常用抗菌藥物的特征與合理應(yīng)用

1、,,1,孫淑娟 簡介,博士，主任藥師，山東省千佛山醫(yī)院藥學部副主任，主要從事臨床藥學與臨床藥師培訓帶教工作。山東大學教授，碩士研究生導師，發(fā)表論文80余篇，SCI收錄16篇，主編書籍6部。2007年去亞特蘭大參加了“美國藥師協(xié)會學術(shù)年會”2009年去美國Samford University 與Princeton Baptist Medical Center進修臨床藥學實踐半年。2009-2013連續(xù)4年參加了亞洲臨床藥學大會

2、，并在大會上進行了學術(shù)交流。,2,中國醫(yī)藥教育協(xié)會 藥物臨床應(yīng)用 專業(yè)委員會 副主任委員中國藥理學會 化療藥理專業(yè)委員會 委員山東省藥學會 醫(yī)院藥學專業(yè)委員會 副主任委員山東省醫(yī)師協(xié)會 臨床藥學專委會 副主任委員山東省藥學會 抗生素臨床合理應(yīng)用 專業(yè)委員會 委員

3、《British Journal of Pharmacetical Research》 審稿專家《Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials》閱稿專家 《Journal of Infection in Developing Countries》 閱稿專家,常用抗菌藥物的特征與合理應(yīng)用,山東省千佛山醫(yī)院 孫淑娟

4、 2015.4.24,3,抗菌藥物應(yīng)用現(xiàn)狀,抗菌藥物的臨床地位：感染的治療與預(yù)防涉及臨床各個科室消耗量大不合應(yīng)用現(xiàn)象普遍存在,4,不合理用藥的結(jié)果,不合理用藥現(xiàn)象的普遍存在，導致: ADRs (1/3) 醫(yī)藥資源的浪費和醫(yī)藥費用的增加 真菌感染發(fā)生率增加 耐藥菌分離率不斷增高不合理用藥- -是細菌耐藥性產(chǎn)生的重要因素。,,,5,抗菌藥物與耐藥菌株選擇的相關(guān)性,,6,抗感染面臨的挑戰(zhàn),革蘭陽性菌：

5、MRSA，MRSE 耐甲氧西林的葡萄珠菌VRE 耐萬古霉素的腸珠菌PRSP 耐青霉素的鏈珠菌革蘭陰性菌：產(chǎn)ESBL和AmpC的腸桿菌科細菌多藥耐藥 (MDR) 銅綠假單胞菌泛耐藥 (PDR）鮑曼不動桿菌CRE 耐碳青霉烯類抗菌藥物的腸道菌KPC　(產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯氏菌)NDM-1超級細菌,7,面對上百種抗菌藥物,?,,,全球性的問題使發(fā)病率、死亡率、醫(yī)療成本增加 醫(yī)院和社區(qū)均

6、可發(fā)生2011年4.7號世界衛(wèi)生日No action today, no cure tomorrow.,摘自 Infectious Diseases Society of American (IDSA). 由 http://www.idsociety.org/pa/IDSA_Paper4_final_web.pdf 提供 訪問于 2005年7月; Cosgrove SE et al Arch Intern Med 2002;16

7、2:185–190; Ben-David D, Rubenstein E Curr Opin Infect Dis 2002;15:151–156; Colodner R et al Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23:163–167.,細菌耐藥現(xiàn)狀,8,,如何合理使用抗菌藥物 ？掌握抗菌藥物的作用特征如何避免或減少ADRs?掌握各類抗菌藥物應(yīng)注意事項,9,Contents,常用抗菌藥

8、物,10,抗菌藥物的分類與相關(guān)概念,來源：抗生素、合成抗菌藥物 抗菌效果：抑菌劑 & 殺菌劑(體外) PK/PD分類: 時間依賴、濃度依賴 管理分類：非限制使用、限制使用、特殊使用 作用機制： 化學結(jié)構(gòu):,11,抗菌藥物—化學結(jié)構(gòu)分類

9、 ㈠、抗生素 ㈡、 合成抗菌藥物,1. β內(nèi)酰胺類 青霉素等； 2. 氨基糖苷類 慶大霉素等； 3. 大環(huán)內(nèi)酯類 紅霉素等； 4. 四環(huán)素類 四環(huán)素等； 5. 多肽類 萬古霉素等； 6. 林可霉素類 林可霉素等； 7.呋西地酸,1. 喹諾酮類 吡哌酸等；2. 磺胺類及甲

10、氧芐氨嘧啶；3. 硝基咪唑類 甲硝唑等；4.硝基呋喃類 呋喃唑酮等。5. 惡唑烷酮類 利奈唑胺,12,㈠、抗生素（Antibiotics）1、β-內(nèi)酰胺類（β-Lactams）,13,青霉素類品種分布,窄譜（天然）：青霉素G、芐星青霉素、青霉素V。的　　　　　　　G+球菌、嗜血桿菌屬、致病螺旋體耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、 雙氯西林、氟氯西林（骨組織C高）；　　　　　　　

11、 替莫西林 　　　　　 　　　 　　　　　　　　　　　　　　 　廣譜青霉素類：氨芐西林、阿莫西林對銅綠假單胞菌有效的廣譜青霉素：羧芐西林、替卡西林 、磺芐西林、哌拉西林（復方） 呋芐西林美洛西林（復方）、阿洛西林（膽C>血C),β-內(nèi)酰胺類,β-內(nèi)酰胺類,14,注：“++”表示臨床

