嗜血細(xì)胞綜合征

1、噬血細(xì)胞綜合征,概述,噬血細(xì)胞綜合癥（hemophagocytic syndrome，HPS）亦稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥，又稱噬血細(xì)胞性網(wǎng)狀細(xì)胞增生癥，于1979年首先由Risdall等報(bào)告,是一種多器官、多系統(tǒng)受累，并進(jìn)行性加重伴免疫功能紊亂的巨噬細(xì)胞增生性疾病，代表一組病原不同的疾病，其特征是發(fā)熱，肝脾腫大，全血細(xì)胞減少。流行病學(xué)以兒童多見，男性多于女性。兒童原發(fā)性HLH(FHL)的年發(fā)病率約為0.12/1O萬。在日本和亞洲

2、國家發(fā)病率較高。本病來勢(shì)兇險(xiǎn)，東方患者的死亡率約為45％。,病因分類,原發(fā)性和繼發(fā)性 原發(fā)性HPS，或稱家族性HPS，為常染色體隱性遺傳病，其發(fā)病和病情加劇常與感染有關(guān)；繼發(fā)性HPS常見病因?yàn)楦腥?、?shí)體瘤和血液系腫瘤、藥物（苯妥英鈉）、紅斑狼瘡及免疫缺陷等，故一旦HPS診斷確定，應(yīng)嚴(yán)格探究潛在疾患。感染相關(guān)的HPS（IAHS）中多見病毒（尤其是EB病毒）和細(xì)菌感染，血液腫瘤多見于惡性淋巴瘤，已報(bào)道可引起HPS的惡性淋巴瘤有外周T

3、細(xì)胞淋巴瘤，NK細(xì)胞淋巴瘤，血管中心型淋巴瘤，成人鼻T細(xì)胞淋巴瘤，大細(xì)胞性淋巴瘤（T-和B-細(xì)胞型），Ki-1陽性大細(xì)胞淋巴瘤（即間變性大細(xì)胞淋巴瘤），免疫母細(xì)胞淋巴結(jié)病樣T細(xì)胞淋巴瘤和進(jìn)展性NK細(xì)胞白血病。,發(fā)病機(jī)制,HPS可以看作細(xì)胞因子?。╟ytokine　disease），或巨噬細(xì)胞激活綜合征。作為免疫應(yīng)答的反應(yīng)性T細(xì)胞（Th1和Tc）和單核吞噬細(xì)胞過度分泌淋巴、單核因子〔巨噬細(xì)胞增生的誘導(dǎo)因子（PIF）〕激活巨噬細(xì)胞。惡性細(xì)胞

4、亦可直接刺激組織細(xì)胞，或由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生釋放細(xì)胞因子（如γ-干擾素），誘發(fā)臨床綜合征，稱之為副新生物綜合征（para-neoplastic　syndrome）。高細(xì)胞因子血癥作為血細(xì)胞減少和器官衰竭的中間機(jī)制。CD＋4T細(xì)胞分泌誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞增生的因子（PIF）為HPS的始動(dòng)因素。IFNγ和TNF-α引起骨髓造血抑制，IFN-γ、TNFα和IL-1導(dǎo)致發(fā)熱、肝功能異常、高脂血癥及凝血障礙。可溶性白介素2受體（sIL-2R）的過度增高結(jié)合I

5、L-2可作為抑制正常免疫反應(yīng)的“阻斷因子”導(dǎo)致繼發(fā)性免疫缺陷狀態(tài)。 目前認(rèn)為HPS患者血細(xì)胞減少有多種因素參與：①噬血細(xì)胞增多，加速血細(xì)胞的破壞；②血清中存在造血祖細(xì)胞增殖的抑制性物質(zhì)，骨髓內(nèi)粒系和紅系前體細(xì)胞和巨核細(xì)胞進(jìn)行性減少，歸因于抑制性單核因子和淋巴因子的產(chǎn)生，諸如γ-干擾素、腫瘤壞死因子（TNF）和白介素-1以及造血生長抑制因子的產(chǎn)生。,臨床表現(xiàn),家族性噬血細(xì)胞綜合征 發(fā)病年齡一般早期發(fā)病，70％發(fā)生于1歲以內(nèi)

