱↑，散熱↓， →體溫↑。,解熱機(jī)制：解熱鎮(zhèn)痛藥是通過(guò)抑制中樞主要抑制PG合成酶(環(huán)氧酶COX-2)，減少PG（特別是PGE2）的合成，從而消除PG對(duì)體溫調(diào)定點(diǎn)的上調(diào)作用，使散熱增多、產(chǎn)熱減少而發(fā)揮解

15、熱作用。,發(fā)熱是機(jī)體的一種防御反應(yīng)，熱型也是診斷疾病的重要依據(jù)之一，因此，不宜見熱就解。解熱一般是對(duì)癥療法。但體溫過(guò)高或持久發(fā)熱能消耗體力，并引起頭痛、失眠、譫妄及昏迷，小兒高熱易致驚厥，嚴(yán)重者可危及生命。及時(shí)應(yīng)用解熱鎮(zhèn)痛藥可以緩解這些癥狀。但對(duì)幼兒、老年和體弱的患者，體溫驟降及出汗過(guò)多可導(dǎo)致虛脫，應(yīng)注意。,鎮(zhèn)痛作用： 中等程度鎮(zhèn)痛，臨床上常見的慢性鈍痛，如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉或關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)等。無(wú)成癮性，廣泛應(yīng)用。

16、 對(duì)嚴(yán)重創(chuàng)傷性劇痛和內(nèi)臟絞痛無(wú)效。 不產(chǎn)生欣快感與成癮性，臨床廣泛應(yīng)用。,鎮(zhèn)痛機(jī)制：主要作用于外周組織損傷和發(fā)炎時(shí)，局部產(chǎn)生和釋放致痛化學(xué)物質(zhì)(也是致炎物)如緩激肽、PG等。PG（E1、E2和F2α)本身就可致痛。單獨(dú)緩激肽能引起疼痛，PG可使緩激肽等致痛物致痛作用增強(qiáng)。在炎癥過(guò)程中，PG的釋放對(duì)炎性疼痛起放大作用。 解熱鎮(zhèn)痛藥抑制炎癥時(shí)PG的合成，阻斷PG本身的致痛作用和其對(duì)痛覺感受器的增敏作用，從而產(chǎn)生

17、鎮(zhèn)痛作用。,抗炎作用：大多數(shù)解熱鎮(zhèn)痛藥都有抗炎作用，對(duì)控制風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀有肯定療效。 抗炎機(jī)制: NSAIDs通過(guò)抑制PGs合成和抑制某些細(xì)胞粘附因子的活性而產(chǎn)生抗炎作用.,藥物分類1. 水楊酸類-阿司匹林苯胺類-對(duì)乙酰氨基酚吲哚衍生物-吲哚美辛4. 丙酸類-賴普生5. 選擇性COX-2抑制劑-塞來(lái)昔布6. 其他: 保泰松,第一節(jié) 水楊酸類 阿司匹林

18、阿司匹林(aspirin)又叫乙酰水楊酸。作用及應(yīng)用解熱鎮(zhèn)痛：常用劑量（0.5g)即有較強(qiáng)的解熱、鎮(zhèn)痛作用，增強(qiáng)散熱過(guò)程、使發(fā)熱者體溫降低到正常，而對(duì)正常體溫沒有影響。 常與其它解熱鎮(zhèn)痛藥配成復(fù)方，用于輕、中度疼痛，如頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等，例APC(復(fù)方阿司匹林)。,2. 抗風(fēng)濕：大劑量(最大耐受量：3－4g/日）有較強(qiáng)的抗炎、抗風(fēng)濕作用，可使急性風(fēng)濕熱患者1-2天內(nèi)退熱，關(guān)節(jié)紅腫疼痛緩解，血

19、沉下降?？捎糜阼b別診斷急性風(fēng)濕熱。,3.抗血栓形成：抗血小板聚集影響血栓形成(小劑量)，主要是抑制TXA2(血栓素)的生成-臨床用于血栓的預(yù)防。 TXA2----PGI2平衡 血小板： TXA2合成酶→TXA2 →血栓形成 血管內(nèi)膜: PGI2合成酶→PGI2 →抑制血小板聚集.小劑量(40mg/日)即顯著減少TXA2而對(duì)PGI2

