大連理工藥物化學(xué)第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥

1、一、鎮(zhèn)痛藥概述,1、疼痛是許多疾病的癥狀，是機(jī)體受到不良刺激或損害的一種反應(yīng)。2、劇烈疼痛使人痛苦，嚴(yán)重者可發(fā)生休克和死亡。鎮(zhèn)痛藥可使疼痛減輕或消除。3、疼痛是疾病診斷的一項(xiàng)指標(biāo)，在診斷之前要慎用鎮(zhèn)痛藥。,4、用于鎮(zhèn)痛的藥物包括：解熱鎮(zhèn)痛藥 麻醉性鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥作用于前列腺素的生物合成，無中樞副作用；麻醉性鎮(zhèn)痛藥作用于中樞阿片受體，抑制痛覺中樞神經(jīng)。同時產(chǎn)生中樞方面副作用，如麻醉作用

2、和抑制呼吸中樞等。5、多數(shù)中樞鎮(zhèn)痛藥有成癮性，產(chǎn)生戒斷癥狀，所以稱為麻醉性(成癮性)鎮(zhèn)痛藥，受國家《麻醉藥物管理?xiàng)l例》管理。,鎮(zhèn)痛藥的分類,按來源的不同可分為三類：1、嗎啡類生物堿（植物來源）： 嗎啡，可待因2、半合成鎮(zhèn)痛藥：埃托啡，納洛酮3、全合成鎮(zhèn)痛藥：－苯基哌啶類：哌替啶－苯嗎喃類：噴他佐辛－苯基丙胺類（開鏈類）：美沙酮,重點(diǎn)內(nèi)容：morphine,二、鹽酸嗎啡 Morphine Hydrochloride,17

3、-甲基-3-羥基-4，5?-環(huán)氧-7，8-二脫氫嗎啡喃-6 ? -醇,嗎啡喃Morphinan,2.1 Morphine的結(jié)構(gòu)特征,五環(huán)并合結(jié)構(gòu)，有固定編號含部分氫化的菲環(huán),菲,環(huán)上有5個手性碳原子（5R、6S、9R、13S、14R），天然嗎啡為左旋體（右旋體無鎮(zhèn)痛作用）,環(huán)的并合：B／C環(huán)呈順式，C／D環(huán)呈反式，C／E環(huán)呈順式,左旋嗎啡的構(gòu)象成三維的 T 形，環(huán)A，B和E構(gòu)成“T”形的垂直部分，環(huán)C、D為其水平部分。環(huán)D為椅式構(gòu)

4、象，環(huán)C呈半船式構(gòu)象。,2.2 來 源,從植物罌粟未成熟果實(shí)的果汁干燥物（阿片）中提取，精制成鹽。阿片中含20多種生物堿，其中包括嗎啡（9～17％）、可待因（0.3～4％）、蒂巴因（0.1～0.8%）。嗎啡和可待因用于鎮(zhèn)痛，蒂巴因?yàn)榘牒铣砂Ｍ蟹群图{洛酮的原料。,2.3 嗎啡的發(fā)現(xiàn),,,,,,,1804年,1847年,1927年,1952年,1968年,從阿片中分離純品,確定分子式,闡明化學(xué)結(jié)構(gòu),完成全合成,確定絕對構(gòu)型,阿片,

5、2.4 理化性質(zhì),1、結(jié)構(gòu)中有酚羥基和叔氨基，具有酸堿兩性?？膳c酸生成穩(wěn)定的鹽。,,,理化性質(zhì),理化性質(zhì),2、具有還原性。光照下可被空氣氧化，生成N-氧化嗎啡和毒性的偽嗎啡（雙嗎啡）。反應(yīng)以自由基機(jī)理進(jìn)行。鹽溶液酸性下穩(wěn)定，中性或堿性易被氧化。注射液PH值應(yīng)調(diào)為3～5。保存：避光，密閉，加抗氧化劑（焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉）。,,[O],理化性質(zhì),3、酸重排。與鹽酸或磷酸共熱，發(fā)生脫水并經(jīng)分子重排， 生成脫水嗎啡即阿撲嗎啡。

