呼吸喹諾酮再評價

1、呼吸喹諾酮的再評價,MAP Number: L.CN.GM.02.2014.1575,目錄,呼吸喹諾酮的定義呼吸喹諾酮在指南中的地位？呼吸喹諾酮的再評價,Q 什么是呼吸喹諾酮？,,喹諾酮類藥物的發(fā)展歷程,肖永紅主編。臨床抗生素學(xué)。2004年。,60年代喹諾酮的雛形——萘啶酸,最早的喹諾酮1962年，在合成氯喹時偶然發(fā)現(xiàn)1967年應(yīng)用于臨床抗菌譜窄，主要作用于G-菌，抗菌活性不強(qiáng)具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道的不良反應(yīng)容易耐

2、藥,1.汪復(fù) 張嬰元主編.實用抗感染治療學(xué)[M].第2版.北京：人民衛(wèi)生出版社.20122.王睿 主編.臨床抗感染藥物治療學(xué).第1版.北京：人民衛(wèi)生出版社.20063.A. M. Emmerson et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy .2003;51, Suppl. S1, 13–20,萘啶酸,70年代第二代喹諾酮中應(yīng)用最廣——吡哌酸,1974年，在喹諾酮結(jié)構(gòu)中引入哌嗪環(huán)后獲得

3、吡哌酸抗菌作用較萘啶酸強(qiáng)，但不如氟喹諾酮類，只抗G-桿菌，具有一定的抗假單胞菌活性可用于治療尿路感染和腸道感染,1.汪復(fù) 張嬰元主編.實用抗感染治療學(xué)[M].第2版.北京：人民衛(wèi)生出版社.20122.王睿 主編.臨床抗感染藥物治療學(xué).第1版.北京：人民衛(wèi)生出版社.2006,,80年代第一個氟喹諾酮類藥物上市——諾氟沙星,1979年，用氟原子和哌嗪環(huán)取代4-喹諾酮結(jié)構(gòu)，合成第一個氟喹諾酮類——諾氟沙星，此后又相繼合成一系列氟喹諾酮

4、類衍生物，統(tǒng)稱氟喹諾酮類1986年，諾氟沙星作為第一個氟喹諾酮上市抗G-菌的活性明顯提高，擴(kuò)大了G+菌的活性，廣譜(厭氧菌無效)吸收差，血濃度低，只用于尿路感染與腸道感染,1.汪復(fù) 張嬰元主編.實用抗感染治療學(xué)[M].第2版.北京：人民衛(wèi)生出版社.20122.王睿 主編.臨床抗感染藥物治療學(xué).第1版.北京：人民衛(wèi)生出版社.2006,,,,90年代“呼吸喹諾酮”的誕生,20世紀(jì)90年代后，左氧氟沙星、莫西沙星及吉米沙星等品種相繼投

5、入臨床使用明顯增強(qiáng)了對肺炎鏈球菌等呼吸道感染常見病原菌的抗菌活性，同時對肺炎支原體、肺炎衣原體的等非典型病原體具有良好的抗菌活性由于這些藥物能夠較好滿足社區(qū)獲得性下呼吸道感染的治療需要，因此，被統(tǒng)稱為“呼吸喹諾酮類藥物”,1.中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會感染學(xué)組.中華結(jié)核和呼吸雜志.2009;32(9):646-654.2.Mandell LA et al. Clin Infect Dis. 2007;44 Suppl 2:

6、S27-72.,呼吸喹諾酮主要包括左氧氟沙星(750mg)、莫西沙星(400mg)和吉米沙星（320mg）等,,Q呼吸喹諾酮在指南中的地位,,歐洲指南中呼吸喹諾酮地位的變遷,1.Woodhead M,Blasi F,Ewia S,et al. Eur Respir J .2005; 26: 1138–1180.2.Woodhead M,Blasi F,Ewia S,et al. Clin Microbiol Infect 2011;

7、17(Suppl. 6): E1–E59.,呼吸喹諾酮在指南中地位變遷的原因是,一項呼吸喹諾酮類藥物治療社區(qū)獲得性肺炎的Meta分析,查找Pubmed（1980-2008年），EMBASE，政府臨床試驗網(wǎng)站等數(shù)據(jù)庫的RCT研究，以社區(qū)獲得性肺炎和氟喹諾酮、左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星、β-內(nèi)酰胺、大環(huán)內(nèi)酯為關(guān)鍵詞分別檢索文獻(xiàn)，共納入23項研究進(jìn)行薈萃分析比較使用呼吸喹諾酮類與β-內(nèi)酰胺、大環(huán)內(nèi)酯治療成人CAP是否具有更好的臨床療效