20、沒有影響。（血小板壽命8-11天，且與血管內(nèi)膜相比，沒有合成COX-1的能力），用以防治冠心病及術(shù)后血栓形成等血小板高聚集性疾病，阿司匹林在較大劑量 (0.3g)時(shí)也能抑制血管壁內(nèi)PGI2合成酶的活性而減少PGI2的合成。PGI2是TXA2的生理對(duì)抗物，其合成減少可能促進(jìn)凝血及血栓形成。,4. 其他：腦內(nèi)COX-1過(guò)表達(dá)與AD有關(guān)，可試用100mg/日治療。 血中TXA2/PGI2比值增高與妊娠高血壓和先兆子癇有關(guān)，亦可試用40

21、－100mg/日防治。,不良反應(yīng) 短期服用副作用少，長(zhǎng)期大量應(yīng)用有不良反應(yīng)。胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐，胃潰瘍、胃（無(wú)痛性）出血。 因抑制COX-1，干擾了PGs對(duì)胃粘膜的保護(hù)作用。阿司匹林刺激CTZ致惡心、嘔吐。,凝血障礙：出血傾向多見。嚴(yán)重肝損害、低凝血酶原血癥、維生素K缺乏和血友病患者禁用。手術(shù)前一周的患者亦應(yīng)停用，以防出血。產(chǎn)婦臨產(chǎn)前不宜應(yīng)用，以免延長(zhǎng)產(chǎn)程和增加產(chǎn)后出血。 3. 過(guò)敏反應(yīng): 蕁麻

22、疹和血管神經(jīng)性水腫，罕見“阿司匹林哮喘”：白三烯相對(duì)升高。,4. 水楊酸反應(yīng)  阿司匹林劑量過(guò)大 (每日5g以上)可致中毒反應(yīng)，表現(xiàn)為頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴，以及視力和聽力減退等，總稱為水楊酸反應(yīng)，嚴(yán)重者可致過(guò)度換氣、酸堿平衡障礙、高熱、精神錯(cuò)亂、昏迷，應(yīng)立即停藥，靜脈滴注碳酸氫鈉以堿化尿液，加速水楊酸鹽從尿排出。,5.瑞氏綜合征 (Reye's syndrome)  對(duì)患病毒性感染伴有發(fā)熱的兒童和青年

23、，服用阿司匹林有發(fā)生瑞氏綜合征的危險(xiǎn)。此癥雖少見，但可以致死。其表現(xiàn)為開始有短期發(fā)熱等類似急性感染癥狀，繼而驚厥、頻繁嘔吐、顱內(nèi)壓增高與昏迷等?？捎幸贿^(guò)性肝功能異常。病理檢查發(fā)現(xiàn)有內(nèi)臟組織脂肪變性、急性腦水腫等?？赡芘c阿司匹林抑制體內(nèi)干擾素的形成、機(jī)體抗病毒能力下降、肝細(xì)胞線粒體損傷、造成一系列代謝紊亂有關(guān)。故水痘或流行性感冒等病毒性感染者應(yīng)慎用阿司匹林，可用對(duì)乙酰氨基酚等藥代替。,【藥物相互作用】1.阿司匹林與香豆素類抗凝藥、磺酰脲

24、類降糖藥、苯巴比妥、苯妥英鈉及糖皮質(zhì)激素等合用，因發(fā)生血漿蛋白結(jié)合的置換作用，能增強(qiáng)上述藥物的作用，如延長(zhǎng)出血時(shí)間、低血糖反應(yīng)、誘發(fā)潰瘍等。2.阿司匹林妨礙甲氨蝶呤從腎小管分泌而增強(qiáng)其毒性，與呋塞米合用、因競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌系統(tǒng)而使水楊酸排泄減少造成蓄積中毒。3.氨茶堿或其它堿性藥物如碳酸氫鈉可降低阿司匹林療效；酸性藥物可使水楊酸鹽的血藥濃度增加。4.阿司匹林與布洛芬等非甾體抗炎藥合用時(shí)，可使后者的血藥水平明顯降低，胃腸道不良反應(yīng)增加