6、，甚至可在生前發(fā)病，出生時(shí)即有臨床表現(xiàn)。多數(shù)在嬰幼兒期發(fā)病，但也有遲至8歲發(fā)病者。成年發(fā)病亦不能排除家族性HPS。在同一家族中，其發(fā)病年齡相似。癥狀、體征多樣，早期多為發(fā)熱、肝、脾腫大，有的有皮疹、淋巴結(jié)腫大和神經(jīng)癥狀。發(fā)熱持續(xù)，亦可自行退熱；肝脾腫大明顯，且呈進(jìn)行性；皮疹無特征性，常為一過性，往往出現(xiàn)皮疹時(shí)伴高熱；約有一半病人有淋巴結(jié)腫大，有的有巨大淋巴結(jié)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀一般在病程晚期出現(xiàn)，但也可發(fā)生在早期，表現(xiàn)為興奮性增高、前囟

7、飽脹、頸強(qiáng)直、肌張力增強(qiáng)或降低、抽搐等。亦可有第VI或第VII對(duì)顱神經(jīng)麻痹、共濟(jì)失調(diào)偏癱或全癱、失明、意識(shí)障礙、顱內(nèi)壓增高等。肺部的癥狀多為肺部淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸潤所致，但難與感染鑒別。 繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征 感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征（IAHS）：嚴(yán)重感染引起的強(qiáng)烈免疫反應(yīng)，淋巴組織細(xì)胞增生伴吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象，本病常發(fā)生于免疫缺陷者，由病毒感染所致者稱病毒相關(guān)性HPS（VAH），但其它微生物感染，如細(xì)菌、真菌、立克次體、

8、原蟲等感染也可引起HPS。其臨床表現(xiàn)除有HPS的共同表現(xiàn)（如前所述）外，還有感染的證據(jù)。骨髓檢查有淋巴組織細(xì)胞增生，并有吞噬紅細(xì)胞、血小板和有核細(xì)胞現(xiàn)象。 腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征 ：本病分為兩大類：一類是急性淋巴細(xì)胞白血病（急淋）相關(guān)的HPS，急淋在治療前或治療中可能合并有感染或沒有感染伴發(fā)的HPS。除急淋外，縱隔的精原細(xì)胞瘤也常發(fā)生繼發(fā)性HPS。第二類是淋巴瘤相關(guān)的HPS（lymphoma-associated hem

9、ophagocytic syndrome，LAHS），淋巴瘤常為亞臨床型，沒有淋巴瘤的表現(xiàn)，故往往誤診為感染相關(guān)性HPS，特別容易誤診為EB 病毒相關(guān)性淋巴瘤。,實(shí)驗(yàn)室和其他檢查,血象：多為全血細(xì)胞減少，以血小板減少為明顯，白細(xì)胞減少的程度較輕；觀察血小板的變化，可作為本病活動(dòng)性的一個(gè)指征。病情緩解時(shí)，首先可見到血小板上升；而在病情惡化時(shí)，亦首先見到血小板下降。 骨髓象：骨髓在疾病早期的表現(xiàn)為中等度的增生性骨髓象，噬血現(xiàn)象不明顯，常表

10、現(xiàn)為反應(yīng)性組織細(xì)胞增生，無惡性細(xì)胞浸潤，應(yīng)連續(xù)多次檢查骨髓，以便發(fā)現(xiàn)吞噬現(xiàn)象。該病的極期除組織細(xì)胞增多外，有多少不等的吞噬性組織細(xì)胞，主要吞噬紅細(xì)胞，也可吞噬血小板及有核細(xì)胞。晚期骨髓增生度降低，這很難與細(xì)胞毒性藥物所致的骨髓抑制鑒別。有的病例其骨髓可見大的顆粒狀淋巴細(xì)胞，胞體延長如馬尾或松粒狀，這可能是HPS的一種特殊類型的淋巴細(xì)胞。堿性磷酸酶染色陽性率及積分正常或增高。病理：吞噬性組織細(xì)胞增多累及骨髓、淋巴結(jié)竇狀隙和髓索、脾紅髓、