12、有效或敏感菌＞60%，“+”表示臨床敏感/耐藥不確定或敏感菌30%-60%，“-”表示臨床無效或敏感菌＜30%，空白表示資料欠缺。,15,注：“++”表示臨床有效或敏感菌＞60%，“+”表示臨床敏感/耐藥不確定或敏感菌30%-60%，“-”表示臨床無效或敏感菌＜30%，空白表示資料欠缺。,16,頭孢菌素類,頭孢菌素類抗生素是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的一類抗生素，按其抗菌性能分四代： G+ G- 酶 綠膿

13、厭氧菌 腎毒性Ⅰ代：++++ + 不穩(wěn)定 無效 - ++Ⅱ代：+++ ++ 穩(wěn)定 無效 + +Ⅲ代：+ +++ 穩(wěn)定 有效 + ±Ⅳ代：++ ++++ 穩(wěn)定 有效 + ±Ⅴ代：對包括MRSA在內(nèi)的革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均具有強大的抗菌活性。,β-內(nèi)酰胺類,β-內(nèi)酰胺類,17,頭孢菌素類品種分布,Ⅰ代頭孢（抗G

14、+菌）Ⅰ代頭孢（1962—1970） 品種:頭孢氨芐、頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢羅齊 　　 　頭孢噻吩、頭孢羥氨芐、頭孢沙定、頭孢曲嗪、　　　 頭孢雷特、 頭孢匹林、氯碳頭孢、頭孢硫脒頭孢唑林（Cefazolin）：G+，預(yù)防切口感染頭孢拉定（Cefradine）：G+，預(yù)防切口感染頭孢硫脒（Cefathiamidine）： G+，腸球菌有效Ⅰ代缺點：對酶不穩(wěn)定 ，有一定腎毒性。不能透過 血腦屏

15、障，不用于細菌性腦膜炎的治療。,β-內(nèi)酰胺類,β-內(nèi)酰胺類,18,Ⅱ代：對G+、G-有效頭孢孟多：Ⅱ代中對G+菌作用最強（同Ⅰ代）， 對酶不穩(wěn)；頭孢呋辛：可通過血腦屏障，毒性低； 口服制劑血藥濃度是靜脈的1/10, 單純尿路感染與中耳炎 圍手術(shù)期預(yù)防用藥 頭孢克洛：藥代優(yōu)于頭孢呋辛（達峰時、峰濃度、

16、 生物利用度均優(yōu)于前者）， 對流感嗜血桿菌作用強。頭孢替安：分布廣泛，血液、腎組織及膽汁中濃度較 高,難以透過血腦屏障，口服吸收迅速。 頭孢丙烯:（施復捷）用于社區(qū)獲得性呼吸道感染。,頭孢呋辛,19,Ⅲ代：應(yīng)用不當，誘導ESBLS (1979—1988） 抗G-菌，但對陰溝腸桿菌、不動桿菌無效頭孢他啶：抗綠膿，對酶穩(wěn)定，誘導產(chǎn)生ESBLs作用強；

17、 對MRSA、腸球菌、 厭氧菌的作用差；頭孢哌酮（復方）：抗綠膿僅次于頭孢他啶 ，對酶不穩(wěn)， 對鏈球菌、肺炎球菌有作用，膽汁中濃度高； 肝腎雙途經(jīng)排泄。頭孢曲松：對腸桿科菌有強大作用，對溶血性鏈球菌、肺炎球菌亦 有良好作用。對酶穩(wěn)定，t1/2=8, 可以O(shè)D 給藥。肝腎 雙途經(jīng)排泄；可透過血腦屏障；對綠膿、MRSA、腸球菌、

18、 厭氧菌、陰溝腸桿菌、不動桿菌屬不敏感。頭孢噻肟：抗G-與頭孢三嗪相似，但t1/2=0.5-1h, 需q6-8h給藥。 腎排，在膽囊不形成淤積。頭孢地嗪：有免疫調(diào)節(jié)作用。頭孢唑肟：（益左欣）對本品及其它頭孢過敏者禁用頭孢匹胺：（斯壯）在靜滴中與其它藥液連續(xù)輸入時輸液器中容易出 現(xiàn)乳白色結(jié)晶。,β內(nèi)酰胺類,20,第三代頭孢菌素比較,21

19、,Ⅲ代口服頭孢菌素,頭孢地尼：定位：社區(qū)獲得性感染(CAP)　　　　　　抗G+球菌作用優(yōu)于頭孢克洛, 　耐酶：對由于產(chǎn)酶而耐青G的菌敏感， 對由于PBP改變而耐青G的菌無效。 含鐵、鎂、鋁的抗酸藥，至少在使用前2h使用本品。頭孢布烯：對腸桿菌科菌活性強。 對綠膿、金葡、腸球菌、不動桿菌、厭氧菌無效。　頭孢克肟：抗菌譜包括：鏈

20、球菌、肺炎鏈球菌、淋球菌、　　　　　　大腸桿菌、克雷白桿菌、卡他布拉漢菌、　　　　　　沙雷桿菌、枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌、　　　　　　產(chǎn)氣腸桿菌、流感嗜血桿菌等，但對葡萄球菌無效。 酯型前體藥：頭孢特侖酯（美愛克）、頭孢他美酯（珍良）、 頭孢泊肟酯,22,Ⅳ代頭孢：頭孢吡肟（Cefepime） 、Cefoselis） 、頭孢匹羅（Cefpiome） 頭孢噻利 （,更易透過G- 外膜，菌