25、。,第二節(jié) 苯胺類,苯胺類藥物包括非那西丁(phenacetin)和對(duì)乙酰氨基酚(paracetamol)。 對(duì)乙酰氨基酚是非那西丁的活性代謝產(chǎn)物，又稱撲熱息痛。二者作用相似，但對(duì)乙酰氨基酚毒性顯著低于非那西丁。,【藥理作用與應(yīng)用】  本類藥物抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)PG合成的作用強(qiáng)度與阿司匹林相似，但抑制外周PG合成的作用很弱，因此解熱鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)而抗炎抗風(fēng)濕作用很弱。 用于感冒發(fā)熱、神經(jīng)痛、肌肉痛及對(duì)阿司

26、匹林不能耐受或過(guò)敏的患者。,吡唑酮類 吡唑酮類包括氨基比林、安乃近、保泰松和羥布宗等。氨基比林和安乃近可引起致命的粒細(xì)胞減少和過(guò)敏反應(yīng)，臨床已不用，氨基比林僅作為某些解熱鎮(zhèn)痛藥復(fù)方制劑的成分。,保泰松和羥布宗,【藥理作用及應(yīng)用】  保泰松通過(guò)抑制體內(nèi)PG合成而發(fā)揮作用，抗炎抗風(fēng)濕作用強(qiáng)而解熱鎮(zhèn)痛作用較弱?？捎糜陲L(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及強(qiáng)直性脊柱炎，尤以急性進(jìn)展期療效較好。較大劑量可促進(jìn)尿酸排出；可用于治療急性痛風(fēng)。由于

27、本藥的不良反應(yīng)多且嚴(yán)重，故不作為抗風(fēng)濕的首選藥。如需應(yīng)用時(shí)，劑量不宜過(guò)大，療程不宜過(guò)長(zhǎng)。羥布宗的作用、用途及不良反應(yīng)與保泰松相似，但無(wú)促進(jìn)尿酸排出的作用，胃腸道反應(yīng)也較輕。,【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】 本類藥毒性較大，約有10%~15%的患者由于不能耐受而停藥。不良反應(yīng)主要有以下幾方面：1.胃腸道反應(yīng)  常見的有上腹部不適、惡心、嘔吐、腹瀉。飯后服藥可減輕。較大劑量可引起胃和十二指腸出血及潰瘍。潰瘍病患者禁用。2.水鈉潴留&#

28、160; 能促進(jìn)腎小管對(duì)鈉、氯和水的再吸收，引起水腫。低鈉飲食可減輕此反應(yīng)。高血壓、心功能不全患者禁用。3.過(guò)敏反應(yīng)  可出現(xiàn)皮疹。偶見剝脫性皮炎、粒細(xì)胞減少、血小板減少和再生障礙性貧血，故應(yīng)高度警惕，在用藥期間定期檢查血象。4.其它  抑制甲狀腺攝取碘，偶可引起甲狀腺腫大和黏液性水腫。大劑量可引起肝、腎損害，故肝腎功能不良者禁用,第三節(jié)  其它抗炎有機(jī)酸類吲哚美辛,【藥理作用及應(yīng)用】  吲

29、哚美辛是最強(qiáng)的PG合成酶抑制劑，具有顯著的抗炎抗風(fēng)濕和解熱鎮(zhèn)痛作用。本品50mg的抗炎鎮(zhèn)痛效果約與600mg的阿司匹林相當(dāng)。其抗急性風(fēng)濕病及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效與保泰松相似，約2/3患者能獲明顯改善。對(duì)強(qiáng)直性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎也有效。此外還可用于惡性腫瘤引起的發(fā)熱及其它難以控制的發(fā)熱。由于本藥不良反應(yīng)多且嚴(yán)重，僅用于其它藥物療效不顯著的病例，且劑量不宜過(guò)大，一日總量不超過(guò)200mg。如果連用2~4周仍不見效者，應(yīng)改用其它藥

