大學(xué)人體免疫與健康免疫缺陷病

1、免 疫 缺 陷 病,醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室 陳 思E-mail：1719613699@qq.com,泡 泡 男 孩,這是一個特殊的孩子，生活在一個特殊的環(huán)境里…死是必然的，什么時候死是偶然的 從進入世界的那一刻起，就注定只能是一個過客,說說這個故事,1971年9月21日，他出生在美國德克薩斯州休斯敦市的圣魯克醫(yī)院。從出生那一刻起，他就生活在一個無菌透明的塑料隔離罩中，因為他患有一種及其罕見的基因缺陷疾病—“重癥聯(lián)合免疫缺

2、陷?。ê喎QSCID）”。他的體內(nèi)沒有任何免疫系統(tǒng)，沒有任何抵御細菌、病毒的能力。,對他來說，泡泡外面的世界充滿著致命的威脅，甚至連母親一個充滿疼愛的吻或者擁抱，都可能會給他帶來可怕的后果。大部分患有“重癥聯(lián)合免疫缺陷病”的新生兒都在出生后不久夭折了。醫(yī)生們認為唯一的治療方法就是進行骨髓移植手術(shù)。但是醫(yī)學(xué)測試發(fā)現(xiàn)，“泡泡男孩”父親、母親和姐姐的骨髓都與他的骨髓不匹配，而醫(yī)生們向全球征求合適的骨髓干細胞供體的努力也毫無結(jié)果。日復(fù)一日，年復(fù)一

3、年，“泡泡男孩”在泡泡里等待著，但希望慢慢變成了失望，為他治療的醫(yī)生也一個個離他而去。與世隔絕的壓抑和孤寂隨著他年齡的增長與日俱增。那些曾經(jīng)把“泡泡男孩”案例稱為醫(yī)學(xué)史上的奇跡的人們開始反思并決定，不能再把一個活生生的孩子像實驗用的小白鼠一樣囚禁在牢籠里了！,重癥聯(lián)合免疫缺陷病,1983年底，新任主治醫(yī)生為“泡泡男孩”移植了姐姐凱瑟琳的骨髓干細胞，雖然兩人的骨髓并不完全匹配。手術(shù)后，凱瑟琳骨髓內(nèi)潛伏的致命病毒就侵入了他脆弱的身體，并肆意

4、地大量繁殖，醫(yī)生竭盡全力為他搶救也無濟于事。最終，醫(yī)生放棄了治療，把“泡泡男孩”從禁錮了他12年的泡泡里抱了出來。1984年2月22日，與病魔和孤獨斗爭了12年半的“泡泡男孩”享受著生命的尊嚴與自由，靜靜地離開了人世。這個男孩的名字叫“大衛(wèi)·威特”。,重癥聯(lián)合免疫缺陷病,免疫缺陷病的概念和分類,免疫缺陷?。↖mmunodeficiency disease, IDD）———免疫系統(tǒng)先天發(fā)育不全或后天損害使免疫細胞的發(fā)育、分化、

5、增殖和代謝異常，并導(dǎo)致免疫功能障礙所出現(xiàn)的臨床綜合征。分類：原發(fā)性免疫缺陷?。ㄏ忍煨裕≒rimary Immunodeficiency disease, PIDD） 獲得性免疫缺陷?。ɡ^發(fā)性）（Acquired Immunodeficiency disease, AIDD）,免疫缺陷病的特點,原發(fā)性免疫缺陷病,分類： 原發(fā)性B細胞缺陷病 T細胞缺陷病 聯(lián)合免疫缺陷病 吞噬細胞功能缺陷 補體缺

6、陷病,定義：由于免疫系統(tǒng)遺傳基因異常或先天性免疫系統(tǒng)發(fā)育障礙而致免疫功能不全引起的疾病。,一、原發(fā)性B細胞缺陷,定義：是由于B細胞先天性發(fā)育不全，或由于B細胞不能接受T細胞傳遞的信號，而導(dǎo)致抗體產(chǎn)生減少的一類疾病，以體內(nèi)Ig水平降低或缺失為特征，T細胞數(shù)目正常。分類：1、X性聯(lián)鎖無丙種球蛋白血癥（X-linked agamaglobulinemia， XLA） ：最常見的原發(fā)性B細胞缺陷病X連鎖隱性遺傳，多見于男性嬰幼兒， Btk