21、體內(nèi)濃度高，并與PBP親和力更強，作用快，抗綠膿作用強。 對G+球菌，如葡萄球菌、鏈球菌作用強于三代頭孢，但對MRSA作用仍不理想；對β-內(nèi)酰胺酶較三代穩(wěn)定，但對ESBLs仍不穩(wěn)定。產(chǎn)AmpC 酶菌感染：可用四代頭孢，三代無效腎功能不全患者而未相應(yīng)調(diào)整頭孢吡肟劑量時，可引起：腦病、肌痙攣、癲癇、如發(fā)生與治療有關(guān)的癲癇，應(yīng)停止用藥，必要時，應(yīng)進行抗驚厥治療。老年人應(yīng)用頭孢吡肟易引起腦病與肌痙攣,β-內(nèi)酰胺類,頭孢吡肟（Cefep

22、ime）,23,常見革蘭陽性菌對頭孢菌素類藥物的敏感性比較,注：“++”表示臨床有效或敏感菌＞60%，“+”表示臨床敏感/耐藥不確定或敏感菌30%-60%，“-”表示臨床無效或敏感菌＜30%，空白表示資料欠缺。,24,25,非典型β-內(nèi)酰胺類-碳青霉烯類,特點：抗菌譜廣，對 G＋ 、G－ 菌、厭氧菌作用顯著；兩性離子，組織穿透力強。對β－內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，但對金屬酶不穩(wěn)定。品種分布：Ⅰ類： 厄他培南:對綠膿桿菌無效。Ⅱ類：亞胺

23、培南+西司他丁鈉→ 泰能；高劑量引起癲癇， 特別是腎功能不者應(yīng)用時要注意。 美洛培南→對腎脫氫肽酶穩(wěn)定，提高了抗菌活性，又降低 了其對腎及中樞的毒性。 帕尼培南+倍他豐隆→卡爾倍寧 多利培南：抗綠膿活性最強 比阿培南：中樞毒性低 Ⅲ類：抗G＋ 、G－ 菌，包括耐藥菌。臨床應(yīng)用：適用于各種敏感菌所致

24、的危重感染，包括ESBL或AmpC菌局限性：屎腸球菌、嗜麥芽窄食單胞菌、黃桿菌屬、MRSA、PRSP、 難辯梭狀芽孢桿菌。,β-內(nèi)酰胺類,β-內(nèi)酰胺類,26,頭霉素類、氧頭孢烯類,氧頭孢烯類：氟氧頭孢（MRSA）、拉氧頭孢作用與三代頭孢相當，對大腸桿菌、流感桿菌、克雷白桿菌、各型變形桿菌、腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、沙雷桿菌、擬桿菌等有良好的抗菌作用。對銅綠假單胞菌和不動桿菌作用較差；對金黃色葡萄球菌、肺炎球菌等革蘭

25、陽性菌的作用比頭孢噻吩、頭孢唑啉和青霉素弱。對腸球菌、非發(fā)酵菌無效。頭霉素類： (G+、 G-，耐酶) 頭孢西?。?(抗厭氧菌、淋病雙球菌)－盆腔炎一線治 療藥物，也用于治療混合感染，包括糖尿病足感染。 頭孢替坦：+(抗厭氧菌、淋病雙球菌) 頭孢美唑：+ 抗ESBL菌、革蘭氏陽性厭氧菌(消化球菌、消化鏈球菌) 頭孢米諾：G+、G-,特別對大

26、腸、肺克、流感嗜血、變形桿菌屬、 脆弱擬桿菌有很強的抗菌作用。 ADR: 休克、全血細胞減少癥、假膜性大腸炎。。。,27,非典型β-內(nèi)酰胺類,單環(huán)菌素類：氨曲南、卡蘆莫南、奧西莫南 (G－、抗綠膿與頭孢哌酮相似，耐酶， 對厭氧菌 無效) 定位？β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：克拉維酸、舒巴

27、坦、他唑巴坦， 具有β內(nèi)酰胺環(huán)，競爭抑制。,β-內(nèi)酰胺類,β-內(nèi)酰胺類,28,注：“++”表示臨床有效或敏感菌＞60%，“+”表示臨床敏感/耐藥不確定或敏感菌30%-60%，“-”表示臨床無效或敏感菌＜30%，空白表示資料欠缺。,29,注：“++”表示臨床有效或敏感菌＞60%，“+”表示臨床敏感/耐藥不確定或敏感菌30%-60%，“-”表示臨床無效或敏感菌＜30%，空白表示資料欠缺。,30,β-內(nèi)酰胺酶抑制

28、劑復方制劑,阿莫西林/克拉維酸（強力阿莫仙、安奇）哌拉西林/他唑巴坦（特治星、康得力）替卡西林/克拉維酸氨芐西林/舒巴坦哌拉西林/舒巴坦阿莫西林/舒巴坦美洛西林鈉+舒巴坦（凱韋可）頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉（舒普深、海舒必）,31,β-內(nèi)酰胺類藥代特征,32,33,,34,β-內(nèi)酰胺類-給藥方案,t1/2 短無明顯PAE時間依賴性抗生素TC>MIC = 40-60%日劑量：bid-qid iv drip NS,靜脈