30、物。,【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】  應(yīng)用治療量的吲哚美辛后約有35%~50%的患者發(fā)生不良反應(yīng)，約20%患者因不能耐受而被迫停藥。主要不良反應(yīng)為：1.常見胃腸道反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、食欲不振、潰瘍，有時(shí)并能引起胃出血、穿孔。與水楊酸鹽類合用胃腸道副作用明顯增加，而且療效不如單用吲哚美辛好。2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如頭痛、眩暈等發(fā)生率較高，偶有精神失常。3.可引起肝損害，如黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高，抑制造血系統(tǒng)，可見粒細(xì)胞減

31、少，血小板減少，偶發(fā)再生障礙性貧血。4.常有皮疹、哮喘等過(guò)敏反應(yīng)，也可發(fā)生“阿司匹林哮喘”。與阿司匹林有交叉過(guò)敏性，對(duì)阿司匹林過(guò)敏者不宜使用本品，與氨苯蝶啶合用可引起腎功能損害。本藥禁用于孕婦和兒童，以及哮喘、潰瘍病、精神失常、癲癇、帕金森病和腎病患者。,布洛芬 布洛芬 (ibuprofen, brufen)又稱異丁苯丙酸，為苯丙酸的衍生物。布洛芬口服吸收快且完全，1~2小時(shí)血藥濃度可達(dá)峰值，t1/2約2小時(shí)。本藥可緩慢透過(guò)

32、滑膜腔，血藥濃度降低后關(guān)節(jié)腔內(nèi)仍能保持較高的濃度。該藥易透過(guò)胎盤和進(jìn)入乳汁中，血漿蛋白結(jié)合率99%，主要經(jīng)肝臟代謝，代謝物自腎臟排出。 布洛芬有較強(qiáng)的抗炎抗風(fēng)濕及解熱鎮(zhèn)痛作用，其效力與阿司匹林相近。主要用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎，也可用于一般解熱鎮(zhèn)痛。 布洛芬的胃腸道反應(yīng)較阿司匹林為輕，病人較易耐受。但長(zhǎng)期服用仍應(yīng)注意胃腸潰瘍和出血。偶見頭痛、眩暈和視力模糊。其它不良反應(yīng)如抑制骨髓造血功能、腎毒性及過(guò)敏反應(yīng)均較

33、少見。孕婦、哺乳期婦女及哮喘患者禁用,萘普生 萘普生 (naproxen)也是苯丙酸衍生物?？诜笱杆傥涨彝耆?~2小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值。t1/2為12~15小時(shí)，因而每日服用2次即可。血漿蛋白結(jié)合率98%~99%。本藥能透入胎盤和進(jìn)入乳汁中，除10%以原形自尿排除外，大部分在肝臟代謝為去甲基萘普生，其中60%與葡萄糖醛酸結(jié)合，其余部分是以去甲基萘普生代謝物形式自腎排出。 萘普生具有較強(qiáng)的抗炎抗風(fēng)濕和解熱鎮(zhèn)痛作用，適用

34、于治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎及急性痛風(fēng)等。對(duì)三叉神經(jīng)痛、頭痛也有較好的療效。胃腸道的不良反應(yīng)較阿司匹林或保泰松輕，病人較易耐受。其它尚有眩暈、乏力，偶見過(guò)敏反應(yīng)和黃疸，也可誘發(fā)哮喘。,吡羅昔康和美洛昔康 吡羅昔康 (炎痛喜康，piroxicam，feldene)和美洛昔康(meloxicam)為同類藥，屬苯并噻嗪類的非甾體抗炎藥。對(duì)PG合成酶有強(qiáng)大的抑制作用。吡羅昔康適用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎及急性

35、痛風(fēng)等。特點(diǎn)為用藥劑量小，作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，每日一次20mg與每日3.9g的阿司匹林抗風(fēng)濕作用相當(dāng)。不良反應(yīng)較少，患者易耐受。劑量超過(guò)每日30mg者胃腸道潰瘍發(fā)生率明顯上升。潰瘍病及肝、腎功能不良患者禁用. 美洛昔康對(duì)COX-2具有選擇性的抑制作用，因而其抗炎作用強(qiáng)而不良反應(yīng)較輕。,,,第三部分 糖皮質(zhì)激素類藥物——甾體類抗炎藥,潑尼松又稱強(qiáng)的松,【生理效應(yīng)和藥理效應(yīng)】,1. 生理效應(yīng):在生理情況下所分泌的GC主要影響正常物質(zhì)代謝過(guò)