8、，主要研究結(jié)果包括死亡率、治療成功率和不良反應(yīng)發(fā)生率,Vardakas KZ et al.CMAJ 2008;179:1269–1277.,呼吸喹諾酮類治療CAP的成功率優(yōu)于β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類單藥或兩者聯(lián)合,Vardakas KZ et al.CMAJ 2008;179:1269–1277.,,證據(jù)級別1A+,呼吸氟喹諾酮類治療CAP不良反應(yīng)發(fā)生率少于β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類單藥或兩者聯(lián)合,,證據(jù)級別1A+,Vardaka

9、s KZ et al.CMAJ 2008;179:1269–1277.,呼吸喹諾酮類治療CAP的死亡率與β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類單藥或兩者聯(lián)合相當(dāng),Vardakas KZ et al.CMAJ 2008;179:1269–1277.,,證據(jù)級別1A+,,IDSA指南中呼吸喹諾酮的地位,2003年和2007年IDSA指南均推薦呼吸喹諾酮類作為治療CAP的一線藥物,1.Mandell LA  et al. Clin Infec

10、t Dis. 2003;37(11):1405-33.2. Mandell LA et al. Clin Infect Dis. 2007;44 Suppl 2:S27-72.,呼吸喹諾酮是急診呼吸道感染經(jīng)驗治療的選擇,急診患者就診特點：急診科就診的大多為病情危急、癥狀嚴(yán)重的患者，需要快速診斷、盡快分流、有效救治急診患者需求：希望得到方便快捷，安全，高質(zhì)量的治療及服務(wù)呼吸喹諾酮是急診呼吸道感染經(jīng)驗治療的選擇,程春華等

11、，中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2012;20(4):488阮海林等，中華急診醫(yī)學(xué)雜志.2006；15(2):144-147,呼吸喹諾酮類藥物耐藥性呼吸喹諾酮類藥物臨床療效,Q 所有的呼吸喹諾酮都是一樣的嗎?,,莫西沙星雙重作用靶位，有效對抗耐藥菌感染,抗G+菌：拓?fù)洚悩?gòu)酶II/IV 抗G-菌：DNA促旋酶,Burkhardt O et al. Expert Rev.Anti Infect Ther.2009;7(6):645-668 .,

12、傳統(tǒng)氟喹諾酮作用位點,,傳統(tǒng)氟喹諾酮(左氧氟沙星)主要作用于拓補(bǔ)異構(gòu)酶IV，對產(chǎn)生第一步突變的菌株無效莫西沙星同時作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶II(DNA解旋酶)和IV，對已出現(xiàn)第一步突變的菌株仍然有效,呼吸喹諾酮類是濃度依賴性抗菌藥物,提高血藥濃度，適當(dāng)延長給藥間隔時間，明顯增強(qiáng)抗菌活性,呼吸喹諾酮類是濃度依賴型藥物，且具有明顯的抗生素后效應(yīng)(PAE)，其體內(nèi)細(xì)菌清除率和臨床有效率與AUC/MIC、Cmax/MIC呈正相關(guān),AUC:血藥濃度

13、-時間曲線下面積；MIC:最低抑菌濃度；Cmax:血藥峰濃度；AUIC=AUC/MIC,王睿等.臨床抗感染藥物治療學(xué)[M].人民衛(wèi)生出版社.2006,莫西沙星的AUIC值最高，抗肺鏈活性最強(qiáng)，并預(yù)防耐藥產(chǎn)生,,,,,,,,,,,,,,左氧氟沙星,,,500 mg qd,,,,,,,莫西沙星,,400 mg qd,,,,(192–400),(24–48),,,,,,,,0,,,50,,,100,,,150,,,200,,,250,,,,,

14、,,,,AUC/MIC≥ 35,有效抑菌,,AUC/MIC≥100,預(yù)防耐藥,,游離AUC/MIC,24,12,300,,莫西沙星的AUIC值高，有效防止耐藥,350,400,1.Wise R. J Antimicrob Chemother. 2003 May;51 Suppl 1:37-42.2.劉又寧，佘丹陽.繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育. 2007;21(27):13-15.,左氧氟沙星耐藥對臨床的影響,使用左氧氟沙星500mg/d經(jīng)