29、給藥,,β-內(nèi)酰胺類,35,β-內(nèi)酰胺類用藥注意事項,過敏問題穩(wěn)定性：溶媒、酸堿藥物ADR,36,過敏問題,青霉素類：無論何種給藥途徑，用前心須做皮試 青霉素是引起過敏反應(yīng)最常見的藥物（1%-10%） 易發(fā)生速發(fā)型過敏反應(yīng)。頭孢類（1%-3%，碳青霉烯類也有類似的比例）與青霉素類有部分交叉過敏反應(yīng)；1%-7%對青霉素敏的患者對頭孢類、碳青霉烯類也過敏。用藥前必須詳細詢問患者有無：

30、頭孢類、青霉素類或其它藥物過敏史;有青霉素、其它β-內(nèi)酰胺類及其它藥物過敏史者，有明確應(yīng)用指征時，應(yīng)謹慎使用本類藥物。禁用于：對任何一種頭孢菌素類抗生素有過敏史有青霉素過敏性休克史的患者。皮試？皮試液？,37,不良反應(yīng)與注意事項,胃腸道反應(yīng)：常與菌群失調(diào)、二重感染有關(guān)，尤其是應(yīng)用二、三、四代頭孢菌素時應(yīng)注意。腎毒性：氨基糖苷類與一代頭孢合用時，可加重前者的腎毒性。注意監(jiān)測腎功能。出血的傾向：⑴具有硫甲基四氮唑側(cè)鏈的頭孢菌素在

31、體內(nèi)干擾維生素K合成和活化；⑵廣譜頭孢菌素有抑制正常腸道菌群產(chǎn)生維生素K，影響凝血機制；⑶ 7位碳原子的取代基中有-COOH 的頭孢菌素可抑制血小板聚集。 戒酒硫樣反應(yīng)：含硫甲基四氮唑結(jié)構(gòu)的頭孢菌素，能抑制乙醛脫氫酶的活性，故不可與乙醇并用。,38,雙硫侖樣反應(yīng),在接觸雙硫侖后飲酒出現(xiàn)的癥狀稱為雙硫侖樣反應(yīng)。雙硫侖（disulfiram）：又稱戒酒硫，是治療慢性乙醇中毒、乙醇中毒性精神病的藥物。作為戒酒藥已收入美國、日本等國藥典

32、。作用機制：雙硫侖可抑制醛糖氧化還原酶，使乙醛不能氧化為乙酸，致使體內(nèi)乙醛濃度升高，產(chǎn)生不適。應(yīng)用雙硫侖是期望飲酒者對酒產(chǎn)生厭惡的條件反射。由于雙硫侖從體內(nèi)排出緩慢，所以服藥期間甚至在停藥后1wk～2wk內(nèi)飲用含有酒精的飲料也可出現(xiàn)戒酒硫樣反應(yīng)。雙硫侖只適用于有強烈戒酒愿望的自覺戒酒者。,39,雙硫侖樣反應(yīng)-臨床表現(xiàn),輕者：服用該藥后即使飲用少量的酒，身體也會產(chǎn)生：面部潮紅、頭痛、腹痛、惡心、嘔吐、心動過速和低血壓等。重者可導致

33、：呼吸抑制、心肌梗死、急性心力衰竭及死亡。臨床表現(xiàn)為：胸悶、氣短、喉頭水腫、口唇紫紺、呼吸困難、心率增快、血壓下降、四肢乏力、面部潮紅、多汗死、搶眼、頭痛、惡心、嘔吐、眼花、嗜睡、幻覺、恍惚、甚至休克，血壓下降至60～70/30～40mmHg，并伴有意識喪失。容易誤診為镅性冠脈綜合征、心力衰竭等。雙硫侖樣反應(yīng)嚴重程度：與應(yīng)用藥物的劑量、飲酒量呈正比。飲用白酒較啤酒、含酒精飲料等反應(yīng)重，用藥期間飲酒較停藥后飲酒反應(yīng)重。,40,引起雙硫侖

34、樣反應(yīng)的藥物,頭孢菌素類：頭孢哌酮、頭孢哌酮-舒巴坦、頭孢曲松、頭孢美唑、頭孢美唑、頭孢米諾、拉氧頭孢、頭孢甲肟、頭孢孟多、頭孢替安、頭孢克洛、頭孢唑林、頭孢拉啶、頭孢氨芐等，其中以頭孢哌酮致雙硫侖樣反應(yīng)的報告最多、最敏感，如有患者在使用后吃酒心巧克力、服用藿香正氣水，甚至僅用酒精處理皮膚也會發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)。化學結(jié)構(gòu)上共同的特點：是在其母核7 – 氨基頭孢烷酸（7-ACA）環(huán)的3位上有甲硫四氮唑。頭孢曲松曾被認為同：頭孢噻肟、頭孢

35、他啶、頭孢磺啶、頭孢唑肟、頭孢克肟一樣，因不含甲硫四氮唑基團，在應(yīng)用期間飲酒不會引起戒酒硫樣反應(yīng)。但新的資料記載，應(yīng)用該藥期間飲酒或合用含酒精的藥物時也可引起戒酒硫樣反應(yīng)。另外：甲硝唑、替硝唑、酮康唑、呋喃唑酮、氯霉素、甲苯磺丁脈、格列本脈、苯乙雙胍等均可引起雙硫侖樣反應(yīng)。,41,,頭孢唑林,42,頭孢曲松與含鈣溶液,說明書增加警示語：“本品不能加入哈特曼氏（復方乳酸鈉溶液、乳酸鈉林格氏液）、林格氏等含有鈣的溶液中使用。本品與含鈣劑或