36、程,2. 藥理效應(yīng)：超生理劑量時(shí)，GC除影響物質(zhì)代謝外，還可產(chǎn)生抗炎、免疫抑制等藥理作用。,【生理效應(yīng)】,1．糖代謝 GC對(duì)維持血糖的正常水平和肝、肌肉的糖原含量起著重要作用，能使肝、肌糖原增加，血糖升高，,原因：一是促進(jìn)糖原異生，能增加肝及肌肉組織中蛋白質(zhì)分解產(chǎn)生的氨基酸及其中間代謝產(chǎn)物合成糖原；二是減慢葡萄糖分解為二氧化碳的氧化過(guò)程，從而有利于中間代謝產(chǎn)物如丙酮酸和乳酸等在外周組織再合成葡萄糖，增加血糖的來(lái)源；三是減少機(jī)體細(xì)

37、胞攝取葡萄糖,2．蛋白質(zhì)代謝 GC能加速肌肉、皮膚、骨、淋巴腺、胸腺等肝外組織的蛋白質(zhì)分解，抑制其合成，因而血中游離氨基酸含量與尿氮排泄量增加，造成負(fù)氮平衡。 長(zhǎng)期大量應(yīng)用可使兒童生長(zhǎng)減慢、肌肉萎縮無(wú)力、皮膚變薄、骨質(zhì)疏松、淋巴組織萎縮與傷口愈合不良等。,3. 脂肪代謝 GC能加速脂肪組織中脂肪的分解，抑制其合成，使血中甘油與游離脂肪酸增多。長(zhǎng)期應(yīng)用，可激活四肢皮下的脂酶，使四肢皮下脂肪減少，還使脂肪重新分布在面、

38、頸、上胸部、背、腹及臀部，形成向心性肥胖。,4．鹽代謝 GC對(duì)水鹽代謝影響較少，尤其是人工合成品。但長(zhǎng)期應(yīng)用也能產(chǎn)生鹽皮質(zhì)激素樣作用，使腎小管對(duì)Na+再吸收增加，K+、H+分泌增加，造成鈉潴留、堿中毒、細(xì)胞外液增多，進(jìn)而導(dǎo)致高血壓與水腫等。GC還可促進(jìn)腎臟排泄鈣、磷，減少腸內(nèi)鈣的吸收。長(zhǎng)期用藥可致骨質(zhì)脫鈣。,【藥理作用】,1．抗炎作用　超生理劑量的GC對(duì)各種原因所致的炎癥以及炎癥的不同階段均有強(qiáng)大的抗炎作用。機(jī)制：（1）抑制炎

39、性介質(zhì)的產(chǎn)生及釋放。GC可使脂皮素（lipocortin, LC）的合成增加，后者抑制磷脂酶A2（PLA2）的活性，使細(xì)胞膜上的花生四烯酸（AA）釋放減少，進(jìn)而減少致炎物質(zhì)前列腺素（PGs）和白三烯（LTs）的生成。,GCs ↓ 膜磷脂 脂皮素1↑ → 　PLA2 ↓ （炎癥抑制蛋白） 　　　　　　　花生四烯酸 　LT↓ PG↓

40、 　?。ㄚ吇饔茫〝U(kuò)血管）,,炎癥介質(zhì) ：,,,,（2）調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的生成。 ① 抑制致炎細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄 包括白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-11、IL-12、IL-13、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）、γ-干擾素（γ-IFN）及粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GＭ-CSF）等。② 通過(guò)對(duì)抗炎

41、細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)錄正性調(diào)節(jié)作用，增加IL-10及IL-Ira(白細(xì)胞介素-1受體拮抗蛋白)的生成。,（3）抑制一氧化氮合酶的活性。許多細(xì)胞因子激活一氧化氮合酶（nitric oxide synthase, NOS），使致炎物質(zhì)NO生成增多。GC可抑制NOS基因的表達(dá)，減少NO生成，抑制NO的致炎作用。,抗炎特點(diǎn):,炎癥早期：GCs減輕滲出、水腫、毛細(xì)血管擴(kuò)張、白細(xì)胞浸潤(rùn)及吞噬，緩解紅、腫、熱、痛等癥狀 炎癥后期：GCs抑制毛細(xì)