15、驗性治療肺炎鏈球菌肺炎，已有多例治療失敗的報道所有治療失敗的病例中，肺炎鏈球菌或者在治療前對左氧氟沙星耐藥；或者在治療過程中檢測出其對左氧氟沙星耐藥左氧氟沙星500mg/d耐藥危害嚴(yán)重,Davidson R et al. N Engl J Med. 2002; 346:747–50.,左氧對流感嗜血桿菌耐藥率升高（臺灣）,,,,,根據(jù)呼吸喹諾酮類藥物PK/PD特征，理想給藥方案是每日劑量單次給藥，可達(dá)到最高的血漿Cmax和AUC0-

16、24 莫西沙星一天一次，給藥方便，確保療效IDSA指南中考慮到肺炎鏈球菌對左氧氟沙星500mg/d耐藥，已有多例治療失敗的報道，耐藥危害嚴(yán)重。因此，已將左氧氟沙星的劑量提高到750mg/d日本指南考慮左氧氟沙星對肺炎鏈球菌的MIC值(MIC≥8mg/L)及耐藥率的升高，已將其從一線治療CAP的藥物降為二線,1.Mandell LA et al. Clinical Infectious Diseases. 2007;44:S27-4

17、4.2.中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會感染學(xué)組.2009;32(9):646-654.3. Davidson R et al. N Engl J Med. 2002; 346:747–50.4. Inoue M,et al. Int J Antimicrob Agents. 2004;23(1):44-51.5. Miyashita N, et al. Intern Med. 2006;45(7):419-28.,呼

18、吸喹諾酮類藥物耐藥性呼吸喹諾酮類藥物臨床療效,Q 所有的呼吸喹諾酮都是一樣的嗎?,,呼吸喹諾酮的組織濃度,加替沙星單劑400mg，給藥4小時后支氣管鏡檢吉米沙星單劑320mg左氧氟沙星單劑500mg，給藥4小時后支氣管鏡檢莫西沙星400mg，給藥2.2小時后支氣管鏡檢,Paul B . I annini. Curr Med R es Opin.2007;23(8),莫西沙星在呼吸道感染組織中的濃度高，在肺泡上皮襯液和肺泡巨噬細(xì)胞

19、中的濃度約為左氧氟沙星的2倍,莫西沙星快速殺滅99.9%肺炎鏈球菌,Lister PD et al. J Antimicrob Chemother. 2001;47(6)811-8.,殺滅99.9%肺炎鏈球菌所需時間(h),一項藥效學(xué)研究通過體外藥代動力學(xué)模型模擬莫西沙星、左氧氟沙星、司帕沙星在人體的血清藥代動力學(xué)，比較肺炎鏈球菌對氟喹諾酮類藥物的敏感性。,菌株編號,莫西沙星殺滅99.9%肺炎鏈球菌所需時間最高可快于左氧氟沙星

20、5h,Michael S. Niederman.Clinical Infectious Diseases .2005; 41:S158–66,莫西沙星快速緩解CAP患者發(fā)熱癥狀,退熱患者比例(%),研究顯示：莫西沙星快速緩解CAP患者發(fā)熱癥狀≥50%僅需2天，而左氧氟沙星至少需要3天,國外研究,莫西沙星與左氧氟沙星治療老年社區(qū)獲得性肺炎療效和安全性研究(CAPRIE研究),Anzueto A et al.Clinical Infecti

21、ous Diseases.2006;42:73–81.,國外研究,研究入選標(biāo)準(zhǔn),,,,同時至少有2項下述肺炎臨床癥狀之一：,咳嗽伴膿性痰呼吸困難和/或呼吸急促寒顫和/或發(fā)冷肋膜炎性胸痛聽診呼吸音異常發(fā)熱或低溫WBC ≥10,000 cell/mm3或未成熟嗜中性粒細(xì)胞≥ 15%或白細(xì)胞減少,,老年住院患者(年齡≥65歲)，伴有CAP臨床特征和癥狀同時證實有新的浸潤性影像學(xué)特征和/或侵襲性、浸潤性影像學(xué)特征，及初始治療需接受

22、靜脈給藥治療的CAP患者,Anzueto A et al.Clinical Infectious Diseases.2006;42:73–81.,國外研究,莫西沙星治療老年CAP3-5天臨床癥狀恢復(fù)率,95%CI(1.7-14.1); P=0.01,臨床癥狀改善率(%),一項前瞻性、雙盲、隨機(jī)、對照研究(CAPRIE)：入選394例年齡≥65歲的患者，給予莫西沙星400mg qd 與左氧氟沙星 500mg qd，分別治療7-14天。,

