生殖系統(tǒng)發(fā)生及性發(fā)育異常

1、生殖系統(tǒng)發(fā)生及性發(fā)育異常,中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院不育與性醫(yī)學(xué)科 張亞男zhangyanan100@gmail.com,2011.11.01,前言,性別分為男女兩種？女子無(wú)才便是德？重男輕女有沒(méi)有理論依據(jù)？生男生女到底有誰(shuí)決定？單卵雙胎表現(xiàn)型為什么不同？亞當(dāng)和夏娃誰(shuí)的年齡大？我們還能活多久可以算出來(lái)嗎？“花樣美男”需終生補(bǔ)充雄性激素?,前言,性別：?男性：♂女性：♀標(biāo)準(zhǔn)：？社會(huì)性別，心理性別，遺傳性別（染色體

2、性別，生殖腺性別，表型性別）……表現(xiàn)型=基因型+環(huán)境,前言,胚胎的遺傳性別是由受精時(shí)精子的性染色體類型決定的，性別決定和分化是一個(gè)由Y染色體、X染色體和常染色體上多種基因參與的復(fù)雜調(diào)控過(guò)程精卵結(jié)合：受精卵，遺傳物質(zhì),前言,性別決定（sex determination）：決定未分化性腺向睪丸方向發(fā)育還是向卵巢方向發(fā)育的過(guò)程。性別分化（sex differentiation）：在性腺所產(chǎn)生的激素作用下，體細(xì)胞分化發(fā)育成不同性別的生殖管

3、道、外生殖器以及形成第二性征的過(guò)程。,性別決定染色體與性別決定,gene:帶有遺傳信息的DNA片段DNA：deoxyribonucleic acid, 脫氧核糖核酸, 由4種主要的脫氧核苷酸(dAMP、dGMP、dCMT和dTMP)通過(guò)3′，5′-磷酸二酯鍵連接而成。水解為磷酸，脫氧核糖和堿基（A、G、C、T）。兩條多核苷酸鏈右手雙螺旋，堿基互補(bǔ),性別決定染色體與性別決定,The double helix is indeed a

4、remarkable molecule. Modern man is perhaps50,000 years old, civilization has existed forscarcely 10,000 years and the United States for only just over200 years; but DNA and RNA have been around for atleast several billio

5、n years. All that time the double helix has been there, and active, and yet we are the first creatureson Earth to become aware of its existence.”——Francis Crick (1916–2004).,The nations of the world must see that the hu

6、man genome belongs to the world's people, as opposed to its nations.——James D. Watson,性別決定染色體與性別決定,,性別決定染色體與性別決定,性別決定染色體與性別決定,染色體：細(xì)胞遺傳學(xué)高度螺旋化的DNA蛋白質(zhì)纖維,人類染色體依次編為1-22號(hào)，并分為7個(gè)組（A,B,C,D,E,F和G組）22對(duì)常染色體+1對(duì)性染色體♂：46，XY；♀

7、：46，XX卵子：22+X；精子：22+X，22+Y,性別決定染色體與性別決定,性別決定染色體與性別決定,性別決定染色體與性別決定,端粒：Telomere端粒酶：Telomerase Lyon假說(shuō)：雌性哺乳動(dòng)物體細(xì)胞內(nèi)僅有一條X染色體是有活性的。失活發(fā)生在胚胎早期，妊娠16天X染色體的失活是隨機(jī)的，但是恒定的。部分基因逃避了失活。,性別決定染色體與性別決定,核基因組：基因組（genome ）線粒體基因組：16569b

8、p雙鏈閉合環(huán)狀分子，高突變率，母系遺傳人體每個(gè)細(xì)胞都有數(shù)百個(gè)線粒體或者數(shù)千個(gè)mtDNA。相同核基因型的細(xì)胞具有不同的細(xì)胞質(zhì)基因型，從而具有不同的表型。帕金森病，衰老,性別決定染色體與性別決定,科學(xué)家們首先測(cè)定了不同地域人群的線粒體DNA，隨后又測(cè)定了不同地域人群的Y染色體DNA，兩個(gè)結(jié)果都指向了同一個(gè)結(jié)論：現(xiàn)代的人類的確擁有共同的祖先，而這個(gè)祖先，在很久很久以前，生活在非洲。夏娃的年代距今大約20萬(wàn)年左右，地點(diǎn)大約在東非；亞當(dāng)生