42、血管、纖維母細(xì)胞增生，延緩肉芽組織的生成，防止粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥 弊端：降低機(jī)體防御功能，致感染擴(kuò)散，阻 礙創(chuàng)口愈合,2．免疫抑制作用,（1）抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理 （2）加速敏感動(dòng)物淋巴細(xì)胞的破壞和解體 （3）干擾體液免疫，使抗體生成減少 （4）消除免疫反應(yīng)所致的炎癥反應(yīng),3．抗毒作用 GC雖不能中和細(xì)菌內(nèi)毒素，但能提高機(jī)體對(duì)內(nèi)毒素的耐受力，能迅速退熱并緩解中毒

43、癥狀。這與GC能穩(wěn)定溶酶體膜而減少內(nèi)源性致熱原的釋放以及降低下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞對(duì)致熱原的敏感性有關(guān)。,4．抗休克作用 一般認(rèn)為，超大劑量GC對(duì)多種原因引起的休克有拮抗作用。其原因除抗炎、免疫抑制及抗毒作用外，可能還與下列因素有關(guān)：①加強(qiáng)心肌收縮力，使心排血量增多；②使痙攣血管擴(kuò)張，改善微循環(huán)；③穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（myocardio-depressant factor, MDF）的形成，從而防止MDF所致的心肌收縮無(wú)

44、力與內(nèi)臟血管收縮。,5．對(duì)血液成分的影響,① 大劑量GC雖然使中性粒細(xì)胞增多，但卻抑制其游走、吞噬及消化功能，因而減輕炎癥浸潤(rùn) ② 使血紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白含量增加，大劑量使血小板數(shù)及纖維蛋白原濃度增加，凝血時(shí)間縮短 ③ GC還能使血中淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性白細(xì)胞及嗜堿性白細(xì)胞數(shù)目減少。,6. 中樞作用 GC能影響認(rèn)知能力及精神行為，并能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，出現(xiàn)欣快、失眠、激動(dòng)，少數(shù)人可出現(xiàn)焦慮、抑郁，甚至誘發(fā)精神失常

45、,7．其他作用 GC能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，增強(qiáng)食欲，促進(jìn)消化,【作用機(jī)制】,GC的大部分作用是通過(guò)與細(xì)胞質(zhì)中的糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor, GR）結(jié)合，經(jīng)由復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，增加或減少靶基因的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)的。,【體內(nèi)過(guò)程】 GC類藥物口服或注射都可被吸收氫化可的松入血后90%與血漿蛋白結(jié)合，其中80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)球蛋白（transcortin，corticosteroid binding

46、 globulin，CBG）結(jié)合，10%與白蛋白結(jié)合,結(jié)合型無(wú)生物活性 主要在肝生物轉(zhuǎn)化 ,代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合成水溶性代謝物隨尿排出,【臨床應(yīng)用】,1．替代療法 適用于治療急慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（包括腎上腺危象和艾迪生病）、腺垂體功能減退癥及腎上腺次全切除術(shù)后。,2．嚴(yán)重感染 原則上應(yīng)限于嚴(yán)重感染并伴有明顯中毒癥者 。應(yīng)用GC的目的在于抑制對(duì)機(jī)體有害的炎癥和過(guò)敏反應(yīng)，迅速緩解癥狀，防止腦、心等重要器官的損害，有助于

47、病人度過(guò)危險(xiǎn)期。,3．自身免疫性疾病 對(duì)于自身免疫性疾病例如風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、腎病綜合征等，可適當(dāng)選用GC治療，但只有緩解癥狀的作用，停藥后易復(fù)發(fā)。,4. 過(guò)敏反應(yīng) 過(guò)敏性皮炎、濕疹 等通過(guò)此類藥物的免疫抑制作用，可迅速緩解癥狀 但嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)如青霉素過(guò)敏，需腎上腺素治療。,5．血液病 用于治療急性淋巴細(xì)胞性白血病、再生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥等。,6．局部應(yīng)用 可用于治療接觸

