免疫缺陷病a

1、15 免疫缺陷性疾病,Immunodeficiency Diseases,一、概念：,免疫缺陷?。╥mmunodeficiency disease）： 免疫系統(tǒng)中任何一個(gè)環(huán)節(jié)或其組分因先天發(fā)育不全或后天各種因素所致?lián)p害，使免疫活性細(xì)胞的發(fā)生、分化、增殖和代謝異常而引起的免疫功能不全綜合征。,,二、分類(lèi),原發(fā)性免疫缺陷?。?遺傳因素

2、免疫系統(tǒng)器官發(fā)育不全體液免疫缺陷細(xì)胞免疫缺陷聯(lián)合免疫缺陷非特異免疫缺陷（吞噬細(xì)胞、補(bǔ)體系統(tǒng)缺陷）,繼發(fā)性免疫缺陷?。喊殡S其它疾病營(yíng)養(yǎng)不良 腫瘤感染：HIV、HTLV其它：手術(shù)、創(chuàng)傷、燒傷、脾切除 伴隨其它疾病治療免疫抑制治療,三、特征,1、分布：原發(fā)性免疫缺陷病：兒童居多，占一半以上。繼發(fā)性免疫缺陷?。?AIDS：成人居多，男>女。,2、臨床表現(xiàn)：①感染：

3、最常見(jiàn)的表現(xiàn)，死亡的主要原因。體液免疫應(yīng)答缺陷：易患化膿性細(xì)菌感染細(xì)胞免疫應(yīng)答缺陷：易患真菌、病毒、原蟲(chóng)等感染②伴發(fā)惡性腫瘤、自身免疫病：防御、自穩(wěn)、監(jiān)視、調(diào)控異常。統(tǒng)計(jì)學(xué)報(bào)告腫瘤發(fā)生率：T細(xì)胞免疫缺陷者>正常人100-300倍（淋巴系統(tǒng)腫瘤和白血?。?。自身免疫病（SLE 、惡性貧血、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）發(fā)生率高于正常人多倍。③多系統(tǒng)病變：可累及全身各個(gè)系統(tǒng)。,四、常見(jiàn)的原發(fā)性免疫缺陷性疾病,1、原發(fā)性B細(xì)胞缺陷?。?/p>

4、某種原因使B細(xì)胞發(fā)育停滯→先天性B細(xì)胞缺乏或分化成熟障礙。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,IgA 漿細(xì)胞,XLA,btk基因突變,淋巴干細(xì)胞,前B細(xì)胞,sIgM,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,XHLM,CD40L基因缺陷,,,成熟細(xì)胞,IgG/IgA/IgM/IgD/IgE,,,,,,,,,,,,B記憶細(xì)胞,IgA,選擇性IgA缺陷,,？,,,

5、,,,,,,,,,,A,G,M,B,B,B,漿細(xì)胞,,,,CVID,,原 發(fā) 性 B 細(xì) 胞 免 疫 缺 損,,,(1)性聯(lián)低丙球蛋白血癥染色體水平：X染色體長(zhǎng)臂q21.3-22多基因缺陷轉(zhuǎn)錄水平：B細(xì)胞Ig重鏈重排正常，但I(xiàn)g的輕鏈基因重排和表達(dá)有缺陷細(xì)胞水平：B細(xì)胞不能發(fā)育成熟表現(xiàn)：外周血或淋巴組織中B細(xì)胞很少或缺如，淋巴結(jié)很小，無(wú)生發(fā)中心，無(wú)漿細(xì)胞，扁桃體缺如，血清中多種Ig水平很低或測(cè)不出，但T細(xì)胞數(shù)目和功能基本正常。

6、癥狀：反復(fù)化膿性感染,性聯(lián)無(wú)免疫球蛋白血癥（XLA）Bruton 病,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,a1 a2 b g,,白蛋白,球蛋白,（a） （b） （c）,,,,,,(2)選擇性IgA缺陷：常染色體顯/隱性遺傳病或胚胎期風(fēng)疹病毒感染/藥物造成的畸變。細(xì)胞水平：表達(dá)IgA的B細(xì)胞不能分化成分泌IgA抗體的漿C。表現(xiàn)：僅IgA缺陷而IgM和IgG