7、基因突變或缺失，B細胞發(fā)育停滯于前B細胞狀態(tài)，導(dǎo)致成熟B細胞數(shù)目減少甚至缺失。 特點：血清中各類Ig水平明顯降低或缺失，而T細胞數(shù)量及功能正常，臨床上以反復(fù)化膿性細菌感染為特征。2、選擇性IgA缺陷3、X-性聯(lián)高IgM綜合征,二、原發(fā)性T細胞缺陷,定義：涉及T細胞發(fā)生、分化和功能障礙的遺傳性缺陷病，間接影響單核/巨噬細胞和B細胞，常伴有體液免疫缺陷。分類：1、DiGeorge綜合征：先天性胸腺發(fā)育不全2、T

8、細胞活化和功能缺陷；,三、原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷,重癥聯(lián)合免疫缺陷?。⊿CID）：骨骼干細胞的T、B細胞發(fā)育疾病，染色體隱性遺傳和X-性連鎖隱性遺傳兩種類型。①X-性連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷病：XSCID中最為常見者，約46%為X性連鎖遺傳缺陷。為X性連鎖遺傳缺陷，其發(fā)病機制是IL-2Rr鏈基因突變，使T細胞發(fā)育停滯于pro-T階段。②常染色體隱性遺傳重癥聯(lián)合免疫缺陷病伴血小板減少和濕疹的免疫缺陷病共濟失調(diào)-毛細血管擴張癥,四、補

9、體系統(tǒng)缺陷,特點：多為常染色體隱性遺傳（少數(shù)為顯性遺傳），少見的原發(fā)性免疫缺陷。分類：1、遺傳性血管神經(jīng)性水腫：常見的補體缺陷病，由C1INH基因缺陷病所致，這種補體調(diào)節(jié)蛋白缺乏可引起C2裂解失控，C2a產(chǎn)生過多，導(dǎo)致血管通透性增高、皮膚黏膜水腫、水腫發(fā)生于喉頭可導(dǎo)致窒息死亡。2、陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿。,五、吞噬細胞缺陷,1、中性粒細胞數(shù)量減少：由于遺傳因素導(dǎo)致髓樣干細胞分化發(fā)育障礙而導(dǎo)致。2、吞噬細胞功能缺陷：趨化作用、

10、黏附能力和殺菌活性等發(fā)生障礙，可導(dǎo)致吞噬細胞功能缺陷，代表性疾病慢性肉芽腫?。–GD）。,定義：是后天因素造成的、繼發(fā)于某些疾病或使用藥物后產(chǎn)生的免疫缺陷性疾病。誘發(fā)因素：1、非感染性因素：（1）惡性腫瘤：免疫系統(tǒng)腫瘤，患者免疫系統(tǒng)常發(fā)生進行性損傷，導(dǎo)致免疫功能障礙。（2）營養(yǎng)不良（3）醫(yī)源性免疫缺陷：免疫抑制藥物和放射性損傷2、感染：病毒感染，包括人類免疫缺陷病毒（HIV）、麻疹病毒、風(fēng)疹病毒、巨細胞病毒、EB病毒等。

11、獲得性免疫綜合征（Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS）：感染HIV病毒后繼發(fā)的疾病，也稱艾滋病。,獲得性免疫缺陷病,艾滋病對人類的威脅,全球2010年艾滋病病毒（HIV）攜帶者數(shù)量創(chuàng)新高，大約有3400萬人。 艾滋病防治地區(qū)差異依然明顯，非洲和亞洲部分地區(qū)仍是“重災(zāi)區(qū)”。以撒哈拉以南非洲為例，這一地區(qū)人口數(shù)量占全球總數(shù)12%，艾滋病病毒攜帶者去年占全球總數(shù)68%，全球大約70%新增感