6、阿撲嗎啡可以用稀硝酸等氧化生成鄰苯二醌顯紅色，用于鑒別。阿撲嗎啡為多巴胺受體激動劑，興奮中樞的嘔吐中心，臨床上作為催吐劑。,,與鹽酸或磷酸共熱發(fā)生脫水重排,,理化性質(zhì),4、鑒別反應(yīng)鹽酸嗎啡水溶液與中性FeCl3反應(yīng)顯藍(lán)色。（與可待因區(qū)分）與甲醛硫酸溶液反應(yīng)顯紫色（Marquis反應(yīng)）與鉬酸銨硫酸試劑反應(yīng)顯紫色?藍(lán)色?綠色(Frohde反應(yīng)）。,,限量檢查,可待因，蒂巴因，罌粟酸、偽嗎啡、N-氧化嗎啡。,2.5 體內(nèi)代謝和吸

7、收,3位、6位羥基與葡萄糖醛酸結(jié)合，是活性形式。脫N甲基生成去甲基嗎啡，毒性增大。口服生物利用度低，常用皮下注射。,2.6 臨床應(yīng)用,激活中樞阿片受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳、鎮(zhèn)靜作用。用于抑制劇烈疼痛，麻醉前給藥。副作用：成癮性和耐藥性，便秘，惡心，呼吸抑制等。,2.7 結(jié)構(gòu)改造,1929年開始，對嗎啡進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，并研究其構(gòu)效關(guān)系。嗎啡分子中可被修飾的部位，主要為： 3、6位羥基，7、8位雙鍵，17位氨甲基。,,,,,3位的結(jié)

8、構(gòu)改造：甲基化,可待因體內(nèi)鎮(zhèn)痛活性為嗎啡的20％，為鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳藥，常用磷酸鹽，有輕度成癮性,3位的結(jié)構(gòu)改造：乙基化,乙基嗎啡（狄奧寧，Dionine)鎮(zhèn)痛活性為嗎啡的1/10，臨床用作鎮(zhèn)咳藥,3，6位的結(jié)構(gòu)改造：雙乙?；?海洛因（Heroin）鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的5－10倍，成癮性極大臨床禁用，為“毒品之王”,17位的結(jié)構(gòu)改造：烯丙基取代,納洛啡鎮(zhèn)痛活性減弱，阿片受體部分激動劑，用于解除嗎啡中毒,C環(huán)的結(jié)構(gòu)改造：7，

9、8位雙鍵還原，6位氧化成酮,氫嗎啡酮（Hydromorphone)鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的3－5倍,C環(huán)的結(jié)構(gòu)改造：氫嗎啡酮14位引入羥基,羥嗎啡酮(Oxymorphone)鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡10倍，但成癮性更高,7，8位雙鍵還原6位氧化成羰基14位羥基取代17位烯丙基取代,納洛酮(Naloxone)阿片受體純拮抗劑，用于嗎啡類藥物中毒的解毒劑和研究阿片受體功能的工具藥,C環(huán)的結(jié)構(gòu)改造：6，14位引入乙撐基或乙烯基橋環(huán),埃托啡 (

10、Etorphine),動物實(shí)驗(yàn)鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1000倍，臨床實(shí)驗(yàn)約為200倍。主要用作研究阿片受體的工具藥物。,二氫埃托啡 (Dihydrotorphine),鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于埃托啡，成癮性也很強(qiáng)，1992年已開始按麻醉藥品管理。,2.8 構(gòu)效關(guān)系,1、A環(huán)通過單鍵連接到D環(huán)是最基本的結(jié)構(gòu)。2、N取代基是鎮(zhèn)痛活性的關(guān)鍵，被不同取代基取代，從激動劑轉(zhuǎn)為拮抗劑。3、6位羥基的任何變化，活性與成癮性都增加。,構(gòu)效關(guān)系,4、 7、8位