7、水平正常。癥狀：IgA低→呼、消、泌尿生殖粘膜感染。,(3)選擇性IgM缺陷:常染色體異常 細(xì)胞水平：表達(dá)IgM的B細(xì)胞不能分化成分泌IgM抗體的漿C?？赡芤蛉狈H輔助，或B細(xì)胞對(duì)TH的刺激無(wú)反應(yīng)。癥狀：細(xì)菌性腦膜炎。 (4)IgM升高的IgG和IgA缺陷：性聯(lián)遺傳病：X染色體上CD40L基因突變IgG、IgA和IgE重鏈類(lèi)別轉(zhuǎn)換有障礙表現(xiàn)：IgG和IgA血清濃度極低，反復(fù)細(xì)菌胞外感染。,2、原發(fā)性T細(xì)胞缺陷癥：(

8、1)Digeoge綜合征：胚胎三、四咽囊發(fā)育障礙→先天胸腺發(fā)育不良，伴隨甲狀旁腺、主動(dòng)脈弓、唇、耳發(fā)育不良細(xì)胞水平： T細(xì)胞不能成熟（隨年齡增長(zhǎng)T細(xì)胞能在胸腺外成熟）表現(xiàn)：血中T cell 缺乏，細(xì)胞免疫缺陷癥狀：易患病毒、真菌感染，移植物抗宿主反應(yīng)，自身免疫病，惡性腫瘤,,無(wú)胸腺的裸鼠是T細(xì)胞選擇性缺陷的天然動(dòng)物模型,,,,,先天性胸腺發(fā)育不全（DiGeorge 綜合癥）,3、原發(fā)性T、B細(xì)胞聯(lián)合免疫缺陷病：(1)嚴(yán)重聯(lián)

9、合免疫缺陷病染色體水平：2號(hào)染色體上腺苷脫氨酶（ADA）基因缺陷或突變14號(hào)染色體上嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）基因缺陷或突變性聯(lián)隱性遺傳：X染色體IL2受體?鏈基因突變TAP基因突變→MHCI表達(dá)低II類(lèi)反式活化子、RFX5和RFXAP基因突變→MHCII轉(zhuǎn)錄障礙表現(xiàn)：T、B細(xì)胞分化發(fā)育成熟障礙癥狀：對(duì)各種類(lèi)型感染均易感,Severe Combined Immunodeficiency，SCID,,GMP,AMP,IM

10、P,肌苷,腺苷,鳥(niǎo)苷,,,,,,ADA,,6-氧嘌呤,PNP,,鳥(niǎo)嘌呤,PNP,,,黃嘌呤,,尿酸,,,腺苷,脫氧腺苷,,,鳥(niǎo)苷,脫氧鳥(niǎo)苷,,,dAMP,dADP,dATP,,,,dGMP,dGDP,dGTP,,,,抑制核苷酸還原酶,T、B 細(xì)胞增殖障礙,,,,,ADA與 PNP 基因突變?cè)斐擅庖呷毕莸耐緩?,,,,,,TCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙,,,,,,,,,,,,,,,,,fyn,PLC,,,,Ca++,,,,,,ZAP-70,,,,,,

11、激酶鏈的信號(hào)整合,,,轉(zhuǎn)錄因子被活化,,,早期基因,,,,IL-2基因,IL-2Ra基因,T 細(xì)胞活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),,,,,,,,CD4,TCR,,,,,,,,,LCK,,,PI-3k,,,,,4、吞噬細(xì)胞缺陷：(1)慢性肉芽腫病染色體水平：性聯(lián)隱性遺傳：X染色體p21編碼細(xì)胞色素b 19kD鏈常染色體隱性遺傳：輔酶Ⅱ（NADPH）氧化酶中47kD和67kD缺陷表現(xiàn)：細(xì)胞色素b缺陷→缺乏殺滅吞入微生物的過(guò)氧化物→微生物持續(xù)存在于

12、吞噬細(xì)胞內(nèi)又不能被清除而形成肉芽腫癥狀：對(duì)低毒力的過(guò)氧化氫酶陽(yáng)性菌如葡萄球菌、大腸桿菌等易感檢測(cè)：白細(xì)胞四唑氮藍(lán)（NBT）試驗(yàn)陰性,5、補(bǔ)體缺陷：任一組分均可發(fā)生缺陷C1-INH缺陷最常見(jiàn)：皮下、粘膜下、喉頭水腫,補(bǔ)體調(diào)節(jié)成分 C1q-INH 遺傳性粘膜下水腫（補(bǔ)體持續(xù)活化與消耗） DAF（CD55） 陣發(fā)性血尿（溶血） 補(bǔ)體固有成分 C1、C2、C4