36、含鈣產(chǎn)品合并用藥有可能導致致死性結(jié)局的不良事件”。 連續(xù)靜脈輸入頭孢曲松鈉和葡萄糖酸鈣時，輸液管中液體會呈現(xiàn)乳白色并帶有絮狀物。 頭孢曲松鈉可誘發(fā)膽道結(jié)石和泌尿系統(tǒng)結(jié)石 ：頭孢曲松鈉主要由腎臟排泄(占給藥劑量的33%-67%,平均40%),其余部分經(jīng)膽道系統(tǒng)排泄，故頭孢曲松鈉在膽汁與腎臟中濃度很高,如與鈣離子結(jié)合后,可形成不溶性頭孢曲松鈣沉淀,并很快在膽管或膽囊及腎收集系統(tǒng)形成結(jié)石(或泥沙)。,43,頭孢匹胺：配伍問題,頭孢匹胺鈉與

37、：氨溴索注射液、依替米星注射液、奧硝唑注射液、氯化鉀注射液、維生素B6注射液、 西咪替丁注射液、注射用奧美拉唑鈉、注射用泮托拉唑鈉等、喹諾酮類抗生素如左氧氟沙星注射液、洛美沙星注射液、加替沙星注射液、依諾沙星注射液等在加入同一組液體輸入或兩種藥液連續(xù)輸入后，輸液器內(nèi)都會出現(xiàn)白色渾濁物（結(jié)晶狀）。 頭孢匹胺與痰熱清存在配伍禁忌，混合液立即變成乳白色渾濁液 多烯磷膽堿（易善復 ） 頭孢匹胺 配伍禁忌 …….,44,案例：,頭孢哌酮-

38、舒巴坦：過敏反應(yīng)、戒酒硫樣反應(yīng)、皮下出血頭孢曲松：過敏、與鈣制劑合用不適，口服頭孢， 飲酒，死亡,45,2. 氨基糖苷類抗生素 Aminoglycosides,特點 水溶性好,可肌注與靜滴 腸道吸收差（病理情況？） 抑制細菌蛋白合成 抗菌譜廣：葡萄球菌、腸桿菌、銅綠假單胞菌 不同品種間部分或完全交叉耐藥 蛋白結(jié)合率低（<10%）, t1/2短(2-2.5h)。 大多經(jīng)腎排泄 ADRs：耳毒性、腎毒性

39、、神經(jīng)肌肉阻滯作用。,46,Ⅰ代 Ⅱ代 Ⅲ代,鏈霉素類 鏈霉素新霉素類 新霉素 巴龍霉素 核糖霉素卡那霉素類 卡那霉素 妥布霉素 阿米卡星 地貝霉素 阿貝卡星慶大霉素類 慶大霉素 異帕卡星 小諾霉

40、素 奈替米星 西梭霉素 依替米星福提霉素類 阿司米星 達地米星淋球菌―大觀霉素,氨基糖苷類,47,注：“++”表示臨床有效或敏感菌＞60%，“+”表示臨床敏感/耐藥不確定或敏感菌30%-60%，“-”表示臨床無效或敏感菌＜30%，空白表示資料

41、欠缺, “S”表示與作用于細胞壁的抗菌藥物合用可協(xié)同。,48,注：“++”表示臨床有效或敏感菌＞60%，“+”表示臨床敏感/耐藥不確定或敏感菌30%-60%，“-”表示臨床無效或敏感菌＜30%，空白表示資料欠缺,,49,臨床地位與存在問題,氨基糖苷類,50,,給藥方案：Once-Daily0.9％氯化鈉注射液 100ml 依替米星 0.3

42、 qd iv drip1-2次/日, 0.1～ 0.15g稀釋于100ml的生理鹽水或5％葡萄糖注射液中，靜滴，滴注1h。,51,耳毒性：誘發(fā)毛細胞糖代謝和能量利用障礙，導致毛細胞退變，損害第8對腦神經(jīng)（前庭、耳蝸神經(jīng)），分別引起： 前庭神經(jīng)損害：眩暈、 頭昏、惡心、嘔吐； 新霉素>卡那霉素>鏈霉素>西索米星>阿米卡星>慶

43、大霉素>妥布霉素>奈替米星>依替米星 耳蝸神經(jīng)損害：耳鳴、聽力降低 、甚至永久性耳聾 新霉素>卡那霉素>阿米卡星>西索米星>慶大霉素>妥布霉素>奈替米星>鏈霉素>依替米星,不良反應(yīng)（共性）,預(yù)防： (1) 嚴格控制適應(yīng)證，兒童，老人，孕婦更應(yīng)慎重； (2) 用藥期間注意發(fā)現(xiàn)早期毒性，詢問早期癥狀（眩暈、耳鳴），檢查聽力；及早停藥。避免：

44、 (1) 與有耳毒性的藥物合用，如萬古霉素、高效利尿藥（如呋塞米、依他尼酸）、脫水藥甘露醇以及抗腫瘤藥順鉑等合用； (2) H1受體阻斷劑可掩蓋其耳毒性，避免合用； (3) 鎮(zhèn)靜催眠類藥物可抑制患者反應(yīng)性，合用時慎重。,2. 腎毒性：藥物與腎近曲小管有親和力，使藥物在腎皮質(zhì)內(nèi)蓄積引起。 表現(xiàn)：蛋白尿、管型尿、血尿、氮質(zhì)血癥等 新霉素>卡那霉素>慶大霉素>妥布霉素>阿米卡星&g