9、活的地點(diǎn)也在東非，不過(guò)年代要晚很多，大約在6到9萬(wàn)年前,性別決定染色體與性別決定,遺傳印記：genetic imprinting， 由不同性別的親本傳給子代的同一染色體或基因，可以引起不同表型。形成于配子形成時(shí)，持續(xù)一生，下一代配子形成時(shí)，舊的消失新的形成。PWS(父)，AS（母） : del(15)(q11-q13)Huntington舞蹈?。焊福禾崆?，母：相同父-子傳遞的血友病A，患者的X與Y染色體皆來(lái)自其父親單親二體：葡

10、萄胎，正常二倍體，父,性別決定性別決定基因,TDF（睪丸決定因子）：Y染色體短臂，決定未分化性腺發(fā)育成睪丸。SRY(sex determination region of Y)：Yp11.3,Y染色體的性別決定區(qū)，決定胎兒睪丸的形成與分化。AZF基因:abcd四個(gè)區(qū)DAX1基因： Xp21．3 ，卵巢發(fā)育必需。,生殖系統(tǒng)的發(fā)生,a rose by any other name would smell as sweet——Shake

11、speare一個(gè)個(gè)體無(wú)論有幾條X染色體，Y染色體決定男性表型缺少特定的男性影響因素作用，兩套生殖系統(tǒng)均具有向女性生殖系統(tǒng)發(fā)育的自然趨勢(shì),生殖系統(tǒng)的發(fā)生,形態(tài)學(xué)上的未分化期，然后男女性方向分化人胚第6周末以前, XX和XY胚胎的生殖腺、生殖管道、生殖結(jié)節(jié)在組織結(jié)構(gòu)上是相同的。,生殖系統(tǒng)的發(fā)生,生殖腺生殖管道外生殖器,,內(nèi)生殖器,生殖系統(tǒng)的發(fā)育及成熟生殖腺,生殖腺的發(fā)生：未分化性腺的發(fā)生：人胚第6周末以前相同。原始生殖細(xì)胞（P

12、GC）的遷移：是生殖系統(tǒng)發(fā)生的一個(gè)重要階段。特定的時(shí)間空間，準(zhǔn)確的遷移。只有遷移到位的PGC才能夠繼續(xù)存活并開(kāi)始分化，沒(méi)有到位的將會(huì)凋亡，可能會(huì)引起生殖細(xì)胞腫瘤,生殖系統(tǒng)的發(fā)育及成熟生殖腺,生殖腺的發(fā)生：睪丸的發(fā)生：TDF誘導(dǎo)，7-8周，腹后壁-陰囊卵巢的發(fā)生：無(wú)Y，10周，700萬(wàn)，出生后無(wú)卵原細(xì)胞，均為初級(jí)卵母細(xì)胞，約100萬(wàn)個(gè)，停滯于第1次減數(shù)分裂前期。,生殖系統(tǒng)的發(fā)育及成熟生殖管道,生殖管道的發(fā)生未分化期：Muller管，

13、Wolff管男性生殖管道：Muller管退化，Wolff管發(fā)育成為附睪管、輸精管、精囊、前列腺等女性生殖管道：Muller管持續(xù)發(fā)育，輸卵管，子宮，陰道，處女膜，一部分Wolff管退化，殘留的與其他組織形成卵巢旁體等退化結(jié)構(gòu),生殖系統(tǒng)的發(fā)育及成熟外生殖器,外生殖器的發(fā)生未分化期：9周之前生殖結(jié)節(jié)男性外生殖器的發(fā)生：雄激素女性外生殖器的發(fā)生：自然向女性方向發(fā)育,性染色體異常綜合征,1959年，Turner綜合征和 Klinefe