23、Anzueto A et al.Clinical Infectious Diseases.2006;42:73–81.,138/141,126/140,CAPRIE研究證實：對于老年CAP患者，莫西沙星給藥3-5天后的臨床癥狀恢復(fù)率為97.9%，顯著高于左氧氟沙星的90%(P=0.01),臨床療效,國外研究,莫西沙星的臨床治愈率,n=122,n=114,n=26,n=19,n=91,n=51,n=45,n=140,n=

24、141,n=80,臨床治愈率(%),莫西沙星可有效治療不同類型CAP，其臨床治愈率均高于90%,一項前瞻性、雙盲、隨機(jī)、對照研究(CAPRIE)：入選394例年齡≥65歲的患者，給予莫西沙星400mg qd 與左氧氟沙星 500mg qd，分別治療7-14天。,Anzueto A et al.Clinical Infectious Diseases.2006;42:73–81.,P=NS,P=NS,P=NS,P=NS,P=0.2,國外

25、研究,莫西沙星與左氧氟沙星心臟安全性,,P=0.2,2/195,7/199,發(fā)生率(%),一項前瞻性、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、多中心對照研究。比較靜脈/口服莫西沙星400mg與靜脈/口服左氧氟沙星500mg治療老年CAP患者的療效和安全性,Anzueto A et al. Clinical Infectious Diseases.2006;42:73-81,莫西沙星與左氧氟沙星治療老年CAP，心臟事件發(fā)生率相當(dāng),國外研究,莫西沙星單藥治療住

26、院社區(qū)獲得性肺炎患者(MOTIVE研究),Torres A et al. Clinical Infectious Diseases. 2008;46:1499-1509.,國外研究,研究入選標(biāo)準(zhǔn),年齡≥18歲，影像學(xué)證實細(xì)菌性肺炎肺部浸潤性特征，PSI評分為Ⅲ- Ⅳ級，初始治療需要接受靜脈給藥治療具有如下肺炎的癥狀或體征發(fā)熱（ 體核，直腸，或鼓膜溫度≥38.5℃；或腋窩，口腔，皮膚溫度≥38.0℃）或低熱(體核，直腸，或鼓膜溫度≤3

27、5.5℃；或腋窩，口腔，皮膚溫度≤35.0℃)WBC計數(shù)＞10000個/μL;≥15%未成熟中性粒細(xì)胞(桿狀，不考慮WBC計數(shù));或WBC計數(shù)＜4500個/ /μL;如下≥2兩項癥狀或體征：咳嗽，膿性痰，呼吸困難或呼吸急促(h呼吸頻率＞20次/分)，寒戰(zhàn)和畏寒，胸痛，肺部聽診可聞及捻發(fā)音或爆裂音，和/或結(jié)合肺部其它證據(jù),Torres A et al. Clinical Infectious Diseases. 2008;46:149

28、9-1509.,國外研究,莫西沙星單藥治療CAP的細(xì)菌清除率,95%CI(-15.4-11.8),細(xì)菌清除率(%),MOTIVE研究證實：TOC時，莫西沙星單藥治療CAP的細(xì)菌學(xué)成功率與頭孢曲松+左氧氟沙星聯(lián)合用藥方案相當(dāng),臨床療效,頭孢曲松+左氧氟沙星組,一項前瞻、多中心、隨機(jī)、雙盲、非劣效性研究。納入733例PSI評分Ⅲ-Ⅴ級患者?；颊叻謩e給予莫西沙星(400 mg iv/po qd ) (n=368) ,對照組(n=365)給予頭

29、孢曲松(2 g qd)＋左氧氟沙星(500mg bid)，療程7－14天。,45/54,46/54,Torres A et al. Clinical Infectious Diseases. 2008;46:1499-1509.,國外研究,莫西沙星單藥治療中重度CAP患者臨床治愈率,95%CI(-8.1-2.2),臨床治愈率(%),Torres A et al. Clinical Infectious Diseases. 2008;

30、46:1499-1509.,一項前瞻、多中心、隨機(jī)、雙盲、非劣效性研究。納入733例PSI評分Ⅲ-Ⅴ級患者?；颊叻謩e給予莫西沙星(400 mg iv/po qd ) (n=368) ,對照組(n=365)給予頭孢曲松(2 g qd)＋左氧氟沙星(500mg bid)，療程7－14天。,95%CI(-11.6-1.9),95%CI(-9.0-5.8),95%CI(-9.7-1.4),MOTIV研究證實：莫西沙星單藥治療中重度CAP患