45、t;鏈霉素>奈替米星>依替米星 預(yù)防： (1) 長期應(yīng)用要定期檢查腎功能，腎功能不良的患者慎用或禁用； (2) 避免與其他腎毒性藥物合用，如：萬古霉素、多粘菌素、兩性霉素B、第一代頭孢菌素類等。,3. 神經(jīng)肌肉麻痹：與劑量、給藥途徑、用藥種類有關(guān)，多在胸、腹腔給藥時產(chǎn)生，大量、快速靜脈滴注時易引起。重癥肌無力者尤易發(fā)生，可致呼吸停止。,機制： 與Ca2+結(jié)合，或在突觸前膜與Ca2+競爭離子通道

46、，抑制乙酰膽堿的釋放，從而阻滯運動神經(jīng)-肌肉接頭傳遞。,引起神經(jīng)肌肉麻痹的順序： 新霉素＞鏈霉素＞卡那霉素＞奈替米星＞阿米卡星＞慶大霉素＞妥布霉素>依替米星 防治： (1) 避免與肌松藥、全麻藥、鎮(zhèn)靜藥及林可霉素類以防呼吸抑制等不良后果的發(fā)生； (2) 一旦發(fā)生，可采用新斯的明和鈣劑搶救。,ADR與注意事項,耳、腎毒性：耳、腎毒性監(jiān)測新生兒、嬰幼兒、老年患者盡量避免使用；妊娠期、哺乳期

47、避免使用。不宜與其它具耳、腎毒性、神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用的藥物、強利尿劑合用。神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用:不能靜推，易引起呼吸肌麻痹、心肌抑制不可預(yù)防用藥復方丹參+依替米星 –混濁,57,案 例,丁卡 + 克林霉素中年男性，普通感冒，用藥后---植物人,58,3.大環(huán)內(nèi)酯類(Macrolides),大環(huán)內(nèi)酯類是一類分子中共同具有大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)（ 14-16 元環(huán)）的抗生素，臨床應(yīng)用比較廣泛。對紅霉素結(jié)構(gòu)進行改造，開發(fā)出一系列新的大

48、環(huán)內(nèi)酯類抗生素。新開發(fā)的大環(huán)內(nèi)酯類，增加了對酸的穩(wěn)定性， 提高了F，延長了半衰期，增強了抗菌活性。 阿奇霉素,大環(huán)內(nèi)酯類,59,大環(huán)內(nèi)酯類(Macrolides),抗菌譜：G+菌、G-球菌、厭氧菌、彎曲桿菌， 軍團菌、衣原體、支原體；作用機制：作用于核糖體，抑制蛋白質(zhì)的合成分布特征：組織濃度高，痰、皮下組織及膽汁中濃度明顯超過血濃度，但不易透過血腦屏障。 穿

49、透性強，能進入細胞內(nèi)發(fā)揮抗菌作用。代謝與排泄：主要經(jīng)肝臟代謝、膽汁排泄（阿奇霉素原形膽排）。,大環(huán)內(nèi)酯類,60,,藥物品種分布,結(jié)構(gòu)　　　分類　　 Ⅰ代 Ⅱ代 14元環(huán)　紅霉素類 紅霉素 克拉霉素（5-6h）　　　　　　　　　　　　　 羅紅霉素（12h）　　　　　　　　　　　　　 氟紅霉素　　　　　　　　　　　　　 地紅霉素(35h) 15元環(huán) 氮紅霉素類　

50、 阿奇霉素（40、68h） 16元環(huán) 白霉素類　 吉他霉素　羅他霉素　　　　 麥迪霉素類 麥迪霉素 醋酸麥迪霉素 交沙霉素類 交沙霉素 螺旋霉素類 螺旋霉素 乙酰螺旋霉素 玫瑰霉素類 羅沙霉素,大環(huán)內(nèi)酯類,61,新一代大環(huán)內(nèi)酯類藥物的特點,對胃酸穩(wěn)定，生物利用度高: 羅紅霉素，克拉霉素；半衰期長： 阿奇霉素（40h)，地紅霉素（11h)；組織濃度高：

51、阿奇霉素前列腺濃度為血清濃度10倍； 抗菌譜擴大：覆蓋 G+ /G-球菌、嗜血桿菌、厭氧菌、 部分 G-桿菌等；PAE：約 4小時；,62,注：“++”表示臨床有效或敏感菌＞60%，“+”表示臨床敏感/耐藥不確定或敏感菌30%-60%，“-”表示臨床無效或敏感菌＜30%，空白表示資料欠缺。,63,注：“++”表示臨床有效或敏感菌＞60%，“+”表示臨床敏感/耐藥不確定或敏感菌30%-60%，“-”表

52、示臨床無效或敏感菌＜30%，空白表示資料欠缺。,64,用藥注意事項,ADRs：胃腸道反應(yīng)靜脈注射易引起血栓性靜脈炎具有一定的肝毒性過敏反應(yīng)藥物相互作用：可提高茶堿、華法令、地高辛、卡馬西平、CsA、他克莫司、他汀類降酯藥、氯氮平、麥角生物堿等藥物的作用。,65,案 例,阿奇霉素---致死醫(yī)療糾紛：某中年男性，患普通感冒，在村衛(wèi)生室就診。上午用克林霉素，效果差。下午5點換用阿奇霉素：0.5g+5%GS 500ml靜滴，打上后

