呼吸科pct在細(xì)菌感染膿毒癥快速診斷與抗生素管理中的應(yīng)用價(jià)值

1、細(xì)菌感染/膿毒癥的臨床挑戰(zhàn),急診科 懷疑感染或不明原因發(fā)熱患者的鑒別診斷重癥監(jiān)護(hù)室（ICU） 膿毒血癥的診斷、治療效果監(jiān)測(cè)等兒科/新生兒科 不明原因發(fā)熱的患兒、疑似感染的鑒別診斷呼吸科 呼吸系統(tǒng)感染的鑒別診斷、治療監(jiān)測(cè)、抗生素使用的管理外科病房 手術(shù)后是否發(fā)生細(xì)菌感染的監(jiān)測(cè) ...........血液科 是否感染引起的發(fā)熱、白細(xì)胞異常的鑒別診斷

2、風(fēng)濕免疫科 自身免疫性疾病與感染的鑒別診斷腫瘤科 放療、化療后是否感染引起的發(fā)熱的鑒別診斷 ..........,Chest 1992; 101: 1644-55,,膿毒癥的診斷,Systemic Inflammatory Response Syndrome全身炎癥反應(yīng)綜合征（滿足以下2個(gè)或以上條件）體溫 > 38℃ or 90/min呼吸急促 > 20min

3、or HRventilation (CO2 12,000 or 10% 未成熟中性白細(xì)胞,,臨床指征: 不特異 SIRS標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)熱、WBC計(jì)數(shù)、心跳過速、呼吸頻率等微生物學(xué): 血培養(yǎng),細(xì)菌感染/膿毒癥的診斷,培 養(yǎng),鑒定及藥敏,報(bào) 告,,微生物感染診斷流程,WBC 白細(xì)胞計(jì)數(shù)

4、Endotoxin 內(nèi)毒素IL-6 白介素-6IL-10 白介素-10TNF 腫瘤壞死因子Procalcitonin 降鈣素原CRP C反應(yīng)蛋白Protein CHMG-1sTREM-1........,,,生物標(biāo)志物檢測(cè),細(xì)菌感染/膿毒癥的診斷,在一次內(nèi)毒素刺激的人體試驗(yàn)中不同的標(biāo)志物的動(dòng)力學(xué)變化,Reinhart K, et al. Crit Care Clin 2006;22;

5、503-519,快速、高特異性的增長(zhǎng) 在膿毒癥情況下，3-6小時(shí)即可檢測(cè)到其水平的增長(zhǎng)快速衰減 半衰期約20-24 小時(shí),可以快速反映治療效果,,,PCT,Müller B. et al., JCEM 2001,,CT,,在細(xì)菌感染/膿毒血癥狀態(tài)下，PCT在各個(gè)組織、器官大量形成，并釋放進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng),正常情況下,PCT生物學(xué)特性,細(xì)菌感染/膿毒血癥,PCT濃度會(huì)隨著細(xì)菌感染情況升高而病毒感染卻受到抑

6、制,為什么病毒感染時(shí)PCT不升高？,病毒感染時(shí)，釋放INF-γ和IL-1β，前者阻斷了PCT的釋放；而細(xì)菌感染時(shí)只有IL-1β，造成了PCT的大量釋放。 Adapted from inscheid et al. 2003,PCT與其他炎癥反應(yīng)因子,PCT,IL-6,CRP,PCT比傳統(tǒng)的CRP、IL-6等炎性指標(biāo)，有著更好的ROC曲線下分析，體現(xiàn)出更具優(yōu)勢(shì)的診斷靈敏度和特異性,Mü

7、;ller et al., CCM 2000,lactates,Muller et al.,Circulation 2004,在感染性心內(nèi)膜炎的早期診斷上，PCT體現(xiàn)出比CRP更好的診斷靈敏度和特異性,1-,反映感染嚴(yán)重程度和器官功能障礙嚴(yán)重程度,,,在感染嚴(yán)重程度的指示方面，PCT比IL-6體現(xiàn)出更好的臨床相關(guān)性,,,在膿毒血癥相關(guān)的器官功能障礙評(píng)估指數(shù)方面，PCT比CRP體現(xiàn)出更好的臨床相關(guān)性,Harbarth et al., 20

8、01. Am.J.Respir.Crit Care Med. 164, 396-402. Meisner et al., 1999. Crit Care 3, 45-50.,,,細(xì)菌感染嚴(yán)重程度判斷,在感染疾病嚴(yán)重程度的發(fā)展過程中，PCT隨著嚴(yán)重程度的不同（局部感染、膿毒血癥、嚴(yán)重膿毒血癥、膿毒性休克），呈現(xiàn)由低到高的濃度變化,PCT血中濃度與病程發(fā)展呈正相關(guān)對(duì)于感染程