13、 免疫復(fù)和物病，C2缺陷與SLE相關(guān) C3 反復(fù)化膿性細(xì)菌感染 MACs（C5-8） 腦膜炎球菌感染,補(bǔ)體缺陷,補(bǔ)體成分 臨床表現(xiàn),,,,6、治療策略,骨髓移植、胸腺移植或干細(xì)胞移植（無(wú)相同HLA配型）注射抗體注射抗生素免疫調(diào)節(jié)：如：IFN-?改善慢性肉芽腫病人嗜中性粒細(xì)胞的功能,,五、繼發(fā)性免疫缺

14、陷性疾?。?繼發(fā)性免疫缺陷病是指非先天性繼發(fā)于某些疾病或使用某些藥物后產(chǎn)生的免疫缺陷病。,病因：三大因素①感染：HIV、結(jié)核、原蟲(chóng)和蠕蟲(chóng)感染→免疫缺陷②營(yíng)養(yǎng)不良或營(yíng)養(yǎng)過(guò)度：淋巴組織發(fā)育不良→分子合成受損。③惡性腫瘤：何杰金氏病→T細(xì)胞免疫受損 慢性淋巴細(xì)胞白血病→體液免疫減弱。④其它：消化系統(tǒng)疾病、代謝性和內(nèi)分泌性疾病→原料不足或蛋白合成障礙。 放/化療、免疫抑制劑（治療炎癥、自身免疫病，

15、預(yù)防移植排斥）、外科較大手術(shù)及麻醉、衰老、燒傷、創(chuàng)傷、脾切除。,獲得性免疫缺陷綜合征（Acquired Immune Deficiency Syndrome ，AIDS）——艾滋病主要靶子是免疫系統(tǒng)。,1、流行情況,世界范圍1981年5月——第一例，年底共152人1983年13500人1999年50，000，000人估計(jì)2000年30000000—1億人至1999年底死亡人數(shù)16，000，000人我國(guó)1985年第一例1

16、999年15088人估計(jì)實(shí)際40萬(wàn)2000年50萬(wàn)2010年將達(dá)1000萬(wàn),2、病原：,HIVdsRNA兩條相同的單股正鏈RNA起源尚無(wú)滿意的解釋?zhuān)赡転榉侵藓颯IV主要靶子免疫細(xì)胞,Cut-away diagram of HIV.,Electron micrograph of HIV  (click to enlarge) -  Cone-shaped cores are sectioned in var

17、ious orientations. Viral genomic RNA is located in the electron-dense wide end of core,3、傳播方式,80-90%病例為性接觸和靜脈注射毒品者目前無(wú)通過(guò)偶然的接觸傳播的證據(jù) 1)、性接觸：同性戀、雙性戀、異性戀：精液、組織液中含病原，傳播HIV。

18、 2)、血液傳播： ①輸血： HIV感染后1周-3個(gè)月才能測(cè)出相應(yīng)抗體。接觸HIV，但測(cè)不出Ab的新感染者，其血液有可能傳播HIV感染。,②血制品：血清白蛋白、免疫球蛋白、抗凝血因子——血友病、丙種球蛋白、胎盤(pán)球蛋白。 ③注射：靜脈注射吸毒者：交叉使用注射器。醫(yī)務(wù)人員被污染有HIV的針頭扎破皮膚

19、。 3)、母嬰傳播：經(jīng)胎盤(pán)、母乳：50%感染率。,病毒gene編碼：自身結(jié)構(gòu)蛋白（衣殼、包膜）酶（逆轉(zhuǎn)錄酶、RNase）調(diào)節(jié)蛋白（轉(zhuǎn)錄、復(fù)制、感染力——多為增強(qiáng)，僅nef為抑制） ↓ 吸附、感染細(xì)胞 ↓ 復(fù)制、轉(zhuǎn)錄,5、HIV的致病機(jī)制,（一）感染過(guò)程：1)、急性HIV綜合癥：不適、疲勞、發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)病、淋巴結(jié)病、頭痛、腦膜腦炎。3-6周50%-70%病人有急性單核細(xì)胞增多樣綜合

20、征，高滴度病毒血癥。1周-3個(gè)月有體液、細(xì)胞免疫應(yīng)答，但HIV仍在淋巴結(jié)中持續(xù)表達(dá)。2)、潛伏期：無(wú)癥狀，平均10年，但有病毒的復(fù)制。其它病毒感染、細(xì)胞因子作用誘導(dǎo)HIV的表達(dá)。,3)、臨床疾病期：免疫缺陷（機(jī)會(huì)性感染：卡氏肺囊蟲(chóng)性肺炎、口腔念珠菌感染、多皮區(qū)帶狀皰疹；腫瘤：卡波氏 肉瘤）、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及全身淋巴結(jié)腫大、體重下降、發(fā)熱、腹瀉、脂溢性皮炎、視網(wǎng)膜棉絮狀滲出點(diǎn)。AIDS診斷：條件致病菌感染 Ka