11、雙鍵打開，活性與成癮性都增加。5、 3位酚羥基為活性必需，醚化，酰化使活性與成癮性都下降。,2.9 中樞鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)特征,1、分子中具有一平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu)；2、有一堿性中心，與芳環(huán)在同一平面。在生理pH時可部分電離為陽離子；3、含有哌啶或類似哌啶的空間結(jié)構(gòu)，而烴基部分（C15、C16）在立體構(gòu)型中，凸出于平面前方。,合成鎮(zhèn)痛藥的活性構(gòu)象,噴他佐辛,哌替啶,美沙酮,2.10 三點(diǎn)結(jié)合的受體模型（1954）,設(shè)想的受體包括三個部分

12、：1、一個平坦的結(jié)構(gòu)與藥物的苯環(huán)部分結(jié)合（范德華作用）；2、一個陰離子部位與藥物的正電中心結(jié)合（靜電作用）；3、一個方向與哌啶環(huán)相適應(yīng)的空穴（立體互補(bǔ)）。受體的四點(diǎn)模型平坦區(qū)＋陰離子部位＋空穴＋親脂部位受體的五點(diǎn)模型平坦區(qū)＋陰離子部位＋空穴＋激動劑結(jié)合位置＋拮抗劑結(jié)合位置,The comments of D.K. de Jongh,To most of the modern pharmacologists the rece

13、ptor is like a beautiful but remote lady. He has written her many a letter and quite often she has answered the letters. From these answers the pharmacologist has built himself an image of this fair lady. He cannot, how

14、ever, truly claim ever to have seen her, although one day he may do so.,阿片受體的發(fā)現(xiàn),1972年，發(fā)現(xiàn)并分離出腦內(nèi)阿片受體?？煞殖搔獭ⅵ?、δ和?四種受體。不同受體興奮可產(chǎn)生不同的生物效應(yīng)。μ、 δ、κ受體興奮有鎮(zhèn)痛效應(yīng)；μ、δ受體有成癮性，κ受體無成癮性。嗎啡是μ、κ、δ三種受體亞型的激動劑，作用依次為μ>κ>δ減弱。,內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)的發(fā)現(xiàn),

15、1974年，發(fā)現(xiàn)腦啡肽：亮氨酸腦啡肽，甲硫氨酸腦啡肽。腦啡肽與嗎啡有類似的部分結(jié)構(gòu)。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)20多種內(nèi)啡肽。,腦啡肽與嗎啡有類似的部分結(jié)構(gòu),2.11 鎮(zhèn)痛藥研究方向,κ-受體激動劑主要是鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜，副作用較輕, 無成癮性，可得到無成癮性鎮(zhèn)痛藥μ受體有μ1和μ2兩個亞型， μ1是純鎮(zhèn)痛作用的受體，μ2與副作用有關(guān)。尋找專屬的μ1-受體激動劑可排除成癮性。尋找阿片受體以外的新鎮(zhèn)痛靶點(diǎn)。從內(nèi)啡肽出發(fā)尋找肽類鎮(zhèn)痛藥。,三、鹽酸哌替啶

16、 (Pethidine Hydrochloride),1-甲基－4－苯基－4－哌啶甲酸乙脂鹽酸鹽度冷?。―olantin）,結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：保留了嗎啡的A環(huán)和D環(huán)發(fā)展：從阿托品類藥物發(fā)展而來第一個苯基哌啶類鎮(zhèn)痛藥（1930s),3.1 作用和臨床用途,系典型的μ-受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用只有嗎啡的1／10，成癮性比嗎啡弱，不良反應(yīng)較少。起效快，有效時間短，呼吸抑制作用小。臨床上主要用于創(chuàng)傷、術(shù)后和癌癥晚期引起的疼痛，亦可用于分娩疼痛及

17、內(nèi)臟絞痛等。,毒品！,3.2 肝 臟 代 謝,N去甲基酯水解產(chǎn)物為：去甲哌替啶、哌替啶酸、去甲哌替啶酸,哌替啶酸,去甲哌替啶,去甲哌替啶酸,3.3 合成（了解）,3.4 結(jié)構(gòu)改造（了解）,匹米諾定(Piminodine，去痛定）,當(dāng)哌替啶結(jié)構(gòu)中哌啶環(huán)上的N-甲基以較大的基團(tuán)取代時鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng),在哌啶環(huán)3 位引入甲基得到安那度爾,??-安那度爾…CH3 阿法羅定鎮(zhèn)痛活性與嗎啡相當(dāng),?-安那度爾—CH