9、度及器官機(jī)能障礙的嚴(yán)重性進(jìn)行準(zhǔn)確的判斷,Report of the 5th Toronto Sepsis Roundtable, Toronto, Ontario, Canada, October 25, 26, 2000.,對(duì)膿毒癥的診斷、預(yù)后及治療監(jiān)測(cè)各生物學(xué)指標(biāo)的評(píng)估性能,,診斷,預(yù)后,監(jiān)測(cè),膿毒癥中PCT的使用,*德國(guó)重癥學(xué)會(huì)膿毒癥指導(dǎo)方針,PCT 2 ng/ml 表明膿毒癥或者非常有可能升級(jí)為敗血性休克,,,由細(xì)菌感染引起

10、的臨床癥狀?,病史: 咳嗽、呼吸困難體溫: 37.6°CCRP: 119 mg/L,病史: 咳嗽、有痰體溫: 38.3°CCRP: 250 mg/L,病例研究,一號(hào)病人,二號(hào)病人,最終診斷: 最終診斷: 肺腺癌 肺炎鏈球菌引起的肺炎,病史: 咳嗽、呼吸困

11、難體溫: 37.6°CCRP: 119 mg/LPCT: 0.14 ng/mL,一號(hào)病人,Lymphangiosis Pneumonia caused by carcinomatosa( adenoma cancer) Streptococcus pneumoniae,病例研究,肺炎- 治療多久?不同于CRP，P

12、CT顯示了一個(gè)對(duì)數(shù)線性下降,抗生素 iv,,,細(xì)菌感染/膿毒癥患者治療效果及預(yù)后監(jiān)測(cè),F. Stüber, University Bonn, Lecture at ISICEM, Brussels 2001,通過PCT不斷在體內(nèi)衰減，反映出抗生素治療策略的成功,隨著患者對(duì)抗生素治療的響應(yīng)，引起了PCT血中濃度水平的典型變化過程,(n=109),建議對(duì)下列患者監(jiān)測(cè)PCT趨勢(shì)：,(1)監(jiān)測(cè)和評(píng)估抗生素治療效果： ①所

13、有接受抗生素治療的患者； ②需要暫?；蛘呓K止抗生素治療的患者(建議每天檢測(cè))； ③需要治療或監(jiān)測(cè)感染灶的患者(監(jiān)控治療成敗和是否合并感染，例如軟組織傷、腹膜炎、肺炎等)。,建議對(duì)下列患者監(jiān)測(cè)PCT趨勢(shì)：,(2)監(jiān)測(cè)并發(fā)細(xì)菌感染的情況： ①膿毒癥或嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)較高的患者(例如，制動(dòng)、免疫功能缺陷、外傷、手術(shù)等) (建議每天檢測(cè))； ②長(zhǎng)期機(jī)械通氣患者(具有肺炎和其他院內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn))；

14、 ③置入任何類型的靜脈或動(dòng)脈導(dǎo)管(有導(dǎo)管相關(guān)性感染的風(fēng)險(xiǎn))； ④免疫抑制的患者(腫瘤、器官移植、化療、中性粒細(xì)胞減少)；,建議對(duì)下列患者監(jiān)測(cè)PCT趨勢(shì)：,⑤手術(shù)或創(chuàng)傷后的患者，如果有任何增加感染風(fēng)險(xiǎn)或懷疑膿毒癥的情況；⑥ 有二重感染風(fēng)險(xiǎn)的患者(燒傷、病毒感染)；⑦有非特異性診斷或診斷不明的患者。,PCT

15、 額外的微生物參數(shù)配合臨床抗生素管理,,Lancet 2004; 363, 600-607,＊ 懷疑下呼吸道感染（LRTI）的病人使用PCT進(jìn)行早期的診斷以及指導(dǎo)臨床抗生素的使用,研究背景：在西方國(guó)家，下呼吸道感染(LRTI)是應(yīng)用抗生素最常見的指征目前臨床癥狀、體征以及常用的實(shí)驗(yàn)室檢查，均無法分辨LRTI的病原體(細(xì)菌?病毒?) ，因此約75%的患者接受抗生素的治療，盡管有時(shí)候是病毒感染針

16、對(duì)細(xì)菌感染，PCT是一個(gè)敏感性較高的生物學(xué)指標(biāo)，它在一定程度上可以協(xié)助臨床內(nèi)科醫(yī)師管理抗生素的使用,抗生素應(yīng)用原則,對(duì)于臨床評(píng)價(jià)認(rèn)為需要抗生素治療但其PCT值較低（<0.25ng/ml）的患者，建議不應(yīng)使用抗生素對(duì)于有極低PCT值（<0.1ng/ml）的患者，應(yīng)強(qiáng)烈禁止抗生素治療,兩組抗生素使用量比較,抗生素的使用及成本減少～50％（83％－44％）,p = 0.03,p = 0.003,p < 0.001,p &