21、posiˊs 肉瘤或 non-Hodgkinˊs/ Hodgkinˊs淋巴瘤 有時(shí)僅神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：短期記憶缺陷 一般2年內(nèi)死亡,Facial sarcoidosis in AIDS,Hairy leukoplakia of tongue in AIDS,Candida and herpes simplex in AIDS,Severe angular cheilitis in

22、AIDS,Orofacial granulomatosis with cobble stone mucosa in AIDS,（二）發(fā)病機(jī)制：1)、HIV感染人細(xì)胞造成損害①血細(xì)胞：T、B、M?、NK、巨核、樹(shù)突、前髓、干、胸腺上皮細(xì)胞。②神經(jīng)系統(tǒng)：腦毛細(xì)管內(nèi)皮，星形膠質(zhì)、少突膠質(zhì)、脈移叢、成神經(jīng)、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。③皮膚：朗罕、纖母細(xì)胞。④腸：柱、杯、嗜鉻細(xì)胞。⑤其它：心肌、腎小管、滑膜、枯否、肺纖母細(xì)胞。,2)、HIV進(jìn)入細(xì)胞

23、的機(jī)制：（1）CD4分子：HIVgp120與CD4分子的V1區(qū)高親和力地結(jié)合，同時(shí)與CCR5、CXCR4之間的相互作用。CD4+細(xì)胞是HIV攻擊的主要靶細(xì)胞。（2）非CD4分子：進(jìn)入機(jī)制不明。神經(jīng)細(xì)胞（CD4-細(xì)胞）表面存在180kD受體，與gp120結(jié)合。（3）淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原—1：LFA-1配體：ICAM-1、2、3。此抗原在HIV細(xì)胞間傳播中起重要作用。（4）Fc和補(bǔ)體受體：非中和抗體與病毒結(jié)合，經(jīng)補(bǔ)體受體或Fc受體使

24、HIV植入細(xì)胞內(nèi)。（5）表型混合：HIV-2、HILV-1、皰疹病毒等可與HIV共同感染細(xì)胞→新病毒，包膜內(nèi)有HIV基因組。,3)、CD4+ 細(xì)胞減少機(jī)制：CD4+<300個(gè)/ul：出現(xiàn)癥狀CD4+<200個(gè)/ul：惡化（1）HIV及其包膜蛋白的直接損傷：細(xì)胞蛋白合成受抑制；病毒復(fù)制→細(xì)胞病變效應(yīng)；gp120直接使細(xì)胞膜通透↑，細(xì)胞溶解、破壞；gp120介導(dǎo)的CD4分子交聯(lián)，轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡信號(hào)；gp120、Tat

25、肽：HIV特異CD8+CTL→CD4+T的殺傷；HIV編碼的超抗原-TCRVβ鏈，引起的CD4+T死亡。,（2）感染與非感染細(xì)胞形成合胞體： 巨大細(xì)胞胞膜脆→CD4+↓。（3）自身免疫機(jī)制假說(shuō)：①gp120、gp41Ab與HLAⅡ有交叉反應(yīng)。② HIV（+）者，有抗TH、TS、B細(xì)胞和CD4分子的自身抗體。,1)、免疫治療：①I(mǎi)FN-?：FDA批準(zhǔn)用于治療卡波氏肉瘤。目前尚無(wú)直接促進(jìn)T細(xì)胞成熟、發(fā)育而增加CD4T細(xì)胞的藥

26、物。最佳方案是改善現(xiàn)存淋巴細(xì)胞的功能。②抑制cAMP升高HIV感染→cAMP↑→淋巴細(xì)胞增殖↓這種免疫治療將更有意義。2)、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)：IL-2、IL-12、IFN：免疫治療基礎(chǔ)上增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)IL的反應(yīng)性。,5、AIDS的治療：,3)、胸腺素：調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能：與抗病毒藥聯(lián)用可有效果，單用不好。4)、生長(zhǎng)因子：G-CSF、GM-CSF、1L-3、EPO：治療AIDS伴發(fā)的血細(xì)胞減少。5)、T細(xì)胞疫苗:下調(diào)自身免疫T細(xì)