18、3倍他羅定鎮(zhèn)痛活性為嗎啡的5倍,僅阿法羅定應(yīng)用于臨床,,,酯基翻轉(zhuǎn),在苯基和哌啶之間插入N原子，得到4-苯胺基哌啶類，鎮(zhèn)痛作用更強(qiáng),芬太尼（Fentanyl)鎮(zhèn)痛活性比嗎啡強(qiáng)80倍,四、鹽酸美沙酮Methadone Hydrochloride,4,4-二苯基-6-(二甲氨基)-3-庚酮又稱美散酮，阿米酮,4.1 結(jié)構(gòu)特點(diǎn),哌啶環(huán)開環(huán)，形成開鏈化合物又稱為苯丙胺類鎮(zhèn)痛藥或開鏈類鎮(zhèn)痛藥是高度柔性分子，羰基碳原子帶有部分正電荷，

19、與氮原子上的孤對電子相互吸引，通過非共價鍵相互作用，形成與嗎啡的哌啶環(huán)相似的構(gòu)象。,4.2 作用和臨床應(yīng)用,有旋光性，左旋體活性大于右旋體20倍。臨床用外消旋體。μ-受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用比嗎啡和度冷丁強(qiáng)。1946年進(jìn)入臨床。特點(diǎn)是可以口服，成癮性小，毒性大，治療指數(shù)低。適用于各種劇烈疼痛，并有鎮(zhèn)咳作用。臨床主要用于戒斷治療（脫癮療法）。,毒品！,4.3 體內(nèi)代謝（了解）,N氧化N－去甲基苯環(huán)羥化羰基的氧化和還原,,,,4.4

20、 其它開鏈鎮(zhèn)痛藥,鹽酸右丙氧芬鎮(zhèn)痛活性弱,酒石酸右嗎拉胺與美沙酮類似,五、噴他佐辛Pentazocine,3-苯并丫辛因3-benzazocin,鎮(zhèn)痛新1,2,3,4,5,6-六氫-6,11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基）-2,6-甲撐-3-苯并丫辛因-8-醇,＝,2,6,5.1 結(jié) 構(gòu) 特 點(diǎn),苯嗎喃類三環(huán)化合物3個手性碳，左旋體活性強(qiáng)20倍環(huán)上6、11位甲基呈順式。,C環(huán)開列,,C,6,11,5.2 理化性質(zhì)和代

21、謝,堿性，可與鹽酸成鹽。存在酚羥基，與三氯化鐵試劑顯黃色?？墒垢咤i酸鉀溶液褪色。代謝：N取代基上烯炳基碳的氧化。,,,5.3 作用和應(yīng)用,阿片受體混合的激動-拮抗劑：κ-受體激動劑和μ-受體弱拮抗劑。是第一個用于臨床的非成癮性阿片類合成鎮(zhèn)痛藥。特點(diǎn)是成癮性小，副作用小。臨床用于鎮(zhèn)痛。屬非麻醉藥品。,同類藥物,非那羅辛Phenazocine,氟鎮(zhèn)痛新Fluopentazocine,,第六節(jié) 神經(jīng)退行性疾病治療藥物 drug

22、s for neurodegeneration disease,一、抗帕金森病藥二、抗阿爾茨海默病藥物,一、抗帕金森病藥 antiparkinsonism agents,又稱震顫麻痹，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系功能障礙的慢性進(jìn)行性疾病，主要癥狀是受累肢體自主運(yùn)動時肌肉震顫不止，并表現(xiàn)肌肉強(qiáng)直或僵硬以及運(yùn)動障礙，并伴有知覺、識別和記憶障礙，是中老年人的常見病。,破壞了DA和乙酰膽堿之間的平衡，最終表現(xiàn)為DA的功能減弱，乙酰膽堿的功能相

23、對亢進(jìn)，從而引起一系列的帕金森病的癥狀。,抗帕金森病藥物分類,根據(jù)作用機(jī)制：擬多巴胺藥（dopamine analogs）外周脫羧酶抑制劑（peripheral decarboxylase inhibitors）多巴胺受體激動劑（dopamine receptor agonists）多巴胺加強(qiáng)劑（dopamine-potentiating agents）和其他藥物,1.擬多巴胺藥,左旋多巴 levodopa,,左旋多巴乙酯（L