14、lter綜合征的染色體分析，首次證明了Y染色體的存在決定男性性別。,Turner綜合征,性腺發(fā)育不全綜合征45，X；75%缺乏父方染色體,10%為嵌合型,其余為X染色體結(jié)構(gòu)異常缺少一個(gè)X染色體，會(huì)導(dǎo)致早期性腺生殖細(xì)胞丟失和卵巢纖維化發(fā)病率1/2500，多自發(fā)流產(chǎn)，新生女?huà)胫屑s0.2-0.4‰,Turner綜合征,女性發(fā)病，出生體重輕，身材矮小（<150cm），蹼頸，肘外翻，乳間距寬，青春期乳腺仍不發(fā)育，性腺及外生殖器發(fā)育不良

15、，閉經(jīng)，先心病等,Turner綜合征,本疾病患者不可能建立生育功能可長(zhǎng)期應(yīng)用雌激素替代療法主張用雌、孕激素人工周期療法對(duì)身材矮小者，采用苯丙酸諾龍治療，效果良好。但骨骺已愈合者，療效差對(duì)嵌合體含Y染色體者，應(yīng)切除雙側(cè)性腺，以防惡變。,Klinefelter綜合征,克氏綜合征，XXY綜合征47，XXY；60%源于母親發(fā)病率1/800男嬰，不育癥中約占1/10,Klinefelter綜合征,兒童期無(wú)任何癥狀，身材高大，四肢細(xì)長(zhǎng)，

16、先天性睪丸發(fā)育不全，男性乳房發(fā)育，無(wú)精子，副性征趨于女性化，可有智力低下，精神異常等,Klinefelter綜合征,由于睪丸發(fā)育不全，患者雄性激素分泌不足，因此性欲低下?！盎用滥小保盒坌约に啬軌颉叭紵敝?，因此患者皮下脂肪較為豐富，皮膚好得如同女性一樣,Klinefelter綜合征,患者如果在進(jìn)入青春期后就開(kāi)始補(bǔ)充睪丸酮，可以促進(jìn)喉結(jié)、胡須等男性第二性征的發(fā)育，并可改善性功能，但他們必須終生補(bǔ)充雄性激素。不育：只能通過(guò)抱養(yǎng)孩子或

17、者接受捐獻(xiàn)的精子完成生育愿望。從這個(gè)角度上說(shuō)，他們是人類精子庫(kù)最主要的顧客群。,47,XYY,1961年，Sandberg等首次報(bào)道發(fā)生率1/1000，監(jiān)獄中的男性和精神病院中的男患者發(fā)病率1/100181-189cm：1/200190-199cm：1/30>2m：1/10,47,XYY,智力正常，發(fā)育正常，也有例外，暴力傾向，犯罪年齡輕，13.1歲，身材高大。生育的男孩中有1/2是XYY患者。,,,性逆轉(zhuǎn)綜合征,XX男

18、性臨床癥狀似XXY綜合征，但平均身高矮些，有尿道下裂，精子少或無(wú)精子，可有喉結(jié)和胡須XY女性 身材高，條索狀性腺，無(wú)子宮，盲端陰道,原發(fā)閉經(jīng),無(wú)陰毛腋毛，乳房不發(fā)育,性逆轉(zhuǎn)綜合征,發(fā)生機(jī)理： 1、存在未檢出的XX/XY嵌合體 2、有光學(xué)顯微鏡下未能識(shí)別的涉及SRY基因的易位 3、SRY或其它參與性別決定基因的突變,脆性X綜合征,脆性X 染色體：Xq27-Xq28處染色體呈細(xì)絲樣，容易發(fā)生斷裂，稱脆性部位。發(fā)病

19、率：男性中為1/1000-1/1500，智力低下的10-20%；女性1/700，攜帶者1/2000,脆性X綜合征,臨床表現(xiàn)中到重度的智力低下語(yǔ)言，行為障礙；表達(dá)能力差，多動(dòng)或孤僻注意力不集中容貌特征大睪丸,脆性X綜合征,發(fā)生機(jī)制：FMR—1動(dòng)態(tài)突變：（CGG）n，n=6-46（29），52, 200葉酸中樞神經(jīng)興奮劑療效較好，但副作用大。其它有用可樂(lè)定（clonidine）、心得安者，據(jù)稱可減輕多動(dòng)癥,性分化異常,性