53、醫(yī)生去給另一患者拔針。15分鐘后患者感到不適，胸悶、呼吸困難（喉頭水腫）……。醫(yī)生回來后給予Dex，腎上腺素等，效果差，患者死亡。,66,阿奇霉素容易引發(fā)心臟??？http://health.msn.com.cn 2013-03-19 06:22:25 來源: 新京報,2013年3月12日，美國食品和藥物管理局（FDA）發(fā)布警告稱，抗生素阿奇霉素可導致心臟活動異常，引起致命性心律失常。如合并QT間期（心臟每起搏 一次

54、至下一次起搏所停頓的時間）延長、低鉀血癥和低鎂血癥、心動過緩、正在使用抗心律失常藥物或心律失常等情況時，使用阿奇霉素發(fā)生心律失常風險升高。以往個案報道顯示，阿奇霉素有延長QT間期副作用，可導致尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速和多形性室性心動過速。2009年美國FDA的不良事件通報 系統(tǒng)報告了至少20例阿奇霉素相關(guān)的尖端扭轉(zhuǎn)型室速。2012年，新英格蘭雜志報道了，美國學者對田納西州醫(yī)?；颊邤?shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，5天治療期內(nèi)，與不使用抗生素相比，阿

55、奇霉素的全因死亡、心血管死亡、心臟猝死風險升高85%、188%和171%，而應(yīng)用阿莫西林者死亡風險不增加?！?67,阿奇霉素容易引發(fā)心臟?。?FDA建議以下人群應(yīng)用阿奇霉素時應(yīng)考慮到其引起致命性心律失常的風險：確診的QT間期延長，先天性長QT間期綜合征，尖端扭轉(zhuǎn)型室速病史，心動過緩，或失代償性心力衰竭；正在使用延長QT間期的藥物；患者處于促心律失常狀態(tài)，例如未糾正的低鉀血癥、低鎂血癥、臨床上明顯的心動過緩 和正在服用IA類抗心律失

56、常藥物；老年心臟病患者對影響QT間期的藥物更為敏感?！癋DA建議對于存在上述情況的患者，應(yīng)更換其他抗生素治療，在選擇替代藥物時應(yīng)考慮到大環(huán)內(nèi)酯類藥物和喹諾酮類藥物同樣存在QT間期延長的副作用?！?68,4.糖肽類抗生素,品種：萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧 （作用相同，作用強度不一樣，0. 4g去甲萬古霉素相當于0.5g萬古霉素）作用機制：萬古霉素：抑制細菌細胞壁的合成，影響細菌細胞膜的通透性，對胞漿中RNA的合成也

57、具有抑制作用，繁殖期殺菌劑。替考拉寧：抑制細菌細胞壁的合成。特點：對所有G+球菌有效,包括腸球菌、鏈球菌、葡萄球菌、MRS等；治療MRSA首選，對耐藥腸球菌有抑制作用。對厭氧菌有效，包括脆弱擬桿菌與艱難梭菌，口服治療抗生素腹瀉。,69,常見G+菌對糖肽類抗菌藥物的敏感性比較,注：“++”表示臨床有效或敏感菌＞60%，“+”表示臨床敏感/耐藥不確定或敏感菌30%-60%，“-”表示臨床無效或敏感菌＜30%，空白表示資料欠缺。,70

58、,適應(yīng)癥,?,1. 萬古霉素產(chǎn)品說明書, 2. 替考拉寧產(chǎn)品說明書 3 利奈唑胺產(chǎn)品說明書,,71,用藥注意事項,腎、耳毒性監(jiān)測治療藥物濃度監(jiān)測給藥：藥品口服不吸收靜滴時必須先用注射用水溶解，滴注時間不得少于1小時輸入速度過快，可產(chǎn)生紅斑樣或蕁麻疹樣反應(yīng)，皮膚發(fā)紅（稱為紅人綜合征），尤以軀干上部為甚。濃度過高可致血栓性靜脈炎.肌注可致劇烈疼痛，故不可肌注 應(yīng)用管理：特殊使用,72,5.林可霉素類（Lincomycins）,

59、品種：林可霉素（潔霉素）、克林霉素(氯林可霉素) 作用：克林>林可4-8倍。作用機制：抑菌劑，抑制細菌蛋白合成，不可與大環(huán)內(nèi)酯同用。 分布特征：組織濃度高，尤其是在骨組織能夠達到較高的濃度， 但不能通過血腦屏障。 抗菌特點：對G+菌（葡萄球菌、鏈球菌）、厭氧菌有良好的作用。 應(yīng)用：鏈球菌引起的咽炎、中耳炎、肺炎等， 葡萄球菌引起骨髓炎、

60、化膿性關(guān)節(jié)炎。ADRs：過敏：死亡率高易引起偽膜性腸炎（難辨梭狀芽孢桿菌），可用甲硝唑、萬古霉素治療。神經(jīng)肌肉阻滯作用,73,用藥注意事項,限速靜滴（0.6-1.2:1h)，不可靜推。 克林霉素磷酸酯注射液：靜脈滴注需將本品0.6g用100～200ml生理鹽水或5%葡萄糖溶液稀釋成≤6mg/ml濃度的藥液，每100毫升滴注時間不少于30分鐘。過敏偽膜性腸炎避免與其它具有神經(jīng)肌肉阻滯作用的藥物合用,74,案例,華西