11、肝血竇和門脈區(qū)，偶可浸潤其他器官，如肺、心、腎上腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎、子宮和胃。,高細(xì)胞因子血癥：在家族性HPS及繼發(fā)性HPS的活動(dòng)期常見下列因子增多：IL-l受體拮抗因子、可溶性IL-2受體（sIL－2）、γ-干擾素（IFN-γ）、腫瘤壞死因子（TNF）等。 血脂：可見甘油三酯增多，可在疾病的早期出現(xiàn)，脂蛋白電泳常見極低密度脂蛋白膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇升高，高密度脂蛋白膽固醇降低。當(dāng)病情緩解時(shí)，脂蛋白膽固醇可恢復(fù)正常。 肝功能

12、：轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶及膽紅素可增高，其改變的程度與肝受累的程度一致。在全身感染時(shí)，可有低鈉血癥、低白蛋白血癥及血清鐵蛋白增多。 凝血功能：在疾病活動(dòng)時(shí)，常有凝血異常，特別是在疾病活動(dòng)期，有低纖維蛋白原血癥，部分凝血活酶時(shí)間延長，在肝受損時(shí)，其凝血酶原時(shí)間可延長。 腦脊液：中等量的細(xì)胞增多（5-50×106/L），主要為淋巴細(xì)胞，可能有單核細(xì)胞，但很少有噬血細(xì)胞，蛋白增多，但有的即使有腦炎的臨床表現(xiàn)，其腦脊液亦可能正常。

13、免疫學(xué)檢查：家族性HPS常有自然殺傷細(xì)胞及T細(xì)胞活性降低。 影像檢查：部分病人胸片可見間質(zhì)性肺浸潤，晚期病人頭顱CT或MRI檢查可發(fā)現(xiàn)異常，其改變?yōu)殛惻f性或活動(dòng)性感染，脫髓鞘，出血，萎縮或（及）水腫。有時(shí)亦可通過CT檢查發(fā)現(xiàn)腦部鈣化。B超提示肝脾腫大。,診斷,國內(nèi)很多醫(yī)院診斷HPS 系采用日本Histiocyte SocietyFHL 研究組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。1991 年標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)熱持續(xù)7d 以上,峰值≥38.5℃;脾腫大,肋下≥3 c

14、m;全血減少,累及外周血3 個(gè)細(xì)胞系的2 個(gè)以上，排除骨髓發(fā)育不全。血紅蛋白<90g/L,血小板<100×109/L,嗜中性粒細(xì)胞< 1.0×109/L;高三酰甘油血癥和/或低纖維蛋白原血癥,TG≥2.0mmol/L或該年齡組正常值+3S,纖維蛋白原≤1.5g/L或該年齡組正常值-3S。骨髓或脾或淋巴結(jié)內(nèi)噬血細(xì)胞增多。無惡性疾病的證據(jù)。診斷HPS 需要符合以上全部指標(biāo), FHL診斷需在診斷HPS的基

15、礎(chǔ)上加上家族史。1997 年對(duì)上述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂,診斷HPS 的新標(biāo)準(zhǔn)如下: (1) 高熱超過1周,體溫≥38.5 ℃。(2)不明原因的進(jìn)行性全血減少,影響至少2個(gè)外周血細(xì)胞系,排除骨髓發(fā)育不全。血紅蛋白<90g/L,血小板<100×109/L,嗜中性粒細(xì)胞< 1.0×109/L。(3)高鐵蛋白血癥和高LDH血癥(鐵蛋白高于或等于同年齡組正常值均值+3S,一般≥1000ng/ml,LDH高于或等于