20、分化異常即指，由于某種原因，尤其強(qiáng)調(diào)先天性因素導(dǎo)致的性別異常發(fā)育，表現(xiàn)為性腺或內(nèi)外生殖器副性征具有不同程度的兩性特征。2008年3月歐洲小兒泌尿外科協(xié)會(huì)出版的診療指南，在2009年3月原樣再版。,性分化異常前言,“兩性畸形” （intersex disorders）目前統(tǒng)一命名為“性發(fā)育異?！?（disorders of sex development, DSD）。胎兒內(nèi)外生殖器官在解剖和生理方面的不同受三種因素的影響：染色體、性

21、腺、內(nèi)分泌,性分化異常前言,正常胎兒睪丸具有誘導(dǎo)個(gè)體向男性方向分化的功能：1、抗Mullerian激素（AMH）：由支持（Sertoli）細(xì)胞分泌，該激素誘導(dǎo)Mullerian管退化。2、睪酮（TST）：Leydig細(xì)胞分泌，在細(xì)胞內(nèi)通過(guò)5α還原酶轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮（DHTST）之后，具有維持男性表型，誘導(dǎo)Wolffian管、泌尿生殖竇以及生殖結(jié)節(jié)向男性方向分化,性分化異常前言,AMH↓：Mullerian管殘留TST↓：Wolffi

22、an管分化異常（例如附睪，輸精管，精囊）DHTST↓：生殖結(jié)節(jié)分化異常→男性化外生殖器異常（嚴(yán)重的尿道下裂，小陰莖）,性分化異常分型,1976年, Allent提出根據(jù)性腺組織學(xué)分型基于性腺組織學(xué)，病原學(xué)亞型分為六型,性分化異常分型,I. 只有卵巢 = 女性假兩性畸形 46，XX具有正常的卵巢和子宮，由于胎兒腎上腺疾病導(dǎo)致雄激素產(chǎn)生過(guò)多引起外生殖器男性化表型，2/3。 (CAH，先天性腎上腺增生；AGS，腎上腺性變態(tài)綜合征)A.

23、 繼發(fā)于體內(nèi)雄激素 (CAH)，ARB. 繼發(fā)于母源性雄激素 (外源性攝入 – 內(nèi)源性增多),性分化異常分型,II. 只有睪丸 = 男性假兩性畸形 46，XYA. 繼發(fā)于雄激素(TST)產(chǎn)生不足B. 繼發(fā)性TST 轉(zhuǎn)換成 DHTST障礙→5α還原酶缺乏C.雄激素(TST/DHTST)利用不足(雄激素受體缺乏)不完全:XR完全:表型女性，因原發(fā)性閉經(jīng)，不孕等原因被發(fā)現(xiàn)。D. AMH缺乏 具有正常男性外生殖器和Mulleri

24、an管殘留者，eg.腹股溝子宮疝,性分化異常分型,III. 睪丸和卵巢 = 真兩性畸形 核型 46XY, 46XX占DSD病人的大約10%內(nèi)外生殖器具有兩性特征46，XX：外觀女性或男性，一側(cè)有卵巢，輸卵管，發(fā)育良好的子宮，一側(cè)有睪丸或卵巢睪，輸精管發(fā)育不良，外生殖器男性，陰毛女性分布，乳房發(fā)育。占該型的57.4%。家族性，AR，SRY基因易位。,,46，XY：一側(cè)為睪丸，一側(cè)為卵巢睪，輸精管輸卵管和子宮發(fā)育均不良。外生殖器男性，

25、陰毛女性分布。體內(nèi)有部分細(xì)胞具有46，XX或者45，X嵌合型：根據(jù)嵌合核型的比例,性分化異常分型,IV. 睪丸伴條索狀物 =混合性腺發(fā)育不全 大部分核型為 45XO/46XY占兩性畸形的第二位，睪丸發(fā)育不全，導(dǎo)致不育，雙側(cè)Mullerian管殘留，青春期后，發(fā)生睪丸母細(xì)胞瘤的可能性很高。,性分化異常分型,V. 條索+條索狀物 =單純性性腺發(fā)育障礙癥女性表型，具雙重性腺，三種核型：45XO ，46XX和46XY。46XY者易于發(fā)生條