61、醫(yī)院女，18歲，闌尾切除手術(shù)預(yù)防感染用：克林霉素病人死亡威海: 患者，男，50歲，0.45g ivd ， 滴完1小時后….,75,6. 四環(huán)素類（Tetracyclines）,四環(huán)素類是由鏈霉菌產(chǎn)生或經(jīng)半合成制取的一類堿性廣譜抗生素。天然品種：土霉素、地美環(huán)素等。半合成品種：多西環(huán)素、米諾環(huán)素、美他環(huán)素、替加環(huán)素。 主要用于：立克次體病、支原體肺炎、淋巴肉芽腫、鼠疫、霍亂、布氏桿菌?。ㄅc鏈霉素聯(lián)合應(yīng)用）等。對

62、大腸桿菌、產(chǎn)氣桿菌、志賀桿菌、流感嗜血桿菌、克雷白桿菌等敏感菌株所致的系統(tǒng)或局部感染也可應(yīng)用。,76,注：“++”表示臨床有效或敏感菌＞60%，“+”表示臨床敏感/耐藥不確定或敏感菌30%-60%，“-”表示臨床無效或敏感菌＜30%，空白表示資料欠缺。,77,注：“++”表示臨床有效或敏感菌＞60%，“+”表示臨床敏感/耐藥不確定或敏感菌30%-60%，“-”表示臨床無效或敏感菌＜30%，空白表示資料欠缺。,78,不良反應(yīng)與注意事項,消

63、化道反應(yīng)：四環(huán)素鹽酸鹽（多西、米諾）的水溶性好，口服吸收快。但鹽酸鹽對消化道的刺激性較大，服藥時應(yīng)多飲水，并避免臥床服藥，以免藥物滯留食管，形成潰瘍。 肝毒性:可導致脂肪肝腎毒性：四環(huán)素本身對腎臟無直接毒性，但其抗蛋白合成代謝的作用，可使含氮代謝產(chǎn)物增多，增加腎臟負擔，導致血尿素氮升高和肌酐清除率減低.地美環(huán)素:主要損傷腎集合管，誘發(fā)腎性尿崩癥。孕婦、哺乳期婦女及8歲以下兒童禁用，肝、腎功能不全者慎用。牛奶、鈣可減少本品的

64、吸收，使生物利用度顯著下降。,79,7.夫西地酸,作用機制：通過抑制細菌的蛋白質(zhì)合成而產(chǎn)生殺菌作用?？咕V：主要對革蘭陽性菌及奈瑟球菌有較強的作用，包括:MSSA MRSA,VISA,對鏈球菌、腸球菌、G-桿菌作用差。組織滲透能力強，在機體內(nèi)分布廣泛。在膿液、痰液、軟組織、心臟、骨組織、滑液、死骨片、燒傷痂、腦膿腫和眼內(nèi)，對葡萄球菌均能達到有效濃度。 肝臟代謝，主要由膽汁排出，幾乎不經(jīng)腎臟排泄。 用于：各種敏感細菌，尤其是葡萄球

65、菌引起的感染，如骨髓炎、敗血癥、心內(nèi)膜炎，反復感染的囊性纖維化、肺炎、皮膚及軟組織感染，外科及創(chuàng)傷性感染等。 ADR:靜脈注射夫西地酸可能導致血栓性靜脈炎和靜脈痙攣。 每天用藥1.5-3克時，有可逆性轉(zhuǎn)氨酶增高、可逆行黃疸的報道。,80,㈡、化學合成抗菌藥物 1.喹諾酮類（Quinolones ) 喹諾酮類是60年代以來開發(fā)的新型合成抗菌藥物，具有抗菌譜廣，抗菌作用強、用藥方便等特點，是目前臨床上應(yīng)用廣泛

66、、發(fā)展非常迅速的一類抗菌藥物。,,產(chǎn)品分布Ⅰ代：60年代開發(fā)，如萘啶酸等，由于作用差，副作 用大，已不用。Ⅱ代：70年代開發(fā)，如吡哌酸，主要對革蘭氏陰性菌 有抗菌作用，加之生物利用度差，主用于腸道 感染及泌尿系感染。Ⅲ代：70年代末80年代初研制問世，通過引入F原子， 開發(fā)出一系列廣譜、高效抗菌藥物，并且大大 提高了生物利用度，延長了半衰期。

67、如諾氟沙 星等。 Ⅳ代：90年代研制問世，莫西沙星等。,喹諾酮類,80年代以后上市的品種,諾氟沙星 ：（3～16 h）環(huán)丙沙星：（3～5h，49～70%）依諾沙星: 嚴重藥物相互作用培氟沙星：（7.5～11h），光毒性、胸腱炎 氧氟沙星: (5～7h）左氧氟沙星：（FDA）85～100% 洛美沙星：(8h，F(xiàn)=90～98%)，光毒性，CNS不良反應(yīng)司帕沙星：(16～30h.)，光毒性，QT間期延長

68、羅氟沙星：(35h)氟羅沙星：(10-13h)莫西沙星：對G+、厭氧菌、衣原體的活性增強。 抗肺炎鏈球菌的活性是環(huán)丙的64倍 吉米沙星：對G+、衣原體作用加強。 加替沙星：對肺炎鏈球菌、厭氧菌、非典型病原體作用增強。,撤消上市或終止臨床研究的品種,氟羅沙星：光毒性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng) 替馬沙星：嚴重溶血、腎衰，上市15周撤銷曲伐沙星：肝毒性(140例)格帕沙星：嚴重心血管不良反應(yīng)托氟沙星：