24、DEE）,,1.擬多巴胺藥,,,大部分代謝為DA，主要代謝產(chǎn)物有3，4-二羥基苯乙酸和3-甲氧基-4-羥基苯乙酸，還有小部分經(jīng)β-羥化酶轉(zhuǎn)化為NE或腎上腺素。,1.擬多巴胺藥,作用和副作用：,廣泛用于治療各類型帕金森病患者，無論年齡、性別差異和病程長短均適用；安全范圍小，僅有1%~3%的原形藥物能通過血腦屏障進(jìn)入中樞轉(zhuǎn)化為DA而發(fā)揮作用，外周不良反應(yīng)多，主要有惡心、嘔吐、食欲減退等胃腸道反應(yīng)。,2.外周脫羧酶抑制劑,外周脫羧酶抑

25、制劑不易進(jìn)入中樞，可抑制外周多巴胺脫羧酶，阻止levodopa在外周降解，使循環(huán)中的levodopa的量增加5-10倍，促使DA進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮作用。與levodopa合用，既可減少levodopa的用量，又可降低levodopa對心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)。,,卡比多巴 芐絲肼 carbidopa

26、 benserazide,3.多巴胺受體激動劑,多巴胺受體激動劑能選擇性地激動多巴胺受體，特別是選擇性地激動D2受體，從而發(fā)揮作用。,,,,,,,溴隱亭 培高利特 阿撲嗎啡bromocriptine

27、pergolide apomorphine,羅匹尼羅 普拉克素 吡貝地爾 ropinirole pramipexole piribedil,4.多巴胺加強(qiáng)劑及其他藥物,DA的體內(nèi)代謝主要通過單胺氧化酶（MA

28、O）、多巴胺-β-羥基化酶（DBH）和兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）進(jìn)行。這三種酶的抑制劑都能夠降低腦內(nèi)DA的代謝，從而提高腦內(nèi)DA水平，稱為多巴胺加強(qiáng)劑或多巴胺保留劑，對帕金森病有治療作用。目前臨床使用的主要是單胺氧化酶和兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑。,,,司來吉林 雷沙吉蘭selegiline

29、 rasagiline,恩他卡朋 托卡朋entacapone tolcapone,二、抗阿爾茨海默病藥物 anti-Alzheim

30、er disease agents,原發(fā)性老年癡呆癥又稱阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD），占老年癡呆癥患者總數(shù)的70%左右。AD是一種與年齡高度相關(guān)的、以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。表現(xiàn)為記憶力、判斷力及抽象思維等一般智力的喪失，但視力、運(yùn)動能力等則不受影響。全世界有2600萬AD患者，48%在亞洲。發(fā)病機(jī)制：膽堿能學(xué)說，自由基學(xué)說，炎癥學(xué)說，A?蛋白學(xué)說。。。,,1.乙酰

31、膽堿酯酶抑制劑（AChEI）,目前唯一一類明確用于AD治療的藥物，為膽堿能增強(qiáng)劑。,,,,,,,他克林 多奈哌齊 卡巴斯汀 tacrine donepezil

32、 rivastigmine,加蘭他敏 （－）石杉堿甲 美曲膦酯 galantamine huperzine A m

33、etrifonate,2.其他藥物,種類多樣、作用機(jī)制各有不同，目前多用于輔助治療或仍處于研究之中。,,謝謝！,人物：阿爾維德·卡爾森,Arvid Carlsson （1923年-），瑞典人，2000年榮獲諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎。其獲獎的原因是他發(fā)現(xiàn)了多巴胺這種重要的神經(jīng)遞質(zhì)。他的研究成果使人們認(rèn)識到帕金森癥和精神分裂癥的起因多巴胺，并據(jù)此可以研制出治療這種疾病的有效藥物。卡爾森在實(shí)驗(yàn)中用“利血平”來降低實(shí)驗(yàn)動物神經(jīng)遞質(zhì)的濃度