17、lt; 0.001,p = 0.003,死亡率、臨床預(yù)后、住院天數(shù)、住院期間預(yù)后相同,Christ-Crain M et al, Lancet 2004,Schuetz P et al, JAMA. 2009 ;302 (10):1059-1066,* 應(yīng)用血清PCT水平指導(dǎo)抗生素使用，以治療下呼吸道感染的ProHOSP隨機(jī)控制研究,目的：監(jiān)測(cè)血清PCT水平是否能在不增加嚴(yán)重并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的情況下,最大程度地減少濫用抗生素對(duì)象：2006年

18、10月-2008年3月瑞士6家醫(yī)院的1359例嚴(yán)重LRTI患者設(shè)計(jì)：該研究是一項(xiàng)多中心、非劣性、隨機(jī)控制研究將入選患者隨機(jī)分為對(duì)照組和PCT指導(dǎo)治療組(PCT組)對(duì)照組根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)指南確定的抗生素治療方案，PCT組則同時(shí)參考血清PCT水平終點(diǎn)：死亡、入ICU、發(fā)生并發(fā)癥以及30天內(nèi)復(fù)發(fā)感染需要抗生素治療,ProHOSP - Feasibility in a Multicenter Setting÷PCT與控制組比

19、較,,,,,PCT指導(dǎo)抗生素使用的預(yù)后結(jié)果,SAE n=168 (18.1%),SAE n=234 (17.2%),針對(duì)所有入選患者，結(jié)果顯示： PCT組抗生素平均使用時(shí)間比對(duì)照組縮短34.8%在CAP亞組(n=92)、重癥COPD亞組(n=228)和急性支氣管炎亞組(n=151)中，PCT組抗生素平均使用時(shí)間均明顯縮短兩組副作用總體情況類似(15.4% vs 18.9%)，但PCT組抗生素相關(guān)副作用明顯減少(19.8%

20、 vs 28.1%),Schuetz P et al, JAMA. 2009 ;302 (10):1059-1066,＊針對(duì)社區(qū)獲得性肺炎（CAP）患者PCT指導(dǎo)臨床抗生素的使用,如何確定何時(shí)停用抗生素的困難:*多達(dá) 40% 的CAP病人不出現(xiàn)發(fā)熱*>70%推測(cè)為細(xì)菌感染的CAP 病人鑒定不出致病細(xì)菌,結(jié)果表明：使用PCT指導(dǎo)抗生素的使用,其用藥療程由12天降至5天，縮短約 ～55％，但其治療效果不變,n=151 (標(biāo)準(zhǔn)組

21、), n=151 PCT 指導(dǎo)組PCT 指導(dǎo)下，在病人到達(dá)醫(yī)院當(dāng)天，抗生素使用減少14%， (99% Vs 85%), 在整個(gè)療程中，PCT指導(dǎo)組的療程時(shí)間為5天，標(biāo)準(zhǔn)組為12 天兩組的治療結(jié)果相約 : 整體為 83%,減少抗生素的消耗，縮短治療天數(shù),Christ-Crain M et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Apr 7,PCT與真菌感染,Candida (念珠菌) 念珠

22、菌相關(guān)的膿毒癥在大多數(shù)情況下，PCT始終在0.05-2之間起伏Aspergillosis (曲霉菌) PCT 會(huì)延遲上升 大多數(shù)情況下, PCT濃度前期在0.05-2間起伏，然后會(huì)有非常明顯的升高，濃度甚至可達(dá)幾十,菌血癥,念珠菌血癥,單單一次PCT檢測(cè)不容易鑒別細(xì)菌感染與真菌感染 連續(xù)監(jiān)測(cè)PCT濃度變化，更容易看出真菌感染時(shí)的變化規(guī)律,念珠菌引起的膿毒癥PCT水平顯著低于菌血癥逆向思維：對(duì)免疫功

23、能低下的患者，如果PCT長(zhǎng)期在灰色濃度間起伏、血培養(yǎng)陰性、但又存在炎性癥狀，可考慮真菌感染可能性較大,Martini A,etc. 2010 Jun;60(6):425-30. Epub 2010 Mar 10,念珠菌感染膿毒癥 vs 細(xì)菌感染膿毒癥,,,cooperation,革蘭氏陽性菌與陰性菌PCT濃度比較,革蘭氏陰性菌,革蘭氏陽性菌,厭氧菌,,,,革蘭氏陰性菌感染時(shí)PCT值升高是最高的，平均25；其次是革蘭氏陽性菌，平均15.