12、染者來自這一地區(qū)，艾滋病病毒相關(guān)病因死亡人數(shù)接近全球總數(shù)一半。津巴布韋是全球艾滋病發(fā)病率最高的國家，每4個成年人中就有1人攜帶艾滋病病毒。,我國艾滋病的流行特點,2011年我國新發(fā)艾滋病感染者估計約4.8萬人。截至2011年年底，估計我國現(xiàn)存活艾滋病感染者和病人將超過78萬人，其中病人超過10萬人。 發(fā)病率前6位的省和自治區(qū)分別是云南、河南、廣西、新疆、廣東和四川，占到報告總數(shù)的80%。青壯年群體受威脅最大。在中國的艾滋病病

13、毒感染者中，20-29歲年齡組感染人數(shù)最多，占51.9%；其次為30-39歲年齡組，占30.6%。兩個年齡組合計的艾滋病病毒感染者占總數(shù)的82.5%。,,,,AIDS的細胞基礎(chǔ),當疾病發(fā)展到后期出現(xiàn)另一種類型細胞數(shù)量的降低CD8+ 細胞毒性殺傷細胞,發(fā)病過程中一種類型的細胞數(shù)量減少CD4+ T輔助細胞疾病發(fā)生以前總是出現(xiàn)CD4+ 細胞的數(shù)量降低,認為AIDS是一種病毒引起的傳染病,,,,,,,,,,CD4+T細胞是主要的靶細胞,沒

14、有感染,AIDS的發(fā)病機制,,,,CD4+ 細胞,HIV gp120 結(jié)合CD4 / 輔助受體,,,CD4+ 細胞,HIV進入細胞后的損傷機制（1）,1、CD4+T細胞的直接損傷機制：病毒囊膜糖蛋白插入細胞膜或病毒顆粒以出芽方式從細胞釋放，引起細胞膜損傷；抑制細胞膜磷脂合成，影響細胞膜功能；gp120分子與周圍未感染細胞的CD4分子結(jié)合，導(dǎo)致細胞融合或形成多核巨細胞，加速細胞死亡；病毒增殖時產(chǎn)生大量未整合的病毒DNA及核心蛋白分

15、子在胞質(zhì)內(nèi)大量積聚，干擾細胞正常代謝；HIV感染并損傷骨髓CD34+前體細胞。2、CD4+T細胞的間接損傷機制：HIV誘導(dǎo)感染細胞產(chǎn)生細胞毒性細胞因子，并抑制正常細胞生長因子的作用；HIV誘生特異性CTL或抗體，通過特異性細胞毒作用或ADCC效應(yīng)殺傷表達病毒抗原CD4+T細胞；HIV編碼產(chǎn)物有超抗原樣作用，可引起表達TCRVβ鏈的CD4+T細胞死亡。3、HIV誘導(dǎo)CD4+T細胞凋亡,HIV進入細胞后的損傷機制（2）,B細

16、胞：gp4+ 的羧基末端肽段能誘導(dǎo)多克隆B細胞激活，導(dǎo)致高丙種球蛋白血癥并產(chǎn)生多種自身抗體。由于B細胞功能紊亂，患者抗體應(yīng)答能力下降。巨噬細胞：損傷其趨化、黏附和殺菌功能，使其抗原提呈能力下降。 樹突狀細胞：樹突狀細胞是HIV感染的重要靶細胞和病毒的庇護所，通過Fc受體結(jié)合病毒-抗體復(fù)合物，成為HIV的貯存庫，數(shù)目大幅減少，功能下降。 NK細胞：分泌IFN-γ和TNF-α等細胞因子的能力下降，其細胞毒活性下降。,艾滋病的臨床

17、表現(xiàn),HIV感染急性期：無明顯癥狀僅表現(xiàn)流感癥狀，可檢出抗病毒囊膜蛋白gp41、 gp120和抗核心蛋白p24抗體；潛伏期：6個月至5年，甚至長達10-12年，① CD4+T細胞數(shù)量逐步減少， CD8+T數(shù)目相對不變，CD4/CD8比值降低；②HIV感染外周淋巴組織CD4+T遭破壞；③淋巴組織結(jié)構(gòu)逐漸破壞、細胞和體液免疫缺陷；癥狀期：發(fā)熱、盜汗、消瘦、腹瀉和全身淋巴結(jié)腫大等；典型AIDS發(fā)病期： ① 機體感染：白色念珠菌、卡