26、索性腺惡性退化。性逆轉(zhuǎn)綜合征：VI. 混合型 (遺傳因素，致畸因子),性分化異常診斷,家族史體格檢查實(shí)驗(yàn)室檢查其他,性分化異常診斷家族史,是否近親婚配過(guò)去有無(wú)兩性畸形發(fā)生或生殖器異常病例之前的新生兒死亡率其它家庭成員有無(wú)閉經(jīng)、不孕不育等疾病母親雄激素暴露情況新生兒有無(wú)生長(zhǎng)發(fā)育停滯、嘔吐、腹瀉等,性分化異常診斷體格檢查,生殖器和細(xì)隙的色素沉著尿道下裂或者泌尿生殖竇陰莖大小血壓觸及雙側(cè)生殖腺必須注意的一點(diǎn)，能夠

27、觸及到的生殖腺，往往都是睪丸。,性分化異常診斷實(shí)驗(yàn)室檢查,血：17-羥孕酮、電解質(zhì)、LH、FSH、TST、皮質(zhì)醇、ACTH 如果上述檢查項(xiàng)目存在明顯的異常，就無(wú)須作其他的檢查。如果上述檢查均為陰性，則再進(jìn)行下一步的檢查。尿: 腎上腺素染色體核型,性分化異常診斷其他,超聲泌尿生殖竇X線造影hCG 興奮試驗(yàn)雄激素限制試驗(yàn)內(nèi)窺鏡檢查,治療,性別決定根據(jù)精確的病原學(xué)診斷和性腺的潛在功能手術(shù)心里傾向,治療性別決定,女性假兩性畸

28、形 (如CAH)生殖器形成術(shù)校正男性化的生殖器后可按女孩喂養(yǎng)，青春期可正常發(fā)育，并可具有正常的性生活能力和生育能力。男性假兩性畸形 伴陰莖發(fā)育不全的可給與雄激素治療,但臨床上不建議雄激素治療，因?yàn)樵撔突純鹤詈冒磁⑽桂B(yǎng)。5α還原酶缺乏的患兒，確定診斷后，青春期可向男性發(fā)育，可按男孩喂養(yǎng)。,治療性別決定,真兩性畸形 最好按女孩喂養(yǎng)混合性性腺發(fā)育障礙癥 病人伴有陰莖發(fā)育不良和隱睪的最好按女孩喂養(yǎng)有發(fā)育良好的陰莖和陰莖海綿體以

29、及腹股溝或陰囊處可觸及睪丸的可按男孩喂養(yǎng)。單純性性腺發(fā)育障礙癥 按女孩喂養(yǎng)。,治療手術(shù),女性化手術(shù)陰蒂?gòu)?fù)位術(shù)，泌尿生殖道分離術(shù)，陰道成形術(shù)，美容修復(fù)術(shù)男性化手術(shù)雄激素療法 ，Muller管切除術(shù)，尿道成形術(shù)，睪丸固定術(shù)，陰莖成形術(shù)，美容修復(fù)術(shù)性腺切除適應(yīng)征a) 與性別決定后，喂養(yǎng)性別不符的生殖器類型b) 高危惡性腫瘤者（性腺胚細(xì)胞瘤/無(wú)性細(xì)胞瘤）,Y染色體微缺失與男性不育,1976年，Tiepolo等首先發(fā)現(xiàn)6例無(wú)精子

30、癥病人存在顯微鏡下可見(jiàn)的Y染色體長(zhǎng)臂缺失，并提出無(wú)精子因子(azoospermia factor，AZF)的存在。從1999年開(kāi)始，歐洲男科學(xué)協(xié)會(huì)和歐洲分子遺傳實(shí)驗(yàn)質(zhì)控協(xié)作網(wǎng)（EMQN）為提高診斷質(zhì)量，出版了Y染色體微缺失分子診斷指南，并提供了客觀的質(zhì)量評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)方法。,Y染色體微缺失與男性不育,Y染色體微缺失已成為無(wú)精子癥和少精子癥不育患者的常規(guī)檢查項(xiàng)目。排除傳統(tǒng)承認(rèn)的原因，50％～ 75％無(wú)、少精子癥者原因不明性，可能存在尚未發(fā)現(xiàn)