24、9；然后是厭氧菌，平均10。因?yàn)楦锾m氏陰性菌無論是存活階段、還是菌體死亡都會(huì)釋放內(nèi)毒素，可能存在一個(gè)二次刺激導(dǎo)致PCT濃度較高。,目前國(guó)外普遍認(rèn)為：PCT升高的幅度沒有太大的區(qū)分不同類型細(xì)菌的能力，但是可供臨床參考！比如PCT>30或40，或者更高，臨床在經(jīng)驗(yàn)性選用抗生素時(shí)應(yīng)偏重考慮陰性菌感染。,作為臨床醫(yī)生，能用PCT做什么？,診斷細(xì)菌感染 - 明確感染存在的可能性 - 改善臨床狀態(tài)的評(píng)估在感染方面的

25、征兆性評(píng)估 - 考慮病情的過程抗生素的使用定位 - 當(dāng)前LRTI診斷指南的補(bǔ)充膿毒癥中的“魔術(shù)彈”？ - PCT僅僅是一個(gè)生物學(xué)指標(biāo),針對(duì)細(xì)菌感染，PCT僅僅是一個(gè)生物學(xué)指標(biāo)所有的臨床診斷及治療策略的制訂都必須結(jié)合患者的臨床癥狀綜合判斷,,85歲老年女性進(jìn)入急診科時(shí)主要臨床癥狀： 進(jìn)行性呼吸困難3周。3周以來,患者感覺呼吸急促進(jìn)行 性加重,有輕微咳嗽但沒有咳痰

26、，無胸痛既往病史：慢性阻塞性肺病，冠心病，有安裝心臟起搏 器，輕微癡呆基礎(chǔ)生命體征： BP130/75mmHg, BT 38.1°C, HR 95/min, RR 27/min, SpO2=88% in room air體格檢查：聽診時(shí)可聽到雙肺羅音及明顯的喘息聲

27、 (wheezing +),雙腿凹陷性水腫,臨床病例 急性的呼吸困難對(duì)臨床是一個(gè)嚴(yán)峻的挑戰(zhàn),鑒別診斷 臨床醫(yī)生需要盡快明確呼吸困難的病源，心源性還是肺源性，還是必須要考慮綜合因素影響？充血性心衰？慢性阻塞性肺病的惡化？慢性阻塞性肺病伴二次感染？,,,在這個(gè)病例中，胸片沒有任何的臨床輔助作用,TnI、NT proBNP： 明確是否是心?；蛐乃?，以排

28、 除心臟方面引起呼吸困難的可能性 D-二聚體：明確是否有肺栓塞發(fā)生的可能性 PCT：明確是否有細(xì)菌感染，以及是否需要進(jìn)行抗 生素治療,上述特異性較高的臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)將有可能確定患者病情發(fā)展的傾向，同時(shí)改變臨床醫(yī)生的治療決策,病情進(jìn)展,實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù):WBC count：4800/mm3 ( 4000-10000/mm3 )Procalcitonin：1.67 ng/mL ( >0.5 ng/m

29、l )NT proBNP：200pg/ml (< cut off 450 pg/mL) TnI：0.04 ug/L (< cut off 0.16 ug/L) D-Dimer：416 ug/L (< cut off 500 ug/L)根據(jù)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，臨床考慮是COPD伴發(fā)二次細(xì)菌感染引起的肺炎可能性很大，立即開始抗生素治療策略,急診生物標(biāo)志物對(duì)臨床醫(yī)師幫助診斷/鑒別急性呼吸困難,對(duì)PCT檢測(cè)的影響

30、,受以下因素影響 * 甲狀腺功能 是功能性甲狀腺髓樣癌的腫瘤標(biāo)志物* 腎功能 嚴(yán)重腎功能受損者中水平較高不受以下因素影響* 類固醇藥物* 自身免疫性疾病* 年齡、性別* 免疫功能低下狀態(tài):肝硬化、HIV感染,非特異性PCT誘因-可能的假陽性結(jié)果包括:手術(shù)創(chuàng)傷、多處創(chuàng)傷：在手術(shù)后的前兩天出生48小時(shí)以內(nèi)的新生兒免疫刺激藥物 (OKT3,TNFa,IL-2.)嚴(yán)重?zé)齻和肝鲋惺?PCT檢測(cè)的局

31、限性,2013薈萃分析 PCT在膿毒癥診斷及減少抗生素中的應(yīng)用,PCT作為膿毒癥診斷標(biāo)志物 系統(tǒng)回顧薈萃分析,收集文獻(xiàn)至2012年12月總共30篇國(guó)際文獻(xiàn)、3244名臨床病例分析,Wacker C etc, Lancet Infect Dis 2013; 13: 426-35,Sensitivity