31、者臨床治愈率與頭孢曲松2g qd聯(lián)合左氧500mg bid方案相當(dāng),國外研究,莫西沙星治療老年CAP的臨床有效率,P＜0.05,臨床有效率(%),36/40,26/40,莫西沙星治療老年CAP的臨床有效率顯著高于左氧氟沙星,臨床療效,劉升厚.中國醫(yī)藥指南.2013;11(16):194-195.,納入2010年1月至2011年12月之間收入某院的80例老年社區(qū)獲得性肺炎患者，隨機(jī)將其分為對照組和實驗組，實驗組接受莫西沙星治療，對照組接受

32、左氧氟沙星治療，對比兩組患者臨床療效和安全性。,國內(nèi)研究,莫西沙星治療老年CAP的細(xì)菌清除率,P＜0.05,細(xì)菌清除率(%),13/16,7/11,莫西沙星治療老年CAP的細(xì)菌清除率顯著高于左氧氟沙星,臨床療效,劉升厚.中國醫(yī)藥指南.2013;11(16):194-195.,納入2010年1月至2011年12月之間收入某院的80例老年社區(qū)獲得性肺炎患者，隨機(jī)將其分為對照組和實驗組，實驗組接受莫西沙星治療，對照組接受左氧氟沙星治療，對比兩

33、組患者臨床療效和安全性。,國內(nèi)研究,,雙通道，平衡代謝模式使得莫西沙星在腎或肝功能受損的患者體內(nèi)蓄積的可能性降到最低通過腎臟和膽汁/糞便途徑代謝,老年、腎功能障礙(包括接受血液透析、持續(xù)腎臟替代治療或每日透析)或輕至中度肝功能損傷的患者，均無需調(diào)整劑量,1.Burkhardt O et al. Expert Rev.Anti Infect Ther.2009;7(6):645-668.2.莫西沙星說明書. 3.左氧氟沙星說明書,莫西

34、沙星,莫西沙星對于腎功能不全患者無需調(diào)整劑量,使用左氧氟沙星時，腎功能減退的患者為避免藥物蓄積，需調(diào)整劑量,莫西沙星治療CAP的療效和安全性研究,,,Q 所有的呼吸喹諾酮都是一樣的嗎?,,A,呼吸喹諾酮類藥物屬于濃度依賴性藥物，與左氧氟沙星相比，莫西沙星具有諸多優(yōu)勢：更好預(yù)防耐藥快速緩解患者癥狀臨床治愈率高,莫西沙星副作用,1999年，因明顯延長QT間期而被FDA要求在說明書中闡明。,.,莫西沙星致QT間期延長,發(fā)生率,莫西沙星

35、對韓國健康男性QT間期的影響,莫西沙星400mg對健康受試者心臟是安全劑量,1、使用莫西沙星存在爆發(fā)型肝炎的風(fēng)險，可能導(dǎo)致致命性肝臟衰竭；并可能引起可能致命的大皰皮膚反應(yīng)，如Stevens-Johnson綜合征（SJS）或中毒性表皮壞死松解癥（TEN）。 2、莫西沙星禁止用于肝功能受損(Child Pugh C)的患者以及轉(zhuǎn)氨酶升高大于正常限度5倍以上的患者。 3、如果上述早期體征或癥狀出現(xiàn)，患者應(yīng)該停止使用莫西沙星

36、的治療并聯(lián)系其主治醫(yī)生。 4、當(dāng)處方莫西沙星時，應(yīng)對以官方關(guān)于合理使用抗生素的指南為考慮依據(jù)，尤其是在治療輕中度感染的時候。,2008年2月拜耳致歐洲醫(yī)生一封信,http://www.mhra.gov.uk,,歐洲藥品管理局限制令（2008-7）,1.限制含莫西沙星口服藥的使用 只能在其他抗生素不能使用或使用無效的情況下，用于治 療急性細(xì)菌性鼻竇炎、AECOPD、CAP2.加強(qiáng)對含莫西沙星口服藥的警示 1）腹瀉

37、 2）婦女及年老患者的心衰 3）嚴(yán)重皮膚反應(yīng) 4）致命肝損傷等,口服莫西沙星好處遠(yuǎn)大于風(fēng)險，但應(yīng)限制使用,,……,,,,,衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2008〕48號文,除泌尿系統(tǒng)外，不得作為其他系統(tǒng)的外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥。泌尿外科手術(shù)推薦預(yù)防藥物：第二代頭孢，環(huán)丙沙星。,對喹諾酮類抗菌藥的管理,,,,嚴(yán)格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥。泌尿外科手術(shù)推薦預(yù)防藥物：第一、二代頭孢，環(huán)丙沙星。除腸道感染、社區(qū)獲得性呼吸道感