31、的遺傳學(xué)異常。目前文獻(xiàn)報(bào)道大約10％ ～15％ 無(wú)精子者和5％ ～10％ 嚴(yán)重少精子者存在Y染色體微缺失。,缺失原因,遺傳睪丸來(lái)源：即精細(xì)胞起源或減數(shù)分裂發(fā)生錯(cuò)誤導(dǎo)致，受精卵及胚胎階段引起的：阻止胎兒精原細(xì)胞的形成。對(duì)于父親外周血淋巴細(xì)胞中未查到缺失，而通過(guò)單精子卵母細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)注射技術(shù)(ICSI)出生的男孩帶有微缺失者，可用生殖細(xì)胞系嵌合來(lái)解釋。,Y染色體結(jié)構(gòu)分區(qū),細(xì)胞遺傳學(xué)研究將Y染色體分為7個(gè)缺失區(qū)間。在第5、6區(qū)間存在4個(gè)

32、與精子生成相關(guān)的大區(qū)域，統(tǒng)稱為AZF，即AZFa、AZFb、AzFc和AZFd區(qū) 。,AZFa,sY84, sY86不常見(jiàn)(1％ ～5％)，但缺失的患者最為嚴(yán)重75％ 表現(xiàn)為僅有Sertoli細(xì)胞，25％ 有部分精子生成受抑而表現(xiàn)嚴(yán)重少精子。病理表現(xiàn)為Sertoli細(xì)胞綜合征(SCOS)I型(無(wú)精原細(xì)胞出現(xiàn))。如果整個(gè)AZFa區(qū)域缺失，想從睪丸中獲得精子進(jìn)行ICSI可能性甚微。,AZFb,sY127, sY134與無(wú)精子或嚴(yán)重

33、少精子相關(guān)，通常病理表現(xiàn)為精子生成受阻在精母細(xì)胞階段。典型特征是SCOS或?qū)е聼o(wú)精子癥的精子發(fā)生阻滯。 AZFb基因全部缺失的患者表現(xiàn)為生精阻滯，主要停留在精母細(xì)胞或精子細(xì)胞階段。不適宜睪丸穿刺獲得精子。不推薦給這類病人施行ICSI,AZFc,sY254, sY255精子計(jì)數(shù)從無(wú)到正常，但伴精子形態(tài)異常。精子生長(zhǎng)障礙的最常見(jiàn)原因，約占缺失的65％病理表現(xiàn)為SCOSII型 (一些精原細(xì)胞呈現(xiàn)，并有有限的精子生成或精子生成很少)

34、。,AZFc,臨床和睪丸組織學(xué)表型多種多樣尚殘存精子生成能力75％ 可通過(guò)TESE活檢到成熟的精子，也可以進(jìn)行ICSI受孕?？梢赃z傳給其男性后代發(fā)現(xiàn)該缺失者有精子質(zhì)量進(jìn)行性下降的趨勢(shì)，應(yīng)盡早治療或?qū)ζ渚哼M(jìn)行冷凍保存等。,AZFd,AZFd：患者為輕度少精或精子數(shù)目正常，但精子形態(tài)異常。AZFa+AzFc：表現(xiàn)為SCOS或生精阻滯。AZFb+AZFc：最頻繁并可能與各種類型精子生成障礙相關(guān)。與AZFb相同，不適宜睪丸穿刺獲得

35、精子。不推薦給這類病人施行ICSI。,1999年,,小結(jié),Y染色體微缺失診斷不僅可以明確無(wú)精子癥或少精子癥的病因，而且可以準(zhǔn)確描述預(yù)后。 對(duì)隱睪和精索靜脈曲張患者進(jìn)行AZF微缺失的篩查，可以避免那些不能改變生精狀況的不必要治療從而避免不必要的藥物及手術(shù)治療,小結(jié),無(wú)精子和少精子者存在的遺傳學(xué)問(wèn)題如Y染色體微缺失可垂直傳播給男性后代，但兒子的遺傳表型可能有所不同，還不能完全預(yù)測(cè)其不育程度。診斷無(wú)精子者Y染色體微缺失的種類，對(duì)睪丸活檢能