16、同年齡組正常值均值+3S ,一般≥1000U/L)。(4)骨髓或脾或淋巴結(jié)內(nèi)噬血細(xì)胞增多。成熟及未成熟大顆粒淋巴細(xì)胞增多。,,,。HPS的分子診斷包括編碼穿孔素的基因突變、基因UNC13D突變、STX11、RAB27a基因突變。,鑒別診斷,鑒別診斷最容易混淆的是家族性HPS與繼發(fā)性HPS，特別是與病毒相關(guān)性HPS的鑒別，因?yàn)椴《靖腥静坏c病毒相關(guān)性HPS有關(guān)，在家族性HPS患者，也常有病毒感染，而且家族性HPS也常由病毒感染而誘發(fā)。家

17、族性HPS為常染色體隱性遺傳病，常問不到家族史，更增加了診斷的難度。一般認(rèn)為，在2歲前發(fā)病者多提示為家族性HPS，而8歲后發(fā)病者，則多考慮為繼發(fā)性HPS。在2-8歲之間發(fā)病者，則要根據(jù)臨床表現(xiàn)來判斷，如果還難肯定，則應(yīng)按家族性HPS處理。其次要與惡性組織細(xì)胞?。◥航M）相鑒別，二者在骨髓片上很難鑒別，但HPS要比惡組常見得多。但如臨床上呈暴發(fā)經(jīng)過、嚴(yán)重肝功能損害、骨髓中組織細(xì)胞惡性程度高，特別是肝、脾或其他器官發(fā)現(xiàn)異常組織細(xì)胞浸潤，則先考

18、慮為惡組為宜；否則應(yīng)診斷為HPS。,并發(fā)癥,出血、感染、多臟器功能衰竭和DIC。,治療,原發(fā)性HPS或病因不明未檢出明顯潛在疾患者除加強(qiáng)支持治療和并發(fā)癥的治療外，目前尚無特效治療，根本性治療是同種異體造血干細(xì)胞移植。繼發(fā)性HPS應(yīng)作病因探索，治療應(yīng)以基礎(chǔ)病與HPS并重。 　　家族性噬血細(xì)胞綜合征 　　a.化學(xué)療法：常用的化療藥物有細(xì)胞毒性藥物，如長青花堿或長春新堿與腎上腺皮質(zhì)激素聯(lián)用，亦可應(yīng)用反復(fù)的血漿置換，或VP16或VM26與腎

19、上腺皮質(zhì)激素合用。有的應(yīng)用VP16、腎上腺皮質(zhì)激素，鞘內(nèi)注射氨甲煤呤（MTX）及頭顱照射治療取得良好效果。有的主張?jiān)诰徑鈺r(shí)，應(yīng)用上述藥物小劑量維持治療。 　　b.免疫治療：有人用環(huán)胞菌素A治療家族性HPS取得滿意效果，同樣，用抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）亦可誘導(dǎo)緩解。 　　c.造血干細(xì)胞移植：盡管上述化療可使病情緩解，有的可緩解9年，但仍不能根治家族性HPS。Fisher等（1986）首先報(bào)告用骨髓移植治愈家族性HSP患者，在2000

20、年上海 舉行的國際小兒血液腫瘤學(xué)術(shù)研討會(huì)上，日本學(xué)者Imashukn報(bào)告5例由 EBV所致的 HPS，應(yīng)用造血干細(xì)胞移植，隨后用環(huán)胞菌素A加VP16，大大改善了本病的預(yù)后。 　　d．治療方案：國際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)1994年提出一個(gè)治療家族性HPS的方案（HLH94）:地塞米松每日10mg/m2 與 VP16每周 150mg/m2，連用 3周，第4周起減量，第9周起VP16每2周用藥1次，并加用環(huán)胞菌素A每日5~6mg/kg口服，共用1年。