48、性皮炎、濕疹、肛門瘙癢、銀屑病等，宜選用氫化可的松、潑尼松龍或氟輕松等。 也可局部用于眼前部的炎癥如結(jié)膜炎、角膜炎、虹膜炎，能迅速奏效，對(duì)于眼后部炎癥如脈絡(luò)膜炎、視網(wǎng)膜炎則需全身或球后給藥。,【不良反應(yīng)】,1．長(zhǎng)期大量應(yīng)用所引起的不良反應(yīng) （1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)征 （庫(kù)欣綜合征） 表現(xiàn)為肌無(wú)力與肌萎縮（多發(fā)于四肢的大肌群，也可在骨盆與肩胛骨肌群）、皮膚變薄、滿月臉、水牛背、痤瘡、多毛、浮腫、高血壓、

49、動(dòng)脈硬化、低血鉀、糖尿等。,（2）誘發(fā)或加重感染 （3）誘發(fā)或加重潰瘍 （4）其他 欣快、食欲增加、激動(dòng)、失眠，偶致精神失?；蛘T發(fā)癲癇發(fā)作 ，還能使眼內(nèi)壓升高以及引起白內(nèi)障等眼部并發(fā)癥,（2）反跳現(xiàn)象 長(zhǎng)期用藥因減量太快或突然停藥所致原病復(fù)發(fā)或加重的現(xiàn)象，其原因可能是病人對(duì)GC產(chǎn)生了依賴性或病情未充分控制所致。,【禁忌證】　 精神病、癲癇、消化性潰瘍、手術(shù)后、創(chuàng)傷和骨折后、骨質(zhì)疏松、嚴(yán)重高血壓、糖尿病、孕婦、藥物不

50、易控制的感染、角膜潰瘍、青光眼、白內(nèi)障等均可列為禁忌。 當(dāng)適應(yīng)證與禁忌證同時(shí)存在時(shí)，應(yīng)權(quán)衡利弊，慎重決定。,【療程及用法】,1．大劑量突擊療法 適用于危重病人的搶救，如嚴(yán)重中毒性感染及各種休克。一般不超過(guò)3~5天，可突然停藥。如氫化可的松首次可靜脈注射200~300mg, 每天1.0g（或其他制劑的等效量）。,2．一般劑量長(zhǎng)程療法 適用于反復(fù)發(fā)作、累及多種器官的慢性疾病，如結(jié)締組織病、腎病綜合征等。 一般用潑尼松

51、口服10~20mg（或其他制劑的等效量），每天3次，產(chǎn)生療效后不能突然停藥，應(yīng)逐漸減量至最小維持量。,3．隔日療法 在長(zhǎng)程療法中對(duì)某些慢性病例可采用隔日一次給藥法，即將兩天的總藥量在隔日早晨一次給予。 這是一種能減輕對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能抑制的有效方法。其理論根據(jù)是腎上腺皮質(zhì)分泌氫化可的松具有晝夜節(jié)律性，即每天上午8時(shí)分泌可達(dá)高峰，而后逐漸降低，晝夜間血漿氫化可的松的水平可相差4倍之多。推測(cè)循環(huán)中氫化可的松對(duì)垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的生

52、理性負(fù)反饋?zhàn)饔迷谏衔?時(shí)最強(qiáng)，若清晨一次給藥，此刻正與生理性負(fù)反饋?zhàn)饔脮r(shí)間一致，對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能的抑制較小。,4．小劑量替代或補(bǔ)充療法 用于腺垂體功能減退，艾迪生病及腎上腺皮質(zhì)次全切除術(shù)后。一般選用氫化可的松，早晨20mg，下午10mg，須長(zhǎng)期應(yīng)用,5．局部用藥 用于眼病和皮膚病，可用氫化可的松及潑尼松龍等。,第三部分 合理用藥原則明確診斷，確定藥物治療目的分析影響藥物作用的因素，實(shí)施個(gè)體化用藥方案力求實(shí)現(xiàn)臨床用藥安全、有效