21、有神經(jīng)癥狀者，前8周每2周鞘內(nèi)注射MTX1次。如果是家族性HPS，爭取做異基因造血干細(xì)胞移植。如果為非家族性HPS，則在8周治療后根據(jù)病情停止治療。,繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征針對(duì)病因進(jìn)行相應(yīng)治療。對(duì)HPS或高細(xì)胞因子血癥的治療對(duì)策為： 　　①類固醇療法或大劑量甲基強(qiáng)的松龍沖擊； 　?、陟o脈滴注大劑量丙種球蛋白（多用于VAHS）； 　?、垡种芓細(xì)胞活化的特異性抑制劑環(huán)孢菌素A或聯(lián)用G-CSF治療VAHS，或抗胸腺細(xì)胞球蛋白； 　　④直

22、接拮抗細(xì)胞因子的抗TNF抗體和IL-1受體拮抗劑； 　?、轂橐种苹驕p少淋巴因子的供應(yīng)源可采用化療。包括CHOP、CHOPE方案或緩慢靜滴長春新堿。屢已報(bào)道應(yīng)用依托泊甙（VP16）治療原因不明的重癥HPS、EBV-AHS或LAHS奏效。預(yù)后分析表明，對(duì)于不易與MH鑒別的HPS患者啟用化療是必需的； 　?、薰撬钂呤幮裕ǜ涡裕┲委熀彤惢蚬撬枰浦玻╝llo-BMT）或外周血干細(xì)胞移植治療FHL或耐化療的LAHS或EBV-AHS病例，優(yōu)于

23、常規(guī)化療和免疫抑制治療。 　　腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征治療方案決定于疾病的類型，如HPS發(fā)生于治療前的免疫缺陷患者，則治療主要是抗感染及抗腫瘤；如果HPS發(fā)生于化療后，而腫瘤已緩解則應(yīng)停止抗腫瘤治療，同時(shí)抗感染，加用腎上腺皮質(zhì)激素及VP16；對(duì)進(jìn)展迅速的MAHS則應(yīng)針對(duì)細(xì)胞因子所致的損害進(jìn)行治療，可用前述 HLH94方案。,Kaito等報(bào)道住院期間的危險(xiǎn)因素為總膽紅質(zhì)增加(P=0.0001)、血小板進(jìn)行性減少(P=0.0015)、貧血

24、(P=0.002)和血清ALP增高(P=0.005)。與死亡相關(guān)的危險(xiǎn)因素為年齡：30歲，存在彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)，鐵蛋白（500 ng/ml）和β2微球蛋白(3.0 μg/ml)增高，貧血(100 g/L)伴血小板減少(100×109/L)和黃疸。此外，無淋巴結(jié)腫大與預(yù)后不良顯著相關(guān)(P=0.022)。作者指出具有HPS危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)該積極化療和支持治療。Imushuku等認(rèn)為高細(xì)胞因子血癥，如IFN-γ增高與HPS

25、的嚴(yán)重度相關(guān)。Ishii等強(qiáng)調(diào)血清TNF濃度50 pg/ml 生存期最短。Ohga指出血清IFN-γ值為反映HPS病情發(fā)展的最敏銳的指標(biāo)。Fujiwara等檢測(cè)小兒HPS 32例，其中IFN-γ值29/32例、IL-6值31/32例、sIL-2R值30/32 例增高，認(rèn)為這三項(xiàng)的異常增高是HPS的預(yù)后指標(biāo)。由單核／巨噬細(xì)胞由來的TNF-α、IL-1β值增高，分別見于9/16例，5/27例。 　　HPS預(yù)后不良，取決于潛在疾患的嚴(yán)重性及

26、細(xì)胞因子暴（cytokine storm）的強(qiáng)度，約有半數(shù)病例死亡。呈暴發(fā)性經(jīng)過者病情急劇惡化，4周內(nèi)死亡。生存者1～2周血細(xì)胞數(shù)恢復(fù)，肝功能恢復(fù)需較長時(shí)間（3～4周）。Kaito等報(bào)道HPS患者34例中14例生存，20例（58.5%）死亡，20例死亡者中13例(65%)為原因不明的HPS患者。Wong等報(bào)道40例東方人群反應(yīng)性(R)HS，其中18例(45%)死于RHS或潛在疾病的并發(fā)癥。Cline報(bào)道HPS23例中57%死亡。血液惡性